黃盛玲 黃德緒 閆 冰 羅麗花 創(chuàng) 業(yè) 吳 瓊 尹良紅

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州市 510000，E-mail：huangshengling@126.com)

綜 述

吸附材料在血液灌流技術(shù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展▲

黃盛玲 黃德緒 閆 冰 羅麗花 創(chuàng) 業(yè) 吳 瓊 尹良紅

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科，廣州市 510000，E-mail：huangshengling@126.com)

血液灌流作為一種極具發(fā)展?jié)摿Φ难簝艋夹g(shù)，是高分子生物醫(yī)學(xué)工程的重要組成部分。在血液灌流技術(shù)中，吸附材料是決定血液灌流效果的關(guān)鍵因素。近年來(lái)不斷有吸附材料被研制出并應(yīng)用于血液灌流。吸附材料作為一種生物醫(yī)用材料，具有廣泛的應(yīng)用前景。本文就吸附材料的種類(lèi)及其在血液灌流技術(shù)中的應(yīng)用情況進(jìn)行綜述。

血液凈化；血液灌流；吸附材料；血液相容性；綜述

血液灌流是利用吸附型解毒裝置，將患者的血液引出體外并經(jīng)過(guò)血液灌流器中具有特殊吸附功能的吸附劑，清除血液中內(nèi)、外源性毒素，從而改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境的一種新的血液凈化技術(shù)。血液灌流的主要機(jī)制是吸附作用，吸附材料是血液灌流技術(shù)的核心，要求吸附材料具有對(duì)人體安全無(wú)毒、機(jī)械強(qiáng)度高、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定、不易脫落、無(wú)破碎、無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、不引起熱源、良好的血液相容性等特性。近年，隨著吸附材料和包膜制備技術(shù)的改進(jìn)，血液灌流技術(shù)在臨床醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。吸附材料作為決定血液灌流效果的關(guān)鍵因素，其角色顯得至關(guān)重要?，F(xiàn)就吸附材料在血液灌流技術(shù)中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 常用吸附材料種類(lèi)

1.1 活性炭類(lèi) 活性炭是一種多孔、高比表面積的廣譜醫(yī)用吸附劑，由植物等經(jīng)高溫炭化、活化過(guò)程制成，主要分為傳統(tǒng)型活性炭(包膜活性炭)和新型活性炭(活性炭納米管)兩種。傳統(tǒng)型活性炭具有廣譜吸附、成本低廉、來(lái)源廣、制備簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，但其因機(jī)械強(qiáng)度不高、需包膜且無(wú)選擇性，應(yīng)用受到限制。而新型活性炭因表面富含活性基團(tuán)，與傳統(tǒng)型活性炭相比，具有更大的比表面積、更快的吸附速度、更大的吸附容量，對(duì)中分子的吸附更加有效。

1.2 合成樹(shù)脂類(lèi) 合成樹(shù)脂類(lèi)吸附材料大多具有空腔或活性基團(tuán)，是三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)高分子聚合物，主要有HA類(lèi)、HB-H-6類(lèi)、聚丙烯酸(酯)類(lèi)、聚乙烯醇類(lèi)、高聚物膜類(lèi)等。其吸附容量大、比表面積大、達(dá)到吸附飽和狀態(tài)時(shí)間短、易分離回收、化學(xué)穩(wěn)定性好、機(jī)械強(qiáng)度高、不易脫落微粒，具有一定的血液相容性，在酸堿環(huán)境及部分有機(jī)溶劑中均能保持穩(wěn)定，但血液相容性有局限性，仍需改進(jìn)，部分樹(shù)脂需包膜。

1.3 多糖類(lèi) 多糖類(lèi)吸附材料是一種高分子吸附分離材料，主要包括殼聚糖、瓊脂糖、纖維素等。多糖類(lèi)物質(zhì)是再生資源，來(lái)源廣泛、血液相容性好、無(wú)毒、富含活性基團(tuán)多、化學(xué)修飾容易，但其吸附容量較小、材料強(qiáng)度低、結(jié)構(gòu)檢測(cè)較為困難。

2 血液灌流吸附材料的應(yīng)用

血液灌流吸附材料從早期的椰子殼、木材炭、杏殼活性炭，逐漸發(fā)展為石油球形活性炭、炭床及碳纖維等，進(jìn)而出現(xiàn)丙烯酸水凝膠、醋酸纖維素、甲基丙烯酸等。隨著血液灌流吸附材料的發(fā)展，應(yīng)用范圍也從急性藥物中毒、尿毒癥，逐漸擴(kuò)大到重癥肝炎、高脂血癥、危重癥、精神分裂癥及免疫系統(tǒng)性疾病等。

2.1 尿毒癥中的應(yīng)用 常規(guī)血液透析能充分清除尿毒、肌酐、尿酸等小分子毒素，但對(duì)胍基琥珀酸、馬尿酸、羥基吲哚硫酸酯、苯乙酰谷酰胺、甲狀旁腺素、β2-微球蛋白等大中分子毒素的清除效果欠佳，長(zhǎng)期血液透析使患者大中分子毒素不斷積累從而造成機(jī)體的損害，甚至危及生命。因此人們進(jìn)行了大量研究并找到了理想的吸附材料來(lái)清除這些大中分子毒素。常用的尿毒癥吸附劑有活性炭、有機(jī)聚酯及碳化樹(shù)脂等。1964年，Yatzidis首先采用未包膜的活性炭對(duì)急性藥物中毒和尿毒癥進(jìn)行血液灌流，證實(shí)活性炭可有效吸附肌酐、尿酸、酚類(lèi)化合物等小分子毒素,但出現(xiàn)炭粉脫落和血液相容性差等不良情況[1]。1975年張明瑞教授用超薄半透膜白蛋白硝酸纖維素膜包裹活性炭進(jìn)行血液灌流，提示血液灌流不僅對(duì)肌酐、尿酸等小分子毒素的清除率高于血液透析，還能清除中分子毒素。美國(guó)研制的Amberlite XAD系列對(duì)肌酐及尿酸均有較好的吸附作用[2]。樹(shù)脂吸附劑具有多孔、高比表面積、吸附容量大、吸附速率快、機(jī)械強(qiáng)度高等優(yōu)點(diǎn)，能顯著清除中分子毒素。有研究應(yīng)用不同吸附劑進(jìn)行血液灌流，顯示樹(shù)脂吸附劑對(duì)尿毒癥中分子毒素所致的尿毒癥周?chē)窠?jīng)炎、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、尿毒癥心包炎等治療有效[2-5]。然而單一血液灌流不能糾正尿毒癥患者體內(nèi)的水、電解質(zhì)及酸堿失衡，對(duì)肌酐、尿素等小分子毒素清除率低，因此近年已不再單獨(dú)應(yīng)用血液灌流進(jìn)行治療，往往用血液透析串聯(lián)血液灌流，通過(guò)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)作用清除不同分子量的毒素，調(diào)節(jié)水電解質(zhì)酸堿平衡，預(yù)防近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量和生存率。

2.2 高脂血癥中的應(yīng)用 高脂血癥產(chǎn)生非酯化脂肪酸，增加血管內(nèi)膜通透性，促進(jìn)脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積，致使動(dòng)脈粥樣硬化形成。藥物治療高脂血癥效果雖好，但有不同程度的肝腎功能損害。血液透析對(duì)慢性腎衰竭患者脂代謝紊亂無(wú)根本改變作用。采用血液灌流治療高脂血癥已廣泛應(yīng)用于臨床，其中HA330型樹(shù)脂灌流器是通過(guò)物理吸附劑疏水基團(tuán)的相互作用而吸附血脂。LDL血液灌流吸附材料是近年研究的熱點(diǎn)，LDL表面含有較多賴(lài)氨酸、精氨酸殘基而帶正電荷，帶有負(fù)電荷的吸附劑可通過(guò)血液灌流吸附LDL。近年來(lái)陸續(xù)有肝素-聚乙烯醇、聚丙烯醇-聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯等吸附劑研制成功。Decher等[6]用聚甲基丙烯酸酯吸附劑對(duì)LDL進(jìn)行吸附清除，吸附清除率達(dá)97%。有學(xué)者[7]用天然多糖-果膠進(jìn)行選擇性吸附LDL，結(jié)果顯示果膠顆粒對(duì)LDL-C的吸附清除率達(dá)45%。另有一些研究報(bào)道通過(guò)交聯(lián)聚乙烯醇凝膠上固載?；撬徇M(jìn)行血液灌流，以達(dá)到清除吸附血中高濃度LDL的目的[8]。這些吸附材料都能成功吸附LDL，但均未得到臨床廣泛應(yīng)用。臨床上吸附材料以固載LDL抗體的瓊脂糖吸附劑、固載肝素的纖維素吸附劑和硫酸右旋糖酐纖維素吸附劑為主[9]。伍強(qiáng)等[10]用含羊抗人LDL抗體的瓊脂糖凝膠柱對(duì)73例高脂血癥患者進(jìn)行血液灌流吸附治療，治療1次后膽固醇、甘油三酯、LDL水平均有明顯降低，臨床癥狀明顯改善。LDL吸附劑目前還處于開(kāi)發(fā)研制階段，未來(lái)可能將逐漸從分子生物學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步研究LDL結(jié)構(gòu)及其與LDL受體識(shí)別機(jī)制，研制具有更高選擇性且價(jià)格低廉的配基，也可能從載體方面研制生物相容性好、化學(xué)性能穩(wěn)定的新型材料。

2.3 危重癥中的應(yīng)用 內(nèi)毒素血癥是血中細(xì)菌或病灶釋放出內(nèi)毒素或輸入內(nèi)毒素污染的液體，進(jìn)而誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒血癥及多器官功能障礙綜合征。內(nèi)毒素是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞外壁溶解釋放的脂多糖，內(nèi)毒素分子脂質(zhì)體A含有較多帶負(fù)電荷的磷酸根，帶正電性配基的吸附劑對(duì)其有良好的吸附作用。王軍等[11]用HB-H-7樹(shù)脂通過(guò)血液灌流吸附內(nèi)毒素，表明HB-H-7樹(shù)脂型全血灌流吸附治療內(nèi)毒素血癥是可行的。由于血中的內(nèi)毒素達(dá)到一定水平時(shí)血液灌流才具有較高的吸附率，且內(nèi)毒素持續(xù)不斷被吸收入血，血液灌流難以發(fā)揮良好效果，因此選用有效的拮抗內(nèi)毒素的吸附劑受到人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。有國(guó)外報(bào)道顯示，將多粘菌素B涂附在血濾器中空纖維的內(nèi)壁上，可有效清除血中內(nèi)毒素，但多粘菌素價(jià)格昂貴并具腎毒性，其推廣應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究探討[12-13]。國(guó)內(nèi)研究者也先后研究了尼龍親和膜固載組氨酸、粘多菌對(duì)內(nèi)毒素進(jìn)行清除。Yuan等[14]以聚甲基丙烯酸甲酯樹(shù)脂為載體，對(duì)其進(jìn)行化學(xué)表面修飾，接種內(nèi)毒素抗體，合成了一系列內(nèi)毒素吸附材料，大大提高了吸附劑對(duì)內(nèi)毒素的吸附能力。

2.4 重癥肝炎中的應(yīng)用 重癥肝炎是在肝病基礎(chǔ)上并發(fā)肝細(xì)胞大面積壞死，使膽紅素代謝受到阻礙，誘發(fā)肝衰竭的發(fā)生。重癥肝炎目前尚無(wú)特效治療手段，病死率高達(dá)70%。膽紅素分子中具有羧基陰離子，帶有陽(yáng)離子的聚合物對(duì)膽紅素具有強(qiáng)的吸附作用，可成功救治重型肝炎患者。因此氨基陽(yáng)離子吸附材料是一種很有發(fā)展?jié)摿Φ奈讲牧?，其包括兩大?lèi)：一類(lèi)是寡肽或聚氨基酸包膜其他的樹(shù)脂；另一類(lèi)是含氨基陽(yáng)離子的樹(shù)脂。南開(kāi)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)制備出多種吸附膽紅素、膽汁酸等毒素的吸附材料，如含氨基的殼聚糖天然高分子樹(shù)脂、含氨基聚甲基丙烯酸羥乙酯、苯乙烯/二乙烯聚合樹(shù)脂等，并已廣泛應(yīng)用于臨床血漿灌流治療。羅玲等[15]應(yīng)用HA樹(shù)脂血液灌流治療40例重型肝炎肝衰竭患者，發(fā)現(xiàn)治療后患者ALT、總膽紅素、直接膽紅素、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-2等明顯下降，可不同程度改善患者的臨床癥狀。Startori等[16]用Lixelle-35直接血液灌流吸附柱進(jìn)行體外膽紅素吸附試驗(yàn)，證實(shí)Lixelle-35可作為急性肝衰竭高膽紅素血癥治療的方法之一。但也有學(xué)者提出HP治療超過(guò)40 min不僅不能起到很好的治療作用，而且還會(huì)增加不良反應(yīng)，因此近年來(lái)不斷有學(xué)者應(yīng)用血液灌流聯(lián)合其他方法治療高膽紅素血癥、重型肝炎等疾病。

2.5 免疫系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 活性免疫吸附劑是通過(guò)包埋或化學(xué)鍵聯(lián)的方法，將生物活性物質(zhì)固載到載體上，利用抗原-抗體間的特異免疫反應(yīng)，專(zhuān)一性地清除或吸附抗體、抗原或免疫復(fù)合物等病源物質(zhì)。將免疫吸附劑應(yīng)用于血液灌流能選擇性吸附自身免疫致病因子及循環(huán)免疫復(fù)合物，使自然殺傷細(xì)胞活性增強(qiáng)，促進(jìn)T細(xì)胞亞群活化增殖分化，調(diào)節(jié)機(jī)體失衡狀態(tài)。其具有治療劑量大，不丟失血漿有用成分，無(wú)需置換液及避免疾病傳播等優(yōu)點(diǎn)，往往具有常規(guī)激素治療難以達(dá)到的效果。應(yīng)用較廣泛的免疫吸附劑配體是特異性抗原(DNA)、A蛋白、特定的抗體(抗人LDL抗體、抗人IgG抗體)、C1q、苯丙氨酸、色氨酸、聚賴(lài)氨酸等，可制成DNA免疫吸附柱、A蛋白免疫吸附柱、苯丙氨酸吸附柱(PH350)吸附柱、多克隆抗人IgG吸附柱等。Kong等[17]用小牛胸腺DNA瓊脂糖凝膠吸附柱治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡，治療后患者血漿抗ds-DNA抗體下降了80%，系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動(dòng)指數(shù)從10.2下降至4.5。Stummvoll等[18]用羊抗人IgG吸附劑治療16例環(huán)磷酰胺治療無(wú)效的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，取得良好效果。Roth[19]報(bào)告Prosorba吸附柱治療難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效率為53.8%。梅潔卉等[20]采用葡萄球菌蛋白A免疫吸附聯(lián)合甲潑尼龍靜脈沖擊治療6例抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎伴活動(dòng)性腎血管炎患者，結(jié)果6例患者血清抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均有不同程度下降。免疫吸附劑對(duì)緩解活動(dòng)性免疫疾病的臨床癥狀有肯定療效，但必須與免疫抑制劑聯(lián)合使用，且其治療時(shí)機(jī)及治療劑量需大規(guī)模臨床觀(guān)察，遠(yuǎn)期療效也需長(zhǎng)期隨訪(fǎng)。

3 小 結(jié)

吸附劑通過(guò)血液灌流技術(shù)可以清除血液中多種毒素與病原物質(zhì)，從而治療臨床上多種疑難雜癥。隨著高分子材料和免疫學(xué)的快速發(fā)展，血液灌流材料的發(fā)展也日新月異，醫(yī)用吸附材料雖然發(fā)展歷史不長(zhǎng)，但經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，一批批吸附性能高的吸附材料已用于臨床或正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。若能處理好吸附劑在人體內(nèi)的血液相容性、吸附性能、吸附選擇性及重復(fù)使用性等問(wèn)題，血液灌流將具有開(kāi)拓性的應(yīng)用前景。

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中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)項(xiàng)目(21615473)

黃盛玲(1990～)，女，在讀碩士研究生，研究方向：血液凈化。

尹良紅(1961～)，女，博士，主任醫(yī)師，研究方向：血液凈化，E-mail：Yin-yun@126.com。

R 459.52

A

0253-4304(2016)05-0695-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.05.27

2015-11-25

2016-02-21)