李小江 孟 醒 孔凡銘 孫月紅 郝梅梅 李洋洋 賈英杰

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193)

綜 述

解毒祛瘀法防治惡性腫瘤研究進(jìn)展※

李小江 孟 醒1孔凡銘 孫月紅2郝梅梅2李洋洋2賈英杰△

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193)

腫瘤是威脅人類生命的主要疾病之一，解毒祛瘀法防治腫瘤得到越來越多的認(rèn)可，近年來相關(guān)研究取得了較大進(jìn)展。解毒祛瘀法可以輔助其他抗腫瘤療法增效減毒，提高患者免疫功能，改善患者生存質(zhì)量，延長腫瘤患者生存期。以解毒祛瘀法為原則的中醫(yī)中藥通過抗腫瘤血管生成、誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化和凋亡、升高血清中瘦素受體水平及抑制癌基因表達(dá)等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。本研究分別從臨床及實驗研究2個方面概述解毒祛瘀法防治惡性腫瘤的作用機制。

腫瘤；解毒；祛瘀；中醫(yī)藥療法；綜述

腫瘤是當(dāng)前影響人類生命健康的主要疾病之一。近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，且發(fā)病年輕化，2015年Cancer Facts and Figures中報道，在多種慢性非傳染性疾病中，因腫瘤、心血管疾病、糖尿病致死人口數(shù)已達(dá)到總死亡人口數(shù)的65%[1]。目前，各種方法如手術(shù)、放療、化療、生物靶向治療已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，隨著腫瘤的預(yù)防和治療理念的出現(xiàn)，腫瘤越來越受到重視，提高腫瘤患者的生活質(zhì)量已成為腫瘤治療模式轉(zhuǎn)變的實施方式[2]。在綜合治療模式中，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在惡性腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用[3-4]。

惡性腫瘤屬中醫(yī)學(xué)癥瘕、積聚、癌瘤等范疇。由于先天稟賦不足或后天攝生不慎導(dǎo)致邪乘虛而入，或因飲食勞倦、情志內(nèi)傷等，陰陽失調(diào)，人體臟腑功能失調(diào)，經(jīng)絡(luò)氣血，血和津液運行異常，形成瘀、毒、痰等病理產(chǎn)物，相互交結(jié)，凝聚于局部，化生毒邪蓄積于臟腑，留滯不去，郁久形成癥積、癌瘤[5]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“邪之兇險者謂之毒”?！吨胁亟?jīng)》云“夫癰疽瘡腫之所作也，皆五臟六腑蓄毒不流則生矣，非獨因榮衛(wèi)壅塞而發(fā)者也”?！端貑枴づe痛論》曰“血氣稽留不得行，故宿昔而成積矣”。氣與血一陰一陽，相互生化，氣行則血行，若氣機失調(diào)，必然導(dǎo)致血瘀,血瘀又會阻滯氣機運行，最終形成血瘀、氣滯的惡性循環(huán)；血瘀日久化熱，又致熱(癌)毒蘊結(jié)；癌毒、瘀滯貫穿于癌瘤的全病程，是癌瘤的最主要病理變化。

毒瘀互結(jié)是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的病機關(guān)鍵，毒、瘀貫穿始末，癌瘤患者全身多虛，而手術(shù)及放化療使之元氣大傷，氣血俱虛，遣方用藥時強調(diào)辨病與辨證相結(jié)合，在扶正抗癌為治則的基礎(chǔ)上，立解毒祛瘀為祛邪大法[6-7]。

經(jīng)過醫(yī)學(xué)界的不斷努力，解毒祛瘀法已廣泛應(yīng)用于腫瘤治療，并且在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及抗腫瘤治療的研究中已取得較大進(jìn)展。大量臨床和實驗研究證實，解毒祛瘀方藥可以輔助其他治療方法，增效減毒，改善生活質(zhì)量，提高免疫水平，延長腫瘤患者生存期；通過抗腫瘤血管生成，誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化和凋亡，升高血清中瘦素受體水平，抑制癌基因表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤作用。茲將近年來解毒祛瘀法防治惡性腫瘤的臨床及實驗研究進(jìn)展綜述如下。

1 臨床研究

1.1 輔助其他治療方法，增效減毒 張菊紅等[8]應(yīng)用解毒祛瘀化濁方[藥物組成：法半夏10 g，天南星9 g，生牡蠣20 g，蛤殼粉(包)10 g，浙貝母10 g，丹參15 g，杏仁10 g，瓜蔞30 g，白英15 g，仙鶴草 30 g，紫草12 g，生甘草6 g]聯(lián)合NP化療方案(酒石酸長春瑞濱注射液+順鉑注射液)治療晚期非小細(xì)胞肺癌110例，并與對照組單純應(yīng)用NP化療方案治療104例對照觀察。結(jié)果：治療組近期有效率(45.5%)、穩(wěn)定率(82.7%)均高于對照組(分別13.5%、75.0%)(P<0.05)；治療組患者生存質(zhì)量有效率(88.2%)高于對照組(63.5%)(P<0.05)。彭衛(wèi)衛(wèi)等[9]應(yīng)用NP化療方案(酒石酸長春瑞濱注射液+順鉑注射液)聯(lián)合解毒祛瘀中藥消巖湯(藥物組成：黃芪30 g，太子參15 g，姜黃15 g，郁金15 g，夏枯草10 g，蜂房15 g，白花蛇舌草15 g，生牡蠣30 g)治療中晚期非小細(xì)胞肺癌50例，并與對照組單純應(yīng)用NP化療方案治療50例對照觀察。結(jié)果：治療組總有效率58%，對照組38%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組；治療組生活質(zhì)量改善率56%，對照組30%，2組改善率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對照組；治療組惡心嘔吐、白細(xì)胞計數(shù)減少、血小板計數(shù)減少等情況較對照組輕(P<0.05)。說明解毒祛瘀中藥消巖湯能有效輔助化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌，并有增效減毒作用。賈英杰等[10]應(yīng)用益氣解毒祛瘀方(藥物組成：生黃芪30 g，太子參15 g，白花蛇舌草15 g，貓爪草15 g，預(yù)知子15 g，夏枯草15 g，郁金10 g，姜黃10 g，車前草15 g，黃柏15 g，石韋15 g)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)(醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑+比卡魯胺片)治療前列腺癌44例，并與對照組西醫(yī)常規(guī)治療21例對照觀察。結(jié)果：治療組治療后血清前列腺特異抗原( PSA) 、游離前列腺特異性抗原( fPSA)、血紅蛋白(Hgb)較本組治療前、對照組治療后改善(P<0.05，P<0.01)。治療組治療后T細(xì)胞亞群和自然殺傷(NK)細(xì)胞水平較本組治療前、對照組治療后改善(P<0.05)。2組治療后生活質(zhì)量、情緒功能、中醫(yī)臨床癥狀評分及國際前列腺癥狀評分(I-PSS)均明顯改善(P<0.05，P<0.01)，且治療組改善更明顯(P<0.05)。提示益氣解毒祛瘀方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能明顯改善晚期前列腺癌患者生活質(zhì)量，減少西藥治療的不良反應(yīng)，提高免疫功能。

1.2 改善生活質(zhì)量，提高免疫水平 任瑋[11]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加解毒祛瘀益氣扶正中藥復(fù)方苦參注射液和參芪扶正注射液治療惡性腫瘤61例，并與對照組應(yīng)用抗炎、平喘、化痰、止血、鎮(zhèn)痛等基礎(chǔ)治療30例對照觀察。結(jié)果：治療組治療后卡氏評分(Karnofsky，KPS)、免疫指標(biāo)等均優(yōu)于對照組(P<0.05)，提示解毒祛瘀益氣扶正中藥可以改善腫瘤患者生存質(zhì)量，有效提高患者免疫水平。

1.3 延長腫瘤患者生存期 余玲等[12]應(yīng)用中醫(yī)辨證論治(根據(jù)濕熱下迫、大腸瘀毒、脾腎虧虛、氣血兩虧4型加湯劑辨治)聯(lián)合化療方案(FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、卡培他濱方案)治療老年Ⅲ、Ⅳ期大腸癌65例，并與對照組單純應(yīng)用化療方案治療26例對照觀察。結(jié)果：2組治療后中位生存期、中位疾病無進(jìn)展時間、體質(zhì)量增長比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。提示中西醫(yī)結(jié)合治療(中醫(yī)辨證論治聯(lián)合化療)可延長Ⅲ、Ⅳ期老年大腸癌患者的生存期，提高生存率；對患者預(yù)后有積極影響，并在一定程度上減少化療的毒性反應(yīng)；延長其中位生存期，延緩腫瘤進(jìn)展時間。

2 實驗研究

2.1 抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移均與腫瘤的血管新生密切相關(guān)。腫瘤血管不僅能為腫瘤本身提供足夠的營養(yǎng)，還可導(dǎo)致腫瘤擴散到遠(yuǎn)處，使腫瘤生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[13]。實驗研究證明，解毒化瘀法能通過抑制組織相關(guān)蛋白的表達(dá)，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及其他途徑抑制腫瘤血管的形成。楊振江等[14]探討中藥活血化瘀復(fù)方瘀毒清(藥物組成：酒制大黃、桃仁、紅花、赤芍藥等)對腫瘤血管生成的影響及其作用機制。觀察瘀毒清作用后的BALB/c無胸腺裸小鼠腫瘤微血管密度(MVD)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)等指標(biāo)蛋白表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)瘀毒清可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤組織VEGF、MMP-2蛋白的表達(dá)。賈英杰等[15]觀察解毒祛瘀方(藥物組成：蜂房、白花蛇舌草、姜黃等)對腫瘤血管生成的影響，發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀方能夠抑制雞胚絨毛尿囊膜(CAM)、家兔角膜移植瘤及荷瘤小鼠腫瘤生長和血管生成，解毒祛瘀法能夠通過抑制腫瘤血管生成起到抑制腫瘤生長作用。

2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞分化、凋亡 腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化治療及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的研究開辟了腫瘤防治研究的新途徑，中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化則是腫瘤防治研究發(fā)展的一個新領(lǐng)域[16]，誘導(dǎo)分化治療的基本特點在于通過藥物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使腫瘤細(xì)胞分化成正常細(xì)胞或接近正常細(xì)胞，同時對正常細(xì)胞無殺傷作用[17]。袁淑蘭等[18]研究了丹參酮對人肝癌細(xì)胞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)等指標(biāo)的影響。研究表明：細(xì)胞結(jié)構(gòu)及形態(tài)趨向良性分化，細(xì)胞被阻止于G0/G1期，S期細(xì)胞數(shù)量明顯減少，丹參酮對上述腫瘤細(xì)胞均有一定的誘導(dǎo)分化作用。王斌等[19]觀察解毒祛瘀方(藥物組成：姜黃、馬勃、白花蛇舌草等)聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺對EMT-6 乳腺癌細(xì)胞移植瘤小鼠細(xì)胞株凋亡和環(huán)氧化酶-2(COX-2)表達(dá)的影響。結(jié)論：解毒祛瘀方聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺有一定抑瘤、促凋亡作用，其機制可能與下調(diào)乳腺癌細(xì)胞COX-2 表達(dá)有關(guān)。同時王斌等[20]又觀察解毒祛瘀方聯(lián)合化療對MCF-7人乳腺癌細(xì)胞凋亡和B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(Bcl-2)/Bax表達(dá)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)解毒祛瘀方能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)凋亡，并對化療有增效作用，降低Bcl-2 表達(dá)是其可能機制之一。陳軍等[21]觀察消巖湯(藥物組成：炙黃芪、黨參、女貞子、姜黃、郁金、虎杖、青蒿、苦參、白花蛇舌草 )和各拆方組(益氣扶正組：炙黃芪、黨參、女貞子；清熱解毒組：青蒿、苦參、白花蛇舌草；活血祛瘀組：虎杖、郁金、姜黃)對MCF-7 乳腺癌細(xì)胞增殖活性及促進(jìn)凋亡的作用。結(jié)果：消巖湯在體外實驗中能夠抑制MCF-7 乳腺癌細(xì)胞生長，促進(jìn)凋亡，與5-氟尿嘧啶(5-Fu)化療藥物合用有一定的增效作用。清熱解毒組中藥在抑瘤和增效作用方面與全方接近，提示清熱解毒組中藥為體外實驗中全方抗腫瘤作用及化療增效作用的有效組分。

2.3 升高血清中瘦素受體水平，改善機體功能 瘦素在調(diào)節(jié)攝食中樞神經(jīng)中起著至關(guān)重要的作用，瘦素具有增進(jìn)細(xì)胞增殖分化、強化細(xì)胞侵襲性、促進(jìn)血管形成和改善機體免疫等作用，與腫瘤患者惡病質(zhì)的發(fā)生密切相關(guān)[22-23]。張?zhí)N超等[24-25]研究消巖湯(藥物組成：黃芪30 g，太子參15 g，夏枯草10 g，姜黃15 g，白花蛇舌草15 g等)對肺癌惡病質(zhì)小鼠腫瘤生長的影響，從而探討其作用機制。結(jié)果：消巖湯有增加惡病質(zhì)小鼠食量和體質(zhì)量、增強機體功能、提高血清中瘦素受體水平、促進(jìn)抑癌基因p53的表達(dá)并抑制原癌基因表達(dá)的作用，達(dá)到抑制腫瘤生長的作用。肺癌惡病質(zhì)小鼠中存在“瘦素抵抗”現(xiàn)象，消巖湯作用后可升高血清中瘦素水平；降低下丘腦中瘦素受體水平，提高下丘腦中促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y(NPY)水平，降低厭食欲基因(POMC)水平，促進(jìn)食欲，增加攝食，從外周和中樞2條途徑達(dá)到改善惡病質(zhì)狀態(tài)的目的。

2.4 抑制癌基因表達(dá) 腫瘤的發(fā)生發(fā)展與腫瘤的相關(guān)基因密不可分，研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥具有直接或間接抑制相關(guān)癌基因表達(dá)的作用，起到抗腫瘤作用[26]。田同德等[27]觀察不同劑量的清熱解毒、活血化瘀方(藥物組成：赤芍藥、牡丹皮、八月札、半枝蓮、藤梨根、重樓)作用于胰腺癌移植瘤NF-κB 表達(dá)的影響，研究該方的抗腫瘤作用。結(jié)果：清熱解毒、活血化瘀方低、中、高劑量對腫瘤均有抑制作用，且抑瘤率呈劑量相關(guān)性，與其能夠下調(diào)NF-κB基因的表達(dá)有很大關(guān)系。史福敏[28]觀察高、中、低劑量消巖湯(藥物組成：黃芪、太子參、夏枯草、姜黃、白花蛇舌草等)對nm23-H1基因蛋白表達(dá)的影響，探討消巖湯抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的機制。結(jié)果：消巖湯及化療均能提高nm23-H1基因蛋白的表達(dá)，而且中藥對提高腫瘤細(xì)胞nm23-H1基因蛋白的表達(dá)具有一定的劑量依賴性。

3 小 結(jié)

近年來，通過大量臨床觀察及實驗研究，中西醫(yī)學(xué)從多角度、深層次認(rèn)識到人體的凝血系統(tǒng)與惡性腫瘤的形成有密切聯(lián)系，血瘀是癌癥發(fā)生發(fā)展的基本病機之一，血液高凝狀態(tài)則是癌癥患者普遍的臨床表現(xiàn)，化瘀為防止癌癥發(fā)生及轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的基本策略。惡性腫瘤生長的外毒和其長成后產(chǎn)生的危害機體的內(nèi)毒—癌毒，二者蘊結(jié)體內(nèi)，致瘀滯內(nèi)停，耗氣傷正，且易于擴散，故解毒是治療惡性腫瘤的大法之一。解毒化瘀法理論的提出，是中醫(yī)腫瘤理論的一大創(chuàng)新，是中醫(yī)學(xué)對腫瘤病機的完善，也是指導(dǎo)中醫(yī)腫瘤臨床辨治的新思路、新方法，對于進(jìn)一步提高中醫(yī)藥抗腫瘤的臨床療效具有極其重要的意義。但毒、瘀病機從概念、學(xué)說凝煉上升為理論體系尚有許多不完善之處，需要更深層次的研究，并亟需通過臨床研究驗證該理論的實踐價值，其與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤微環(huán)境機制的相關(guān)性、癌毒病機的現(xiàn)代生物學(xué)基礎(chǔ)亦值得繼續(xù)深入探討[29]。今后應(yīng)積極開展相關(guān)理論、臨床與實驗研究，進(jìn)一步闡明毒瘀病機的科學(xué)內(nèi)涵，為解毒化瘀理論指導(dǎo)中醫(yī)藥辨治腫瘤提供更多更好的科學(xué)依據(jù)。相信隨著深入研究，可以進(jìn)一步闡明解毒化瘀法抗腫瘤的作用機制，并將廣泛應(yīng)用于腫瘤防治領(lǐng)域[30]。

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(本文編輯：習(xí) 沙)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.11.031

※ 項目來源：國家自然科學(xué)基金委員會資助項目(編號：81001578)；天津市高等學(xué)校科技發(fā)展基金計劃項目(編號：20120216)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)與前沿技術(shù)研究計劃(重點項目)(編號：14JCZDJC36900)

李小江(1980—) ，女，副主任醫(yī)師，博士。研究方向：中醫(yī)腫瘤學(xué)。

R73；R247；R-05

A

1002-2619(2016)11-1729-04

2016-06-14)

△ 通訊作者：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193

1 北京市豐臺區(qū)盧溝橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科，北京 100071

2 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2014級碩士研究生，天津 300193