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N-乙酰半胱氨酸可改善黑素瘤過繼性細(xì)胞療法的功效

過繼性細(xì)胞療法(ACT)是一種需要輸注自體黑素瘤特異性T細(xì)胞的免疫療法。ACT治療可將Ⅳ期黑色素瘤患者預(yù)期存活5年的人數(shù)從標(biāo)準(zhǔn)治療的15%提高至40%。操作上需提取患者的T細(xì)胞，用治療性T細(xì)胞受體進(jìn)行基因修飾、活化，然后快速擴(kuò)增以產(chǎn)生大量T細(xì)胞用于治療性再輸注。然而，大多數(shù)患者不能通過該方法實(shí)現(xiàn)持久的完全反應(yīng)。南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)和洛約拉大學(xué)的研究合作團(tuán)隊(duì)首次證明，采用ACT時(shí)，注射之前先將T細(xì)胞置于N-乙酰半胱氨酸(NAC)培養(yǎng)，可改善T細(xì)胞對(duì)黑素瘤的療效。研究的相關(guān)結(jié)果發(fā)表在2016年10月15日的《Cancer Research》期刊上。

激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)是一種信號(hào)依賴的細(xì)胞自殺過程。研究人員假設(shè)降低T細(xì)胞快速擴(kuò)增至注射前期間T細(xì)胞對(duì)AICD的敏感性，可以改善過繼性細(xì)胞的持續(xù)有效性，并展開相應(yīng)的研究。ATM介導(dǎo)p53蛋白的Ser15磷酸化可激活DNA損傷反應(yīng)，導(dǎo)致死亡。研究結(jié)果表明重復(fù)刺激該通路中的T細(xì)胞受體(TCR)會(huì)誘導(dǎo)AICD。

此DNA損傷反應(yīng)通路在TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)的TIL1383I T細(xì)胞中的抗原特異性再刺激時(shí)也會(huì)出現(xiàn)。用抗氧化劑NAC治療顯著減少DNA損傷標(biāo)記物γH2AX的上調(diào)、ATM激活及細(xì)胞死亡。在黑色素瘤的Pmel小鼠模型中，NAC的存在改善了體外T細(xì)胞擴(kuò)增期間過繼性細(xì)胞的持久性，抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)存活時(shí)間。該研究結(jié)果為改良T細(xì)胞快速擴(kuò)增技術(shù)提供了新思路。

cer Research,2016,

10.1158/0008-5472 溫玉琴編譯)