張繼云 王 梅 趙 旌

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院1 風(fēng)濕免疫科，2 檢驗科，烏魯木齊市 830000，E-mail：jiyunz@sina.com)

自身免疫疾病繼發(fā)血小板減少誤診特發(fā)性血小板減少性紫癜2例臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張繼云1王 梅1趙 旌2

(新疆醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院1 風(fēng)濕免疫科，2 檢驗科，烏魯木齊市 830000，E-mail：jiyunz@sina.com)

目的 探討自身免疫疾病繼發(fā)血小板減少的臨床特點，以減少誤診誤治。方法 在總結(jié)2例以血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)的自身免疫病患者的臨床資料，分析自身免疫疾病繼發(fā)血小板減少的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、診斷、治療,并對相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。結(jié)果 自身免疫病患者可能以血小板減少為首發(fā)癥狀，其血小板減少一般多為輕中度；患者出血的嚴(yán)重程度并不與血小板減少程度有關(guān)。結(jié)論 血小板減少可以是多種自身免疫病的早期表現(xiàn)，做出診斷時應(yīng)進(jìn)一步查找有無原發(fā)病，常規(guī)行免疫學(xué)相關(guān)檢查，避免漏診或誤診。

自身免疫疾??；血小板減少；紫癜；特發(fā)性血小板減少性紫癜；誤診；并發(fā)癥

血液系統(tǒng)損害是自身免疫病主要的系統(tǒng)損害之一，在引起血液系統(tǒng)損害的自身免疫病中，最多見的是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、混合性結(jié)締組織病、原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren′s syndrome，pSS)等。以血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)的自身免疫疾病在臨床上較為常見，急性嚴(yán)重的血小板減少(<20×109/L)常危及患者生命。值得注意的是，以血小板減少為首發(fā)癥狀的自身免疫病，容易誤診為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)，ITP患者也有可能是自身免疫病的早期表現(xiàn)，常出現(xiàn)誤診誤治，給患者造成沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，所以早發(fā)現(xiàn)、早明確診斷、早進(jìn)行有效治療顯得格外重要。本文對兩例以血小板減少為首發(fā)癥狀的自身免疫病患者的臨床資料進(jìn)行分析。

1 病歷摘要

病例1：患者女，21歲，漢族，因血小板減少1年，加重1周于2015年5月入院。患者1年前體檢時發(fā)現(xiàn)血小板減減少為50×109/L，無牙齦出血、無咳痰帶血絲、無血尿、便血、發(fā)熱、關(guān)節(jié)腫痛等癥狀，就診于血液科，診斷為ITP，給予地塞米松片口服，血小板恢復(fù)正常，激素逐漸減量至停用。近1年來患者逐漸出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛、口干、眼干癥狀，未診治。1周前患者自覺月經(jīng)量較前明顯增多，伴皮膚淤斑、頭昏、全身疲乏，到我院急診，查血常規(guī)顯示：白細(xì)胞4.85×109/L，血紅蛋白88 g/L，血小板14×109/L。門診以“血小板減少性紫癜”收住血液科。入院查體：體溫36.3℃，脈搏75次/min，呼吸19次/min，血壓120/80 mmHg。神志清楚，精神不振，四肢皮膚散在淤斑，淺表淋巴結(jié)未觸及；口唇無發(fā)紺，舌體干燥，咽部無充血，扁桃體無腫大； 雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心率75次/min，律齊，無雜音；腹軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及；四肢關(guān)節(jié)無腫脹畸形，四肢肌力正常；神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。輔助檢查：網(wǎng)織紅細(xì)胞增高；Coombs試驗(-)；彌散性血管內(nèi)凝血篩選均陰性。骨髓穿刺結(jié)果：骨髓增生旺盛，粒系增生活躍，紅系增生旺盛，巨系數(shù)目正常，功能差，見到少數(shù)產(chǎn)板巨。入院后診斷為ITP，給予地塞米松40 mg/d、丙種球蛋白20 g/d靜脈點滴沖擊治療5 d，血小板升至88×109/L，地塞米松減量，停用丙種球蛋白，血小板下降至23×109/L。查自身抗體：抗核抗體1 ∶2560(+)顆粒型，抗nRNP/Sm抗體 (+)，抗SS-B、SS-A抗體陰性，抗雙鏈DNA抗體陰性，抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體陰性，免疫球蛋白IgA 5.83 g/L，補(bǔ)體正常；最后確診為SLE，給予甲潑尼龍40 mg/d靜脈點滴、硫酸羥氯喹片200 mg，口服，3次/d，并給予抑酸、補(bǔ)鈣及營養(yǎng)支持治療。治療1周后復(fù)查血小板升至162×109/L，糖皮質(zhì)激素減量至口服，患者病情穩(wěn)定出院。出院后患者每半月門診隨診1次，監(jiān)測血常規(guī)、肝生化等相關(guān)指標(biāo)，糖皮質(zhì)激素逐漸減量，目前給予潑尼松10 mg/d，門診隨診7個月余，病情無反復(fù)。

病例2：患者女性，36歲，漢族，因皮下淤點淤斑4 d于2015年6月入院?；颊? d前無誘因出現(xiàn)皮下淤點淤斑，以雙下肢較為明顯，未在意，于次日晨起因右上肢碰撞導(dǎo)致手掌大小的皮下出血、淤斑，無皮下血腫，并伴有皮膚瘙癢，故就診于我院。急查血常規(guī)顯示血小板4×109/L，白細(xì)胞3.45×109/L，門診以“血小板減少性紫癜”收住血液科?；颊咂剿赜锌诟?、眼干癥狀，雙眼磨砂感，進(jìn)食干食需水送服，未診治。患者神志清醒，精神尚可，飲食、睡眠尚可，大小便正常。無發(fā)熱、咳嗽咳痰、牙齦出血、鼻出血、腹痛、黑便等，體重及體力無明顯變化。無既往病史。查體：體溫36℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓110/70 mmHg。神志清，精神差，全身皮膚黏膜無黃染，可見四肢皮膚散在淤點、淤斑，全身淺表淋巴結(jié)未觸及，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音；心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，無壓痛及反跳痛；四肢關(guān)節(jié)無腫脹畸形，四肢肌力正常；神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。輔助檢查：肝腎功能、尿常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞均正常； Coombs試驗(-)；彌散性血管內(nèi)凝血篩選均陰性。骨髓穿刺結(jié)果：骨髓增生旺盛，粒系增生活躍，紅系增生旺盛，巨系數(shù)目多，功能差，見少數(shù)產(chǎn)板巨。診斷為ITP，給予地塞米松40 mg/d靜脈注射，4 d后復(fù)查血小板無上升，查自身抗體：抗核抗體1 ∶2 560(+)顆粒型，抗SS-B、SS-A/Ro52抗體陽性，抗雙鏈DNA抗體陰性，抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體陰性；補(bǔ)體正常；眼科Schirmer試驗顯示左側(cè)為3 mm，右側(cè)為2 mm；淚膜破裂時間試驗雙側(cè)均為2 s；角膜染色試驗陽性；唇腺活檢顯示組織內(nèi)見淋巴、漿細(xì)胞浸潤灶2個。最后確診為pSS。給予丙種球蛋白，甲潑尼龍及抑酸、補(bǔ)鈣及營養(yǎng)支持等治療，1周后復(fù)查血小板逐漸回升至162×109/L，停用丙種球蛋白，潑尼松減量為60 mg/d，患者病情穩(wěn)定出院。出院后每半月門診隨診1次，監(jiān)測血常規(guī)、血生化等相關(guān)指標(biāo)，糖皮質(zhì)激素逐漸減量，目前潑尼松15 mg/d。目前門診隨診6個月余，病情無反復(fù)。

2 臨床分析及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

血小板是由造血干細(xì)胞-巨核系祖細(xì)胞-原始巨核細(xì)胞-幼稚巨核細(xì)胞-顆粒巨核細(xì)胞-產(chǎn)板巨核細(xì)胞分化產(chǎn)生而來，這一過程受多種細(xì)胞因子調(diào)控，如血小板生成素、白介素-11等，任何一個環(huán)節(jié)受累均可導(dǎo)致血小板減少。有多種原因可導(dǎo)致血小板減少，其中自身免疫病是繼發(fā)性血小板減少常見原因，主要以pSS、SLE以及未分化性結(jié)締組織病為主。

SLE是一種自身免疫性疾病，發(fā)病緩慢，隱襲發(fā)生，臨床表現(xiàn)多樣，是一種涉及多系統(tǒng)和臟器的自身免疫性疾病，血小板減少是其常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率為7%～30%[1]，大于16%的SLE患者以血小板減少為首發(fā)表現(xiàn)[2]。早期以血小板減少為典型表現(xiàn)的SLE患者，往往其他癥狀不明顯，極易誤診為ITP，經(jīng)數(shù)月至數(shù)年才出現(xiàn)典型的SLE改變。同時，激素的應(yīng)用遮蓋和延緩了SLE典型癥狀的出現(xiàn)，是長期誤診的另一重要原因。Mestanza-Peralta等[3]觀察了115例接受脾臟切除術(shù)治療的ITP患者，術(shù)后7年有14例患者發(fā)展為SLE。Hazzan等[4]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高滴度的抗核抗體是進(jìn)展為SLE的特異性指標(biāo)。 Altintas等[5]通過對365例ITP患兒和108例成年ITP患者進(jìn)行跟蹤觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在2.1～7.0年時間里有9%的患兒和33%的成年患者出現(xiàn)抗核抗體陽性，只有1例在調(diào)查終止時被診斷為pSS，其余無1例發(fā)展為SLE或者其他自身免疫性疾病。在ITP患兒中，急性患者抗核抗體陽性率明顯高于慢性患兒，女性、年齡大者進(jìn)展為SLE的可能性更大。因此，抗核抗體陽性能否作為預(yù)測ITP患者進(jìn)展為SLE或者其他自身免疫病的特異性指標(biāo)，目前尚無定論；抗核抗體陽性在診斷急性或者慢性ITP中的臨床意義還有待研究，仍然需要進(jìn)行大規(guī)模的臨床調(diào)查及統(tǒng)計學(xué)分析，以便能更好地提高自身免疫病臨床診斷的準(zhǔn)確率。

SLE合并血小板減少發(fā)病機(jī)制復(fù)雜[6]，原因可能有：(1)與SLE患者血清中的抗磷脂抗體有關(guān)。由于血小板富含磷脂，易受到抗磷脂抗體作用而變形并被脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)“扣留”導(dǎo)致最終破壞。(2)和巨核細(xì)胞的分化異常有關(guān)。骨髓造血祖細(xì)胞體外半固體培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)SLE患者的巨核細(xì)胞集落形成明顯低于正常人。(3)抗血小板膜糖蛋白(platelet membrane glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa和抗GPⅠb～Ⅸ或GPⅣ可與血小板膜糖蛋白結(jié)合直接破壞血小板，引起血小板減少[7]。(4)和SLE患者脾功能亢進(jìn)有關(guān)。(5)與SLE患者Treg細(xì)胞數(shù)量降低有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，SLE合并血小板減少患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cell，Treg)細(xì)胞數(shù)量顯著低于ITP患者，因此推測Treg細(xì)胞與SLE及其他自身免疫性疾病合并血小板減少的發(fā)病有關(guān)[8]。其中前兩個原因在SLE合并血小板減少的發(fā)病過程中起主要作用。

pSS又稱自身免疫性外分泌腺體病，引起血液系統(tǒng)損害以血小板減少為主。pSS繼發(fā)血小板減少的發(fā)生率在國外為5%～15%，國內(nèi)為23%[9]，部分患者無典型的干燥癥狀，在首診時被容易誤診為 ITP，但是隨著病情的進(jìn)展，部分患者特別是年輕女性患者，可表現(xiàn)出皮疹、口干、眼干、疲乏等干燥綜合征臨床表現(xiàn)，需篩查自身抗體、唇腺活檢、淚流量測定、角膜熒光染色等檢查明確診斷。近年來研究報告pSS出現(xiàn)血小板減少與免疫異常相關(guān)，抗心磷脂抗體-IgG、血小板抗體可能參與pSS合并血小板減少的發(fā)病；伴有血小板減少的pSS患者可能更容易出現(xiàn)腎功能損害[10]。目前研究認(rèn)為，pSS繼發(fā)血小板減少主要的發(fā)病機(jī)制是由于CD4細(xì)胞活性增強(qiáng)、數(shù)量增多，造成其釋放的細(xì)胞因子使B淋巴細(xì)胞活化、增殖，從而產(chǎn)生多種自身抗體，發(fā)生多種免疫反應(yīng)導(dǎo)致血小板破壞[11]。

在自身免疫病血液系統(tǒng)損害中，血小板減少一般多為輕中度，即血小板計數(shù)在(30～90)×109/L，少數(shù)患者表現(xiàn)為血小板重度減少，但是患者出血的嚴(yán)重程度并不一定與血小板減少的程度有關(guān)，一些患者血小板減少至10×109/L以下，但并不一定表現(xiàn)出明顯或嚴(yán)重的出血傾向。目前研究認(rèn)為血小板減少大部分是由血小板膜特異性抗原糖蛋白抗體(GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ)和促血小板生成素受體抗體，造成血小板破壞增多所致。B細(xì)胞活化因子、瘦素等通過影響B(tài)細(xì)胞活化及促進(jìn)Th1細(xì)胞功能強(qiáng)化、Treg細(xì)胞減少造成機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致血小板減少[12]。自身免疫病繼發(fā)血小板減少的因素有多種，如骨髓巨核細(xì)胞系抑制、分化障礙、多種自身免疫抗體、脾大、血小板分布異常以及藥物影響等。但仍有許多領(lǐng)域有待進(jìn)一步研究。如骨髓巨核細(xì)胞生成及分化受抑制的具體環(huán)節(jié)，患者體內(nèi)還具有哪些沒有被發(fā)現(xiàn)的自身抗體等沒有深入研究的領(lǐng)域。

血小板減少是自身免疫病患者臨床表現(xiàn)之一，并不需要特殊治療，但是有部分患者血小板減少可導(dǎo)致顱內(nèi)、消化道等出血危及生命，需要進(jìn)行針對血小板減少的治療。目前在自身免疫病相關(guān)的診治指南中對于血小板減少并沒有特異性治療手段，主要是治療原發(fā)病，并參考相應(yīng)血液病的治療方法。急性期給予大劑量的激素治療是最主要方法，同時可聯(lián)用丙種球蛋白沖擊治療，但是在激素減量過程中容易出現(xiàn)病情反復(fù)。對糖皮質(zhì)激素有依賴，不能減量的患者可以加用硫酸羥氯喹、達(dá)那唑等藥物，如上述治療無效，需應(yīng)用免疫抑制劑治療，低劑量的環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素對于血小板減少均有效。有研究證實，生物制劑利妥昔單抗治療自身免疫疾病合并血小板減少有效率為61.6%[13]。白介素-1治療免疫性血小板減少有效。內(nèi)科保守治療無效者可采用脾臟切除術(shù)，但是復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～66%，對于血栓性血小板減少性紫癜來說，血漿置換仍被認(rèn)為是首選治療方法[14]?？傊?，任何一種治療方法都有其優(yōu)缺點，需要根據(jù)患者的病情以及經(jīng)濟(jì)條件等綜合考慮采用何種治療方法，以達(dá)到最佳的效果。

因此，對于血小板減少患者，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，在診斷ITP時，應(yīng)進(jìn)一步查找有無原發(fā)病，常規(guī)篩查ANA、抗雙鏈-DNA、ENA和抗心磷脂抗體等自身抗體。對于年輕女性、兒童患者尤其要重視，特別是合并其他血液學(xué)異常，血小板反復(fù)下降者，要考慮自身免疫病的可能。部分患者即使當(dāng)時不具備診斷自身免疫病的條件，有可能在幾個月，甚至幾年后才表現(xiàn)出自身免疫性疾病的特點，所以應(yīng)動態(tài)觀察，定期行免疫學(xué)相關(guān)檢查，任何血清學(xué)的異常都不應(yīng)該忽視，充分及時評估結(jié)締組織疾病的可能性，早期做出診斷，避免漏診或誤診，以便讓患者得到及時正確的治療。

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張繼云(1974～)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：風(fēng)濕免疫。

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0253-4304(2016)02-0270-03

10.11675/j.issn.0253-4304.2016.02.39

2015-11-07

2016-01-18)