姚寶林，程海東

·論著·

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞在子癇前期中的作用

姚寶林，程海東△

子癇前期是妊娠期的嚴(yán)重并發(fā)癥，除了提前終止妊娠外尚無有效的治療方法，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵因素之一。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是血管內(nèi)皮細(xì)胞的儲備形式，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，機(jī)體發(fā)生一系列變化以誘導(dǎo)募集EPCs至損傷部位，修補(bǔ)受損的血管內(nèi)皮。但在子癇前期患者體內(nèi)，損傷的血管內(nèi)皮不能及時(shí)得到修復(fù)，推測子癇前期患者體內(nèi)的EPCs在功能或數(shù)量上存在異常；與此同時(shí)EPCs移植可能成為治療子癇前期的一種新方法。綜述EPCs與子癇前期的關(guān)系，概括EPCs的調(diào)節(jié)因素，論述EPCs移植治療子癇前期的可能性，以尋找預(yù)防和治療子癇前期的新方法。

先兆子癇；內(nèi)皮，血管；干細(xì)胞；治療

【Abstract】Pre-eclampsia is a serious complication of pregnancy.There is no effective treatment in addition to early delivery.The etiology and pathogenesis of pre-eclampsia is still unclear.Endothelial dysfunction is a characteristic of preeclampsia.Endothelial progenitor cells（EPCs）are stem cells which have the potential of differentiation into vascular endothelial cells.EPCs are mobilized，and then migrated to the injury position to repair the damaged vascular endothelium when endothelial cells were damaged.But the damaged vascular endothelium of pre-eclampsic patient is not restored in time.So we speculate that the number or function of EPCs in pre-eclampsic patient is abnormal.Meanwhile EPCs transplantation may be a new method for the treatment of pre-eclampsia.This paper detailedly explained the relationship between EPCs and preeclampsia，summarized the regulation of endothelial progenitor cells，and discussed the possibility of EPCs transplantation for the treatment of pre-eclampsia，so we could find new methods of prevention and treatment of pre-eclampsia.

【Keywords】Pre-eclampsia；Endothelium，vascular；Stem cells；Therapy （J Int Obstet Gynecol，2016，43：381-384）

子癇前期（pre-eclampsia）是指妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫伴重要臟器損害的妊娠期特有的并發(fā)癥，其發(fā)病率約為2％～8％［1］，是導(dǎo)致妊娠婦女和圍生兒患病率和及死亡率增高的主要原因，嚴(yán)重威脅母兒預(yù)后。且該病的治療手段有限，主要以解痙、降壓、調(diào)節(jié)血黏度、改善微循環(huán)等對癥支持治療為主，盡量延長孕周或爭取促胎肺成熟時(shí)間，而最終只能終止妊娠挽救孕婦生命。因此子癇前期是產(chǎn)科研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，尤其對其病因、發(fā)病機(jī)制和治療方法的研究一直在進(jìn)行中。

血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial progenitor cells，EPCs）是血管內(nèi)皮細(xì)胞（vascular endothelial cells，VECs）的前體細(xì)胞，在機(jī)體的外周血、骨髓及臍血中均存在EPCs，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，其從骨髓定向遷移到循環(huán)中參與損傷血管的修復(fù)［2］。EPCs不僅參與胚胎血管形成，而且在出生后的血管再生過程中有重要的促進(jìn)作用。1997年Asahara等［3］首次從人外周血的單個(gè)核細(xì)胞中分離并誘導(dǎo)出EPCs，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)EPCs具有分化為成熟血管內(nèi)皮的潛能，并參與機(jī)體的血管新生。隨著研究不斷深入，分離、純化、增殖EPCs的實(shí)驗(yàn)技術(shù)日漸成熟，但EPCs在外周血的數(shù)量極少，獲取大量的EPCs應(yīng)用于臨床仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

雖然子癇前期的病因及發(fā)病機(jī)制至今不十分清楚，但血管內(nèi)皮損傷被認(rèn)為是子癇前期發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。正常情況下，血管內(nèi)皮損傷后即啟動(dòng)EPCs的動(dòng)員機(jī)制，能誘導(dǎo)并定向募集骨髓中的EPCs至損傷部位，促進(jìn)受損血管內(nèi)皮的修復(fù)，同時(shí)促進(jìn)血管新生。但在子癇前期患者中，損傷的血管內(nèi)皮未能得到及時(shí)修復(fù)，導(dǎo)致血管痙攣，血壓升高，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮受損，出現(xiàn)蛋白尿，進(jìn)而出現(xiàn)子癇前期的臨床表現(xiàn)。本文詳細(xì)闡明子癇前期與EPCs的關(guān)系，并總結(jié)EPCs的調(diào)節(jié)因素及機(jī)制，這些調(diào)節(jié)因素可能對預(yù)防和治療子癇前期有益，同時(shí)闡述了利用EPCs移植治療子癇前期的可能性，為將來研究子癇前期的病因和治療方法提供新思路。

1　子癇前期與EPCs

二階段學(xué)說認(rèn)為子癇前期患者在妊娠早期滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮螺旋動(dòng)脈的浸潤有缺陷，螺旋動(dòng)脈重鑄障礙，導(dǎo)致胎盤淺著床，使子宮-胎盤血流灌注減少，引起胎盤缺血、缺氧，進(jìn)而釋放大量“毒性因子”進(jìn)入循環(huán)，使子癇前期的病理變化從胎盤局部發(fā)展到全身各系統(tǒng)，這些“毒性因子”直接或間接損傷母體的內(nèi)皮細(xì)胞，從而出現(xiàn)多種病理生理改變及臨床表現(xiàn)［4］。許多研究表明子癇前期患者體內(nèi)存在血管內(nèi)皮損傷［5-8］。EPCs作為干細(xì)胞，具有向成熟VECs分化的潛能，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，機(jī)體發(fā)生一系列適應(yīng)性反應(yīng)，動(dòng)員骨髓中的EPCs定向進(jìn)入血循環(huán)，抵達(dá)損傷部位，修復(fù)損傷的血管內(nèi)皮。很多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者循環(huán)中EPCs的數(shù)量較正常妊娠孕婦降低［9-11］，另有研究證明子癇前期患者EPCs的成血管能力減弱［12］，所以子癇前期患者受損的血管內(nèi)皮得不到修復(fù)。最近的一項(xiàng)研究表明子癇前期患者分娩的新生兒臍血中內(nèi)皮細(xì)胞克隆形成細(xì)胞數(shù)量較健康妊娠者顯著減少，使新生兒成年后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［13］?？偨Y(jié)分析上述研究發(fā)現(xiàn)：首先，研究普遍認(rèn)為子癇前期起源于胎盤病變，而血管內(nèi)皮損傷是子癇前期患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的重要發(fā)病環(huán)節(jié)，在缺血缺氧情況下胎盤釋放大量的“毒性因子”，導(dǎo)致母體全身各系統(tǒng)的血管內(nèi)皮受損，損傷的范圍很大，以致于大量動(dòng)員和消耗EPCs，使子癇前期患者循環(huán)中EPCs數(shù)量減少，低于正常妊娠者；其次，大范圍的血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致大量動(dòng)員激活EPCs，可能會導(dǎo)致EPCs的分化成熟不完全，形成功能幼稚的細(xì)胞，使EPCs形成血管的能力減弱。因此，如通過各種方法調(diào)控EPCs的數(shù)量和功能，有可能為治療子癇前期提供新方法。

2　EPCs的調(diào)節(jié)

最近已有學(xué)者報(bào)道了許多調(diào)節(jié)EPCs的方法［14-15］。下面將詳細(xì)討論EPCs的調(diào)節(jié)因素，探討可能用于治療子癇前期的新方法。

2.1血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）與EPCsVEGF是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，包括6種不同的因子：VEGF-A，-B，-C，-D，-E和胎盤生長因子；其受體有VEGFR1（Flt-1），VEGFR2（Flk-1），VEGFR3（Flt-4）和血管生成素［16］。VEGF是促進(jìn)血管生成的重要誘導(dǎo)物之一，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和生存，促進(jìn)血管生成及增加血管通透性。VEGF在許多生理和病理情況下發(fā)揮重要作用，尤其在腫瘤、炎癥、缺血性疾病中。Asahara等［17］研究證實(shí)VEGF也可以調(diào)節(jié)EPCs的動(dòng)力學(xué)，即促進(jìn)骨髓中的EPCs釋放到外周血，參與出生后血管新生；同時(shí)揭示VEGF具有適度調(diào)節(jié)EPCs增殖的作用，EPCs的遷移能力與VEGF的劑量呈正相關(guān)。VEGF應(yīng)答在EPCs增殖中發(fā)揮重要的作用，主要是通過結(jié)合2種關(guān)系高度密切的酪氨酸激酶受體Flt-1和激酶插入?yún)^(qū)受體（KDR）/Flk-1而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)［18］。故VEGF是一種有效動(dòng)員EPCs和促進(jìn)其增殖的因子，其可以顯著增加EPCs增殖，提高EPCs的功能［19］。

2.2雌激素與EPCs2007年Hoetzer等［20］對無明顯心血管危險(xiǎn)因素的健康中年人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，中年女性的EPCs克隆形成能力較中年男性明顯升高，其遷移能力也顯著增強(qiáng)；而且血雌激素水平越高的婦女其血循環(huán)中含EPCs的量越多。其后的一項(xiàng)類似研究證實(shí)新生兒剛出生時(shí)臍血中EPCs的數(shù)量存在性別差異，并且在一生中呈波動(dòng)狀態(tài)，具體表現(xiàn)為：剛出生新生兒臍血中的CD34+KDR+EPCs的數(shù)量女嬰高于男嬰，而這種差異在青春期前兒童的外周血中倒置過來，育齡婦女外周血中CD34+KDR+EPCs的數(shù)量較同齡男性高，絕經(jīng)后或老年婦女與同齡男性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［21］。EPCs在體內(nèi)或體外均受雌激素調(diào)節(jié)，女性絕經(jīng)后患心血管疾病的危險(xiǎn)性增加可能與EPCs減少有關(guān)。近年也有一項(xiàng)關(guān)于雌激素在體外促進(jìn)EPCs增殖、遷移、血管生成及其分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的研究，EPCs的遷移能力與雌激素濃度呈正相關(guān)，而EPCs的增殖能力在低濃度（10 nmmol/L）時(shí)比高濃度（100 nmmol/L）強(qiáng)［22］?？傊?，雌激素能促進(jìn)EPCs的動(dòng)員、遷移、增殖，抑制EPCs凋亡，這種調(diào)節(jié)作用依賴于內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達(dá)［23］。

2.3缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）與EPCsHIF是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，由α和β亞型組成，一般情況下，α亞型是主要的調(diào)節(jié)因子，而β亞型（ARNT）不受組織氧狀態(tài)的影響。在正常氧的情況下，α亞型中的HIF-1α和HIF-2α可被快速降解；但在缺氧情況下，α亞型與β亞型迅速結(jié)合轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，通過上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（induced nitric oxide synthase，iNOS）、VEGF及受體、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（GLUT）和糖酵解過程中的多種酶（如己糖激酶等）彌補(bǔ)機(jī)體缺氧所產(chǎn)生的多種病理生理反應(yīng)。2008年Jiang等［24］報(bào)道利用HIF-1α轉(zhuǎn)染的HIF-1α過表達(dá)EPCs可以治療下肢缺血，在缺氧損傷部位發(fā)現(xiàn)了新生血管的產(chǎn)生，說明HIF-1α可以誘發(fā)EPCs的分化、增殖以及遷移。最近Lee等［25］的研究表明，缺氧可誘導(dǎo)HIF-1α增加，HIF-1α進(jìn)一步誘導(dǎo)TWIST表達(dá)，通過HIF-1α-TWIST-p21軸的作用防止EPCs在增殖過程中衰老，增強(qiáng)EPCs的增殖能力，延長EPCs的壽命，維持EPCs的干細(xì)胞特性。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）的表達(dá)也可誘導(dǎo)HIF-1α釋放，促進(jìn)EPCs增殖，提高EPCs的成血管功能［26］。由此可見，HIF在EPCs增殖、分化、促進(jìn)血管新生中具有重要的作用。2010年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)翻譯調(diào)節(jié)因子eIF3e/Int6基因的干擾抑制可以顯著上調(diào)HIF-2α活性，活化的HIF-2α又同時(shí)誘導(dǎo)了多種與血管新生因子、細(xì)胞因子有關(guān)的基因生成，從而促進(jìn)缺血組織的血管新生，促進(jìn)缺血損傷組織的愈合［27］。因此假設(shè)不僅HIF-1α過表達(dá)的EPCs可以治療下肢缺血，或許小干擾RNA（siRNA）-Int6可以抑制Int6基因，使之表達(dá)減少，從而提高HIF-2α的活性，可以更有效地提高EPCs的增殖、遷移、血管再生作用，因?yàn)镮nt6基因受干擾抑制期間，HIF-2α可以在有氧條件下保持穩(wěn)定的表達(dá)水平，從而對細(xì)胞和血管的再生發(fā)揮重要作用。

2.4其他另外尚有許多已知或未知的調(diào)節(jié)因子，如羥基二十碳四烯酸（20-hydroxyeicosatetraenoic acid，20-HETE）。Chen等［28］的研究證明20-HETE在體外可以控制EPCs的血管新生功能，在體內(nèi)也可控制EPCs誘導(dǎo)的血管新生，同時(shí)證明20-HETE與VEGF有協(xié)同調(diào)節(jié)作用。其他調(diào)節(jié)因素尚有一些未知的調(diào)節(jié)因素有待進(jìn)一步研究闡明。

綜上，通過對EPCs調(diào)控因素的研究，有助于尋找可有效提高EPCs數(shù)目和功能的方法，進(jìn)而預(yù)防和治療子癇前期，或者在體外試驗(yàn)中可提高EPCs的獲取率，得到更多的EPCs應(yīng)用于細(xì)胞治療，為缺血性疾病的治療尋找新方案。

3　EPCs的治療作用

EPCs是VECs的前體細(xì)胞，由骨髓釋放入外周血后在體內(nèi)增殖，匯聚到血管異?；蚬Ｈ牟课?，促進(jìn)血管新生，修復(fù)壞死組織。已有很多研究探討了EPCs移植治療缺血性疾病的效果，眾多試驗(yàn)結(jié)果表明移植EPCs能使缺血損傷區(qū)域的毛細(xì)血管密度和血流灌注量增加，保護(hù)損傷組織［29-31］。雖然有希望在臨床上運(yùn)用擴(kuò)增自體的EPCs實(shí)現(xiàn)治療性的血管新生，但最大的障礙是在不使用動(dòng)物源性血清［如胎牛血清（FBS）］的情況下，EPCs的擴(kuò)增存在很大的限制。2010年Shumiya等［32］研究證實(shí)用自體血清（AS）擴(kuò)增的人EPCs與FBS擴(kuò)增的人EPCs比較，在血管生成功能方面無明顯差異，如增殖、遷移和血管形成，均能顯著增加缺血組織的血流量和毛細(xì)血管密度。EPCs的治療作用不論在基礎(chǔ)研究還是臨床研究均已有闡述，總的來說包括兩個(gè)方面：①通過移植自體的EPCs或異體的EPCs，使匯聚到損傷部位的EPCs數(shù)量增多，促進(jìn)損傷部位血管新生，解救或減輕組織損傷；②輸入具有從骨髓動(dòng)員EPCs的細(xì)胞因子，從而動(dòng)員自身骨髓中的EPCs到循環(huán)血液，再遷移至損傷部位，促進(jìn)血管新生，保護(hù)損傷部位的組織。

目前EPCs的表面標(biāo)志物尚不清楚，EPCs分離純化技術(shù)尚有缺陷，EPCs在外周血的數(shù)量極少，尚不能在體外實(shí)現(xiàn)大量擴(kuò)增EPCs。另外，什么樣的患者需接受EPCs治療，采取哪種特異的EPCs治療，均需有指南才能在臨床上應(yīng)用，EPCs治療過程中的安全性亟待解決。

4　結(jié)語

EPCs移植治療缺血性疾病的研究經(jīng)過了幾十年，但是在科研和臨床上均沒有取得進(jìn)步，其原因可能有：①EPCs在外周血的數(shù)量極少，分離純化技術(shù)不完善，以致很難得到數(shù)量可觀的EPCs；②細(xì)胞移植治療存在免疫排斥反應(yīng)，降低治療的成功率；③細(xì)胞移植的安全性問題尚未得到保障，大多數(shù)患者不能接受此項(xiàng)治療。那么通過各種方法誘導(dǎo)內(nèi)源性的EPCs釋放，增強(qiáng)內(nèi)源性EPCs的功能，可能是治療缺血性疾病更好的方法，除了上述介紹的EPCs調(diào)控因素外，尚有一些未發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)因子需要進(jìn)一步探討，這些調(diào)節(jié)因子將有望成為治療缺血性疾病的新方法。

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［本文編輯秦娟］

The Role of Endothelial Progenitor Cells in Pre-eclampsia

YAO Bao-lin，CHENG Hai-dong.Department of Obstetrics and Gynecology，Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University，Shanghai 200011，China

CHENG Hai-dong，E-mail：hdcheng_2003@163.com

200011上海，復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

程海東，E-mail：hdcheng_2003@163.com△審校者

2016-03-10）