王潔瓊 王 青 徐興華 張玉梅 何敬振

動態(tài)增強MR成像在前列腺癌中的應(yīng)用進展

王潔瓊 王 青*徐興華 張玉梅 何敬振

新生血管生成是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的重要因素之一，動態(tài)增強MRI（DCE-MRI）通過采集對比劑注入前、中、后的組織影像信息，可獲得時間-信號強度曲線、半定量及定量灌注參數(shù)，反映腫瘤組織的微循環(huán)及血流灌注變化，以實現(xiàn)對前列腺癌的定量分析。就DCE-MRI在前列腺癌定性診斷、半定量及定量分析、分期診斷及療效評估方面的價值及研究進展予以綜述。

前列腺癌；動態(tài)增強磁共振成像；藥動學(xué)；灌注

Int J Med Radiol，2016，39（6）：657-660

前列腺癌嚴重威脅男性健康。MRI因其軟組織分辨力優(yōu)于超聲和CT，成為目前診斷前列腺癌的主要影像檢查技術(shù)。解剖學(xué)上前列腺分為前纖維肌肉基質(zhì)、移行區(qū)、外周區(qū)和中央?yún)^(qū)，75%的前列腺癌發(fā)生于外周區(qū)[1]。MRI T1WI序列不能分辨正常前列腺各區(qū)，并且腫瘤或炎癥時均顯示為等信號，敏感性較低。正常前列腺外周區(qū)在T2WI上呈均勻高信號，而腫瘤組織多呈低信號，敏感性較高；但是由于鈣化、瘢痕、炎癥及增生均可以表現(xiàn)為T2WI低信號，故T2WI序列特異性差。近年來隨著MR技術(shù)的發(fā)展，功能MRI中的擴散加權(quán)成像（DWI）、MR波譜（MRS）成像、灌注加權(quán)成像（PWI）及動態(tài)增強MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）等技術(shù)被逐漸應(yīng)用于前列腺癌的診斷及分期。其中，DCEMRI技術(shù)因可以量化反映腫瘤組織的血流動力學(xué)特點，在前列腺癌的診斷、分期及療效監(jiān)測中的作用逐步引起重視，從最早的定性診斷逐漸發(fā)展到半定量分析及目前的定量分析。本文對DCE-MRI基本原理及其在前列腺癌診斷、分期及療效評估等方面的研究進展進行綜述，以提高對DCE-MRI診斷前列腺癌作用的認識。

1 DCE-MRI原理及技術(shù)

已有研究表明新生血管在腫瘤的發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移過程中起主導(dǎo)作用[2-3]。腫瘤新生血管基底膜不完整，血管壁通透性增加；雖然其他性質(zhì)的病變?nèi)缪装Y、良性增生也伴有新生血管生成，但其結(jié)構(gòu)與正常血管類似，血管壁通透性改變不明顯。DCEMRI技術(shù)基于不同性質(zhì)的病變其微血管特性不同，利用對比劑到達正常組織、不同性質(zhì)病變組織的時間及濃度差異，形成不同的強化方式，可用以評估

不同組織的血流灌注狀態(tài)，以達到病變診斷及鑒別診斷的目的。

3.0 T MR技術(shù)的不斷進展，使其空間分辨率和時間分辨率顯著提高，為DCE-MRI提供了技術(shù)支持。DCE-MRI使用的對比劑主要是釓噴酸葡胺（Gd-DTPA），含有多個不成對電子，與質(zhì)子形成偶極子，當(dāng)其通過組織時，引起局部磁場不均勻，從而縮短組織T1或T2值。DCE-MRI利用的是對比劑縮短T1效應(yīng)。

DCE-MRI采用快速T1WI序列對病變區(qū)進行多期重復(fù)掃描，測量組織在對比劑注入前、中、后的T1信號強度隨時間的變化。對比劑經(jīng)肘前靜脈高壓團注后由血管快速進入組織內(nèi)，組織強化達高峰后再降低，到某一時間點達到短暫的平衡期后，隨著對比劑排泄，組織內(nèi)信號強度隨之減低[4]。DCE-MRI快速、多期、重復(fù)采集對比劑注入前、中、后整個組織灌注過程的圖像數(shù)據(jù)，通過專用軟件進行定性、半定量及定量分析，獲取反映組織灌注及血管通透性的信息，達到診斷及鑒別診斷的目的。

2 DCE-MRI在前列腺癌診斷中的應(yīng)用

2.1 定性診斷應(yīng)用DCE-MRI得出信號強度-時間曲線（signal intensity-time curve，SI-T曲線），根據(jù)曲線的形態(tài)區(qū)分前列腺病變的良惡性。通常將SI-T曲線分為3種類型：Ⅰ型，緩慢上升型（流入型）；Ⅱ型，速升平臺型；Ⅲ型，速升速降型（流出型）。Ⅰ型提示良性病變；Ⅱ型為可疑惡性；Ⅲ型提示惡性。其中，Ⅱ型既可見于前列腺增生也可見于前列腺癌。Rouviere等[6]報道中央?yún)^(qū)前列腺癌與中央?yún)^(qū)增生結(jié)節(jié)強化方式有較大重疊，定性診斷率不高；而外周區(qū)前列腺癌與外周區(qū)正常組織的強化方式很少重疊，易于定性診斷。定性分析方法的優(yōu)點在于直觀明了，缺點在于Ⅱ型曲線不易定性，掃描參數(shù)會影響曲線的形態(tài)，并且曲線不能提供腫瘤組織異常灌注的客觀指標。

2.2 半定量分析DCE-MRI半定量分析的特點是通過SI-T曲線得出量化參數(shù)，以反映組織血供及灌注特點。量化參數(shù)包括[7]：①開始強化時間；②達峰時間（time to peak,TTP）；③峰值強度（maximum signal intensity,SImax）；④強化率（R）；⑤流入率；⑥流出率（廓清率）。其中，最常用的3個參數(shù)為：TTP、SImax及R；TTP與R主要反映組織血供流入的速度，而SImax主要反映的是組織血供量。因此，SI-T曲線的量化參數(shù)可用以評估腫瘤的血管生成情況。

前列腺癌及增生均可表現(xiàn)為明顯的早期強化[8]。但由于腫瘤組織的新生血管不成熟，血管內(nèi)皮及基底膜不完整，血管壁通透性增加，故前列腺癌在DCE-MRI表現(xiàn)為開始強化時間、TTP提前，SImax、R增加，且達峰后迅速廓清，呈快進快出的特點[9-10]。雖然前列腺增生結(jié)節(jié)也可以早期強化，但在達到峰值后呈持續(xù)強化和進一步增高的趨勢。不同的強化方式可用來鑒別前列腺癌與良性增生。

Isebaert等[11]認為前列腺癌的MRI半定量分析參數(shù)與前列腺良性病變有顯著差異，盡管腫瘤組織與良性病變參數(shù)間存在較大重疊。Carlani等[12]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織較正常組織早期強化，且TTP短，SImax與流入率明顯高于正常組織；并指出流入率是鑒別診斷病變組織與正常組織的最佳參數(shù)，這與Kim等[13]研究結(jié)果一致。盡管各研究對診斷前列腺癌的最佳SI-T參數(shù)的結(jié)果不一，但研究者們一致認為SI-T曲線參數(shù)對鑒別前列腺良惡性病變有診斷價值，并且有文獻[11,13]報道DCE-MRI半定量分析甚至優(yōu)于定量分析。

2.3 定量分析DCE-MRI定量分析以腫瘤組織微血管密度及組織血管通透性改變?yōu)榛A(chǔ)評價腫瘤的生理特性。定量分析方法復(fù)雜，生理參數(shù)需要動脈輸入函數(shù)（arterial input function，AIF）擬合模型和增強前T1信號強度[14]，對SI-T曲線進行數(shù)學(xué)分析運算，得到一系列定量分析參數(shù)。2012年，北美放射學(xué)會DCE-MRI技術(shù)委員會的定量影像生物標志聯(lián)盟（Quantitative Imaging Biomarkers Alliance）規(guī)定統(tǒng)一使用Tofts模型作為藥動學(xué)模型[15]，以利于對不同病人、不同研究中心的研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)對比分析。

Tofts模型是一個開放的藥動學(xué)雙室模型，該模型把血漿作為中心室，將血管外細胞外間隙作為周邊室，假設(shè)對比劑進入中心室符合零級動力學(xué)特征，從中心室的消除符合一級動力學(xué)特征，對比劑依靠濃度梯度在兩室間雙向流通[16]。Tofts模型提出了3個主要定量參數(shù)，分別為Ktrans、ve和kep。Ktrans（min-1）為血漿與血管外細胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）間的容量轉(zhuǎn)運常數(shù)，反映組織中血管滲透性的高低，Ktrans值越高，血管滲透性越高，提示血管內(nèi)皮細胞越不完整。ve代表每單位體積組織中EES的容積分數(shù)，取值在0～1之間，反映組織壞死程度，ve值越大，提示組織壞死程度越高[17]。kep（min-1）為EES與血漿間速率常數(shù)，是上述兩個參數(shù)的比值，即kep=Ktrans/ve。

有部分研究者[18-21]認為前列腺癌區(qū)的Ktrans、kep值高于正?；蛟錾那傲邢偻庵軈^(qū)及中央?yún)^(qū)，且有顯著差異。對于參數(shù)ve的意義，研究者們的觀點不盡相同，有研究者[18,21]認為前列腺癌區(qū)與增生區(qū)ve值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而Cornud等[22]研究認為癌灶ve值顯著高于增生組織。前列腺外周區(qū)癌灶的Ktrans和kep值顯著高于非癌組織是目前諸多研究者較為一致的觀點，但是對于中央?yún)^(qū)前列腺癌，有研究者[23]認為癌灶與非癌區(qū)的Ktrans與kep值雖有差異，但存在交叉。

3 DCE-MRI定量、半定量分析參數(shù)與Gleason評分及免疫組化的相關(guān)分析

前列腺癌與其他部位惡性腫瘤一樣，其生長及轉(zhuǎn)移過程都依賴于瘤內(nèi)及瘤周新生血管的生成。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是目前發(fā)現(xiàn)的作用較強的血管源性生長因子。VEGF可以促進內(nèi)皮細胞增殖、誘導(dǎo)新生血管生成、增加血管通透性及維持腫瘤的繼續(xù)生長[24]。目前，評價前列腺癌微血管生成的定量分析絕大多數(shù)采用組織切片的免疫組化測定。免疫組化觀察指標主要是VEGF的表達和微血管密度（microvessel density，MVD）的計數(shù)。VEGF的表達影響著腫瘤的MVD，MVD被認為是評估腫瘤血管生成的一個重要參考指標，且與腫瘤的分期、組織學(xué)分級及腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[25-26]。

有研究表明，前列腺癌組織中VEGF的表達水平及MVD與SI-T曲線的TTP呈負相關(guān)，而與R及SImax呈正相關(guān)[8,27]。Mucci等[28]認為前列腺癌組織MVD與Gleason評分呈正相關(guān)，可以用來預(yù)測腫瘤的侵襲性。部分研究結(jié)果顯示動態(tài)增強定量分析參數(shù)Ktrans值與Gleason評分無明顯相關(guān)性[29-30]。

4 DCE-MRI在前列腺癌臨床分期中的應(yīng)用

前列腺癌分期決定治療方案的選擇和病人預(yù)后。目前使用最廣泛的是Jewett-Whitmore-Prout分期系統(tǒng)：A期，前列腺增生手術(shù)標本中偶然發(fā)現(xiàn)的小病灶，多數(shù)分化良好；B期，腫瘤局限在前列腺包膜以內(nèi)；C期，腫瘤穿破包膜并侵犯鄰近器官，如膀胱頸等；D期，有盆腔局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移灶[31]。B期以下可首選根治性前列腺切除術(shù)，C期以上只適合非手術(shù)治療，因此準確判斷腫瘤分期具有重要意義。DCE-MRI顯示癌組織早期明顯強化，較周圍非癌組織強化明顯，顯示更加清晰，因而更易確定前列腺癌包膜外侵犯情況。包膜外侵犯主要表現(xiàn)為：包膜破壞；血管神經(jīng)束的不對稱；前列腺精囊角消失閉塞；膀胱侵犯；腫塊向周圍脂肪層膨出等。Hara等[10]研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI對前列腺癌早期分期診斷的敏感性和特異性比較高。Bloch等[32]認為DCEMRI聯(lián)合應(yīng)用T2WI對判斷前列腺包膜是否破壞及其分期的準確性高于單獨應(yīng)用T2WI，敏感度及特異度分別為86%、95%。

5 DCE-MRI對前列腺癌治療效果的評估

實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）常被用來評價腫瘤療效，但該標準主要基于影像檢查腫瘤體積的改變，而腫瘤組織內(nèi)部生物活性改變要早于體積的變化，所以僅僅依靠腫瘤大小的變化不能客觀評價治療效果。DCE-MRI可通過定量和半定量灌注參數(shù)無創(chuàng)性地反映微循環(huán)的變化，評估血管生成，逐漸被用于腫瘤的療效評估。Alonzi等[33]認為因Ktrans值主要反映腫瘤微血管密度及血管滲透性，所以雄激素剝奪治療后癌灶Ktrans值減小可以提示腫瘤組織內(nèi)微血管密度的下降，研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌病人雄激素剝奪治療1個月后，腫瘤的血容量減少了83%、血流量減少了79%，3個月后68%病人Ktrans值發(fā)生顯著改變，提示DCE-MRI可作為前列腺癌內(nèi)分泌治療后療效監(jiān)測的有效方法。

6 DCE-MRI在前列腺癌診斷中的局限性

雖然DCE-MRI應(yīng)用于前列腺癌診斷的半定量與定量分析是目前的研究熱點，但尚無公認且可靠的診斷標準，尤其是定量分析，還需進一步研究來證實其臨床應(yīng)用價值。目前國際上DCE-MRI掃描技術(shù)及藥動學(xué)模型選擇缺乏統(tǒng)一標準，此外DCEMRI影像特征在前列腺癌和前列腺增生有重疊，前列腺增生的血管生成導(dǎo)致前列腺癌與前列腺增生之間的生理參數(shù)也有交叉重疊，因此將DCE-MRI與其他功能MRI技術(shù)（DWI、MRS）結(jié)合進行多參數(shù)MR掃描，不同序列間的最佳組合方式一直是許多研究者關(guān)注的熱點。

7 小結(jié)

DCE-MRI可以顯示前列腺癌的大小、位置、范圍，評價腫瘤分期，半定量或定量分析腫瘤的微血管特性，評價腫瘤的惡性程度及腫瘤Gleason分級，為臨床選擇合適的治療方案提供依據(jù)，還可用于療效評估，具有較高的臨床價值。隨著MRI設(shè)備及軟件技術(shù)的不斷發(fā)展，DCE-MRI定量分析技術(shù)有望發(fā)揮更重要的作用。

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（收稿2016－01－18）

Progress in application of dynamic contrast-enhanced MRI in diagnosing prostate cancer

WANG Jieqiong,WANG Qing,XU Xinghua,ZHANG Yumei,HE Jingzhen.
Department of Radiology,Qilu Hospital of Shandong University, Jinan 250012,China

Angiogenesis plays an important role in the growth,progression and metastasis of prostate cancer.Dynamic contrast-enhanced MRI(DCE-MRI)can be used to plot the time signal intensity curve and calculates the semi-quantitative and quantitative perfusion parameters by gathering graphic information pre-,during-and after-contrast agent injection, reflecting the microcirculatory and hemodynamic changes of tumor tissue,thus can be used to quantatively analysize prostate cancer.This paper describes research progress of DCE-MRI in qualitative diagnosis,semi-quantitative and quantitative analysis,staging,and therapeutic efficacy in prostate cancer.

Prostate cancer;Dynamic contrast-enhanced-MRI;Pharmacokinetics;Perfusion

10.19300/j.2016.Z4202

R737.25；R445.2

A

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院放射科，濟南250012

王青，E-mail：wangqing663@163.com

*審校者

山東省科技發(fā)展計劃項目（2013GGE27063）；山東省青年自然科學(xué)基金（ZR2015HQ017）