宋盼，柯麗娜

·論著·

Irisin與糖脂代謝性疾病的研究進(jìn)展

宋盼，柯麗娜△

Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，其前體物質(zhì)為Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）。運(yùn)動(dòng)使骨骼肌中的過氧化物酶體增殖活化受體γ（PPARγ）輔助激活因子1α（PCG-1α）的表達(dá)增加，PCG-1α能誘導(dǎo)FNDC5表達(dá)，F(xiàn)NDC5斷裂后可形成分泌性的肌肉因子Irisin，從而誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，導(dǎo)致能量消耗增多，體質(zhì)量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝和能量代謝。因此，Irisin有望成為治療糖脂代謝性疾病的新靶點(diǎn)。本文對(duì)Irisin與糖脂代謝性疾病的相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5；Irisin；超重；胰島素抗藥性；糖尿病，2型；糖尿病，妊娠

【Abstract】Irisin is a newly discovered muscle factor，the precursors for fibronectin typeⅢdomain-containing 5 （FNDC5）.The expression of the activated receptor 1α（PCG-1α）in the skeletal muscle is induced by exercise，PCG-1α expression in muscle stimulates an increase in expression of FNDC5，which is cleaved and secreted as a newly identified hormone，Irisin.Irisin can drive brown-fat-like development of white fat，increase in energy consumption，reduce body weight，improve glucose tolerance and diet-induced insulin resistance，regulation of glucose and lipid metabolism and energy metabolism.Therefore，Irisin is expected to become a new target for treatment of glucose and lipid metabolism diseases.In this paper，the research on the correlation between Irisin and the metabolic diseases of glucose and lipid was reviewed.

【Keywords】Fibronectin typeⅢdomain-containing 5；Irisin；Overweight；Insulin resistance；Diabetes mellitus，type 2；Diabetes，gestational （J Int Obstet Gynecol，2016，43：463-466）

隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，代謝性疾病的發(fā)病率也越來越高，糖脂代謝功能紊亂也日趨頻繁，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，為社會(huì)和家庭都帶來了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。研究表明，骨骼肌是一種內(nèi)分泌器官，可以分泌多種因子，如肌肉抑制素（myostatin）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-15等，這些因子或以激素樣方式發(fā)揮內(nèi)分泌功能，或以旁分泌方式作用于骨骼肌，參與調(diào)節(jié)骨骼肌葡萄糖攝取、脂肪酸氧化、肝糖異生和脂肪分解等生理過程［1-2］。近年研究發(fā)現(xiàn)一種新的肌肉因子——Irisin，其能誘導(dǎo)白色脂肪棕色化，使能量消耗增多，體質(zhì)量減輕，改善糖耐量和胰島素抵抗（IR），從而參與調(diào)節(jié)糖脂代謝和能量代謝。大部分研究認(rèn)為，Irisin有望成為治療糖脂代謝性疾病的新靶點(diǎn)。

1　Irisin概述

1.1分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的肌肉因子，于2012年被首次報(bào)道［3］。其是由Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域5（FNDC5）在激活的過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）輔助激活因子1α（PGC-1α）的作用下蛋白水解加工形成的多肽片段。有報(bào)道稱FNDC5為Ⅲ型纖連蛋白重復(fù)包含蛋白2（fibronectin typeⅢrepeat cotaining protein 2，F(xiàn)rcp2）或過氧化物酶體蛋白（peroxisomal protein，PeP）［4-5］。研究表明，小鼠Fndc5基因位于第4號(hào)染色體上，基因長(zhǎng)度約為5.1 kb，其中含有6個(gè)外顯子。FNDC5的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)位于第1個(gè)外顯子，第1和第2外顯子共同表達(dá)信號(hào)肽，第2和第3外顯子共同表達(dá)Ⅲ型纖連蛋白組件，第4和第5外顯子則表達(dá)跨膜結(jié)構(gòu)域［4］。FNDC5是由氨基端的1個(gè)信號(hào)肽（SP），中間的Ⅲ型纖連蛋白結(jié)構(gòu)域（FND），后面的疏水結(jié)構(gòu)域（H）和羧基末端組成。通過質(zhì)譜分析研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NDC5在切除氨基端信號(hào)肽后，在112號(hào)谷氨酸處被蛋白水解酶裂解，形成一段約110個(gè)氨基酸的多肽片段，即Irisin。此外，值得關(guān)注的是Irisin的序列在種屬間高度保守，人和小鼠的Irisin氨基酸序列完全相同［3］。

1.2分布Irisin自發(fā)現(xiàn)以來就受到廣泛關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)其可能存在于血液、骨骼肌、心包、直腸、心肌等多種組織。大部分學(xué)者通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）法檢測(cè)到血液中的Irisin，但有學(xué)者對(duì)該檢測(cè)方法表示質(zhì)疑，他們認(rèn)為FNDC5是以啟始密碼子的變異進(jìn)行翻譯，以典型的啟始密碼子進(jìn)行翻譯時(shí)FNDC5的含量很低，因此用ELISA法很難檢測(cè)到分泌和降解到血液中的Irisin［6］。Jedrychowski等［7］通過定量質(zhì)譜分析研究證實(shí)人類血液中存在Irisin。Huh等［8］對(duì)人體47種不同組織進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NDC5 mRNA在骨骼肌以及含肌肉較多的組織（如心包、直腸）表達(dá)最多，其次是心肌，而在其他組織（如脂肪組織、腎臟、肺）中表達(dá)相對(duì)較少。此外，在大腦、卵巢、睪丸、食管、甲狀腺等也有一定表達(dá)。血漿、腦脊液、唾液、乳汁等組織體液中也可檢測(cè)到Irisin［8-10］。

2　Irisin的生物學(xué)功能

2.1誘導(dǎo)白色脂肪棕色化Irisin能誘導(dǎo)白色脂肪棕色化并刺激解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)［3，11-12］。人體存在棕色脂肪組織和白色脂肪組織。棕色脂肪組織的主要作用是產(chǎn)熱和消耗能量，其代謝特點(diǎn)是氧化產(chǎn)熱效率高。棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含有豐富的線粒體，并能特異性表達(dá)UCP1，UCP1通過消耗由營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)氧化磷酸化形成的線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子梯度產(chǎn)熱［13-14］。體內(nèi)棕色脂肪組織和UCP1表達(dá)增加后可以快速利用脂肪和葡萄糖等能量物質(zhì)產(chǎn)熱，并且當(dāng)自身儲(chǔ)存的脂肪消耗殆盡后，周圍的白色脂肪的動(dòng)員將會(huì)增加，從而減輕體質(zhì)量，改善糖脂代謝。Shan等［15］研究發(fā)現(xiàn)通過激活骨骼肌中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）-PGC-1α-FNDC5通路，能使Irisin的分泌增加并誘導(dǎo)白色脂肪組織棕色化。關(guān)于Irisin誘導(dǎo)白色脂肪棕色化的機(jī)制仍不清楚，部分學(xué)者認(rèn)為是通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑使皮下白色脂肪棕色化的特異性基因表達(dá)增多，從而使棕色脂肪組織增多［16］。

2.2Irisin與IRIR是指胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。IR是糖尿病的發(fā)病機(jī)制之一，也是代謝綜合征發(fā)病機(jī)制的核心，但導(dǎo)致IR的具體分子機(jī)制仍不十分清楚，學(xué)者們很早以前就明確適當(dāng)強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可以改善胰島素敏感性［17］，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激以及肌纖維結(jié)構(gòu)改變、線粒體生物合成、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4有關(guān)［18］，其具體分子機(jī)制可能與PPAR和PGC-1α表達(dá)失調(diào)有關(guān)，Irisin是受PGC-1α調(diào)控的產(chǎn)物之一，故認(rèn)為Irisin與胰島素之間也存在一定關(guān)系。最初研究認(rèn)為FNDC5/Irisin能減輕肥胖誘導(dǎo)的IR，然而后來幾項(xiàng)對(duì)人體的觀察性研究卻產(chǎn)生了較大分歧：有報(bào)道指出血清Irisin與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）呈負(fù)相關(guān)［19］，Piya等［20］卻認(rèn)為血清Irisin 與IR呈正相關(guān)。而Liu等［21］和Choi等［22］的研究結(jié)論是血清Irisin與IR無(wú)相關(guān)性。雖然Irisin與IR的具體關(guān)系至今尚不明確，但由于IR是糖代謝紊亂的關(guān)鍵，故Irisin與IR的關(guān)系及作用機(jī)制仍值得進(jìn)一步探討，以期為治療糖尿病帶來新的理論依據(jù)。

3　Irisin與糖脂代謝性疾病

3.1Irisin與肥胖一些學(xué)者對(duì)高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖C57BL/6小鼠研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射含F(xiàn)NDC5全長(zhǎng)的腺病毒10 d后，與對(duì)照組相比，小鼠白天及夜晚的能量消耗均顯著增加，體質(zhì)量明顯減輕［3］。由此可見，外源性給予Irisin可顯著減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠的肥胖程度。隨著研究的深入，Crujeiras等［23］對(duì)94例肥胖患者 ［其中男50例，女44例，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（35.6±4.5）kg/m2］和48名體質(zhì)量正常者［其中男16名，女32名，BMI為（22.9±2.2）kg/m2］先實(shí)施8周的低能量飲食以減輕體質(zhì)量，接著在隨后的16周內(nèi)逐漸增加食物量使其恢復(fù)到原始體質(zhì)量。觀察血漿Irisin水平隨體質(zhì)量的變化，8周時(shí)Irisin隨體質(zhì)量降到最低點(diǎn)，24周時(shí)隨體質(zhì)量的恢復(fù)而回升至原來的水平。且血漿Irisin水平與體質(zhì)量、BMI、腰圍、體脂量呈正相關(guān)。故學(xué)者認(rèn)為外周血Irisin水平可明顯反映體脂水平。此外有學(xué)者還觀察到，肥胖者血漿Irisin水平明顯升高，且越是肥胖升高程度越大［24］。與此相反，有研究顯示伴有代謝綜合征的腹型肥胖者血清Irisin水平明顯下降，與腰圍、空腹血糖和胰島素呈明顯負(fù)相關(guān)［25］。Zhang等［26］對(duì)296例伴有非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）的成年肥胖患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其血清Irisin水平下降，且血清Irisin水平與肝臟三酰甘油水平呈負(fù)相關(guān)。Irisin在肥胖的小鼠和人體研究中存在較大差異，可能是由于種屬差異、受試對(duì)象及實(shí)驗(yàn)方案的差異造成。Irisin與肥胖的關(guān)系仍值得繼續(xù)深入探討，以期為治療和預(yù)測(cè)肥胖帶來新思路和新方法。

3.2Irisin與2型糖尿?。═2DM） 有臨床研究顯示，與正常健康者相比，新診斷的T2DM患者血清Irisin水平明顯降低。多元回歸分析表明餐后2 h血糖是影響血清Irisin水平的一個(gè)獨(dú)立因素。學(xué)者認(rèn)為Irisin可能在血糖不耐受和T2DM的發(fā)生中起重要作用［22］。與此類似，Liu等［21］對(duì)96例T2DM患者與60名非糖尿病患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)，T2DM患者的循環(huán)Irisin水平顯著降低，而非糖尿病患者循環(huán)Irisin水平與年齡、BMI、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖和舒張壓呈正相關(guān)，進(jìn)行多因素校正后，Irisin水平仍與BMI和血糖呈正相關(guān)。Zhang等［27］也認(rèn)為T2DM的血清Irisin水平降低。而部分學(xué)者卻認(rèn)為T2DM與健康對(duì)照組的血清Irisin水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28-29］。除了血清學(xué)研究以外，Kurdiova等［29］研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者比健康對(duì)照組脂肪組織中的FNDC5/Irisin減少了40％，肌肉組織中的差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Moreno-Navarrete等［30］研究認(rèn)為T2DM患者皮下脂肪組織和肌肉組織中的FNDC5基因表達(dá)水平均降低。

3.3Irisin與妊娠期糖尿?。℅DM）目前普遍研究證實(shí)GDM與T2DM有著相似的發(fā)病基礎(chǔ)，即遺傳基因缺陷基礎(chǔ)上存在IR和胰島β細(xì)胞功能障礙，其中IR占主要地位。由于Irisin與IR可能存在相關(guān)性，故一些學(xué)者對(duì)血清Irisin與GDM的關(guān)系進(jìn)行了研究。Kuzmicki等［31］對(duì)妊娠晚期（孕28～30周）孕婦（GDM 130例，健康孕婦140例，2組BMI均超過24 kg/m2）的血清Irisin水平進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者較正常孕婦的血清Irisin水平低，而正常孕婦的血清Irisin水平與胰島素敏感性成正比，與胰島素和IR成反比。Yuksel等［32］認(rèn)為GDM患者母血中的血清Irisin水平降低，而臍帶血中無(wú)差異。與此相反，Piya等［20］對(duì)91例孕婦［肥胖（BMI＞30 kg/m2）39例，非肥胖（BMI＜30 kg/m2）34例，GDM 18例］進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)在調(diào)節(jié)BMI、血脂和葡萄糖后，非肥胖孕婦的血清Irisin比GDM和肥胖者低。而Ebert等［33］卻認(rèn)為在妊娠晚期（孕齡＞28周）GDM孕婦與正常孕婦的Irisin無(wú)差異，而在分娩后GDM患者的血清Irisin較正常者高。現(xiàn)階段，關(guān)于Irisin與GDM的研究較少，僅限于血清學(xué)且研究存在較大爭(zhēng)議，故其是否能改善GDM的妊娠狀態(tài)及妊娠結(jié)局仍值得探討。

4　結(jié)語(yǔ)

綜上所述，Irisin是一種新發(fā)現(xiàn)的與糖脂代謝有關(guān)的肌肉因子，與肥胖和糖尿病存在一定的相關(guān)性，但其之間的關(guān)系至今仍不明確，需要更多的大樣本及更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案去探索Irisin與其之間的關(guān)系，為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肥胖和糖尿病患者的病因和發(fā)病機(jī)制奠定基礎(chǔ)，為臨床治療肥胖癥及糖尿病尋找新的靶點(diǎn)，對(duì)改善肥胖和糖尿病患者的生存質(zhì)量具有重大意義。

［1］Pedersen BK，F(xiàn)ebbraio MA.Muscles，exercise and obesity：skeletal muscle as a secretory organ［J］.Nat Rev Endocrinol，2012，8（8）：457-465.

［2］Pratesi A，Tarantini F，Di Bari M.Skeletal muscle：an endocrine organ［J］.Clin Cases Miner Bone Metab，2013，10（1）：11-14.

［3］Bostr?m P，Wu J，Jedrychowski MP，et al.A PGC1-α-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis［J］.Nature，2012，481（7382）：463-468.

［4］Teufel A，Malik N，Mukhopadhyay M，et al.Frcp1 and Frcp2，two novel fibronectin type III repeat containing genes［J］.Gene，2002，297（1/2）：79-83.

［5］Ferrer-Martínez A，Ruiz-Lozano P，Chien KR.Mouse PeP：a novel peroxisomalproteinlinkedtomyoblastdifferentiationand development［J］.Dev Dyn，2002，224（2）：154-167.

［6］Albrecht E，Norheim F，Thiede B，et al.Irisin-a myth rather than an exercise-inducible myokine［J］.Sci Rep，2015，5：8889.

［7］JedrychowskiMP，WrannCD，PauloJA，etal.Detectionand QuantitationofCirculatingHumanIrisinbyTandemMass Spectrometry［J］.Cell Metab，2015，22（4）：734-740.

［8］Huh JY，Panagiotou G，Mougios V，et al.FNDC5 and irisin in humans：I.Predictors of circulating concentrations in serum and plasma and II.mRNA expression and circulating concentrations in response to weight loss and exercise［J］.Metabolism，2012，61（12）：1725-1738.

［9］Raschke S，Elsen M，Gassenhuber H，et al.Evidence against a beneficial effect of irisin in humans［J］.PLoS One，2013，8（9）：e73680.

［10］Hofmann T，Elbelt U，Stengel A.Irisin as a muscle-derived hormone stimulating thermogenesis--a critical update［J］.Peptides，2014，54：89-100.

［11］Elsen M，Raschke S，Eckel J.Browning of white fat：does irisin play a role in humans？［J］.J Endocrinol，2014，222（1）：R25-R38.

［12］劉璐，李鴻.代謝調(diào)控的新靶點(diǎn)-Irisin［J］.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34（2）：109-111.

［13］呂丹，陳樹春，李曉思.白色脂肪棕色化及其調(diào)控因素［J］.國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34（5）：321-323.

［14］Sammons MF，Price DA.Modulation of adipose tissue thermogenesis as a method for increasing energy expenditure［J］.Bioorg Med Chem Lett，2014，24（2）：425-429.

［15］Shan T，Liang X，Bi P，et al.Myostatin knockout drives browning of white adipose tissue through activating the AMPK-PGC1α-Fndc5 pathway in muscle［J］.FASEB J，2013，27（5）：1981-1989.

［16］Zhang Y，Li R，Meng Y，et al.Irisin stimulates browning of white adipocytes through mitogen-activated protein kinase p38 MAP kinase and ERK MAP kinase signaling［J］.Diabetes，2014，63（2）：514-525.

［17］DeFronzo RA，Sherwin RS，Kraemer N.Effect of physical training oninsulin action in obesity［J］.Diabets，1987，12（36）：1379-1385.

［18］R?ckl KS，Witczak CA，Goodyear LJ.Signaling mechanisms in skeletal muscle：acute responses and chronic adaptations to exercise ［J］.IUBMB Life，2008，60（3）：145-153.

［19］Al-Daghri NM，Alkharfy KM，Rahman S，et al.Irisin as a predictor of glucose metabolism in children：sexually dimorphic effects［J］.Eur J Clin Invest，2014，44（2）：119-124.

［20］Piya MK，Harte AL，Sivakumar K，et al.The identification of irisin in human cerebrospinal fluid：influence of adiposity，metabolic markers，and gestational diabetes［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2014，306（5）：E512-E518.

［21］Liu JJ，Wong MD，Toy WC，et al.Lower circulating irisin is associated with type 2 diabetes mellitus［J］.J Diabetes Complicat，2013，27（4）：365-369.

［22］Choi YK，Kim MK，Bae KH，et al.Serum irisin levels in new-onset type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2013，100（1）：96-101.

［23］Crujeiras AB，Pardo M，Arturo RR，et al.Longitudinal variation of circulating irisin after an energy restriction-induced weight loss and following weight regain in obese men and women［J］.Am J Hum Biol，2014，26（2）：198-207.

［24］Stengel A，Hofmann T，Goebel-Stengel M，et al.Circulating levels of irisin in patients with anorexia nervosa and different stages of obesity--correlation with body mass index［J］.Peptides，2013，39：125-130.

［25］Yan B，Shi X，Zhang H，et al.Association of serum irisin with metabolic syndrome in obese Chinese adults［J］.PLoS One，2014，9 （4）：e94235.

［26］Zhang HJ，Zhang XF，Ma ZM，et al.Irisin is inversely associated with intrahepatic triglyceride contents in obese adults［J］.J Hepatol，2013，59（3）：557-562.

［27］Zhang C，Ding Z，Lv G，et al.Lower irisin level in patients with type 2 diabetes mellitus：A case-control study and meta-analysis［J］.J Diabetes，2016，8（1）：56-62.

［28］Yang SJ，Kim TN，Baik SH，et al.Insulin secretion and insulin resistance in Korean women with gestational diabetes mellitus and impaired glucose tolerance［J］.Korean J Intern Med，2013，28（3）：306-313.

［29］Kurdiova T，Balaz M，Vician M，et al.Effects of obesity，diabetes and exercise on Fndc5 gene expression and irisin release in human skeletal muscle and adipose tissue：in vivo and in vitro studies［J］.J Physiol，2014，592（Pt 5）：1091-1107.

［30］Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Serrano M，et al.Irisin is expressed and produced by human muscle and adipose tissue in association with obesity and insulin resistance［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（4）：E769-E778.

［31］Kuzmicki M，Telejko B，Lipinska D，et al.Serum irisin concentration in women with gestational diabetes［J］.Gynecol Endocrinol，2014，30 （9）：636-639.

［32］Yuksel MA，Oncul M，Tuten A，et al.Maternal serum and fetal cord blood irisin levels in gestational diabetes mellitus［J］.Diabetes Res Clin Pract，2014，104（1）：171-175.

［33］Ebert T，Stepan H，Schrey S，et al.Serum levels of irisin in gestational diabetes mellitus during pregnancy and after delivery［J］. Cytokine，2014，65（2）：153-158.

［本文編輯王昕］

Research Progress of Irisin and Metabolic Disorders of Glucose and Lipid

SONG Pan，KE Li-na.Department of Obstetrics and Gynecology，Dongfeng Hospital of Hubei Medical College，Shiyan 442000，Hubei Province，China

KE Li-na，E-mail：2399717034@qq.com

442000湖北省十堰市，湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬東風(fēng)醫(yī)院婦產(chǎn)科

柯麗娜，E-mail：2399717034@qq.com

△審校者

2015-11-24）