張凌霄　王軍奎

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預(yù)測(cè)心力衰竭患者腎功能惡化血清學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展

張凌霄王軍奎

心力衰竭(心衰)患者合并腎功能不全與臨床預(yù)后密切相關(guān)，腎功能不全傳統(tǒng)的生化標(biāo)志物異常往往出現(xiàn)較晚，不具有早期預(yù)警價(jià)值。該文主要介紹對(duì)心衰患者發(fā)生腎功能惡化具有預(yù)測(cè)價(jià)值并和預(yù)后相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)的最新研究進(jìn)展。

心力衰竭；腎功能惡化；血清學(xué)指標(biāo)

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，常合并不同程度的腎功能不全，后者會(huì)進(jìn)一步加重心臟損害，與死亡率、再住院率等臨床事件密切相關(guān)。有研究表明急性腎損傷是急性失代償性心衰患者1年死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)心衰患者的腎功能惡化并及早干預(yù)，具有重要的臨床意義。目前臨床常用的血肌酐僅在腎功能下降超過50%時(shí)才有明顯變化，且受年齡、性別、種族和體質(zhì)量指數(shù)影響[2]，敏感性較低。近年來的研究發(fā)現(xiàn)了一些能反映早期腎功能惡化的指標(biāo)。

1　心衰患者發(fā)生腎功能惡化的病理生理機(jī)制

以往研究認(rèn)為，慢性心衰患者發(fā)生腎功能惡化的主要機(jī)制是心輸出量不足導(dǎo)致腎灌注減少[3]。心衰時(shí)，心輸出量下降引起繼發(fā)性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和交感神經(jīng)過度興奮，加重體液潴留和血管內(nèi)皮功能障礙，增加后負(fù)荷[4-5]。心輸出量下降難以得到完全代償，容量負(fù)荷加重，促使腎功能惡化[6-7]。近年來研究表明，心衰時(shí)靜脈回流受阻，腎靜脈壓升高致腎淤血、腎小管閉塞、管球反饋受損等病理生理改變?cè)谀I功能惡化中意義重大[8-9]。

2　與腎小管上皮細(xì)胞損傷相關(guān)的指標(biāo)

2.1中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是一種相對(duì)分子質(zhì)量較小的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，表達(dá)于中性粒細(xì)胞、肝臟、腎臟、子宮、結(jié)腸和唾液腺上皮等多種組織細(xì)胞，在炎癥或損傷發(fā)生時(shí)可由上皮細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放，經(jīng)腎小球自由濾過，被近曲小管完全重吸收[10]。有研究表明，在腎缺血后，主要是腎小管上皮細(xì)胞損傷后，NGAL的表達(dá)顯著升高，在腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)與再生過程中發(fā)揮作用[11]。NGAL基線水平與急性心衰患者住院期間發(fā)生腎功能惡化(血肌酐較基線值升高>0.3 mg/dL)相關(guān)，血NGAL基線水平>134 ng/mL時(shí)，預(yù)測(cè)患者住院期間發(fā)生腎功能惡化的敏感度為92%，特異度為71%，準(zhǔn)確度為78%；而出院時(shí)患者血NGAL>130 ng/mL，與出院后6個(gè)月內(nèi)的死亡率相關(guān)(OR=3.18，95%CI：1.65～6.15，P<0.001)[12]。

2.2腎損傷分子1(kidney injury molecular-1，KIM-1)

KIM-1是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，由人類甲肝病毒受體-1基因編碼，其細(xì)胞外片段由1個(gè)黏液素功能區(qū)連接1個(gè)由6個(gè)半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區(qū)，細(xì)胞內(nèi)片段參與了酪氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[13]。KIM-1蛋白具有多種生物學(xué)活性，可參與腎小管上皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)過程，可能的機(jī)制是KIM-1蛋白促使近曲小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞以清除壞死細(xì)胞，在損傷發(fā)生后保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞并促進(jìn)再生[14]。有研究表明，NGAL較KIM-1預(yù)測(cè)急性腎損傷的價(jià)值大[15]，但Damman等[16]認(rèn)為KIM-1能更好地反映容量變化如何使腎小管出現(xiàn)亞臨床損害。另有研究提示，尿KIM-1獨(dú)立于腎小球?yàn)V過率(GFR)，與慢性心衰患者病死率和住院率相關(guān)(HR=1.15，95%CI：1.02～1.30)[17]。

3　與腎小球損傷相關(guān)的指標(biāo)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)有核細(xì)胞以恒定速度分泌，其相對(duì)分子質(zhì)量較小，可經(jīng)腎小球自由濾過，被腎小管完全重吸收并在細(xì)胞內(nèi)降解，不重新回到血液，也不被腎小管分泌，且不受蛋白攝入量、體質(zhì)量指數(shù)和炎癥的影響[18]。研究表明，血胱抑素C的半衰期約1.5 h(血肌酐半衰期為4 h)，急性腎損傷時(shí)，血胱抑素C的升高早于血肌酐，能夠發(fā)現(xiàn)早期急性腎損傷[19]。有研究表明，住院期間血胱抑素C升高>1.3 mg/dL時(shí)，預(yù)測(cè)發(fā)生急性腎損傷的敏感度為88%，特異度為96%[20]。對(duì)于發(fā)生腎功能惡化的心衰患者，血胱抑素C的預(yù)后判斷價(jià)值，包括住院天數(shù)、住院期間死亡率和遠(yuǎn)期全因死亡率，均要優(yōu)于血肌酐[21-22]。

4　與靜脈淤血、血管內(nèi)容量相對(duì)不足相關(guān)的指標(biāo)

4.1血尿素氮/血肌酐

血尿素氮/血肌酐升高可能與靜脈淤血、血管內(nèi)容量相對(duì)不足有關(guān)。研究表明血尿素氮/血肌酐>25.5、估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45.8 mL/min與慢性穩(wěn)定性心衰患者腔靜脈淤血相關(guān)；在平均31個(gè)月的隨訪期間，血尿素氮/血肌酐>25.5是慢性穩(wěn)定性心衰患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。Brisco等[24]研究表明，血尿素氮/血肌酐比值升高可能與腎灌注下降導(dǎo)致腎臟局部神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、尿素氮和肌酐不成比例重吸收有關(guān)。血尿素氮代謝受3方面因素影響：機(jī)體產(chǎn)生的總量、在腎臟內(nèi)髓的濃縮和在遠(yuǎn)端小管的重吸收[25]。血尿素氮水平遠(yuǎn)高于肌酐，并且在利尿過程中能反映腎血流灌注狀態(tài)，有明顯水鈉潴留的患者，在血肌酐變化不明顯的情況下，血尿素氮變化能夠較好的反映血管內(nèi)容量的相對(duì)不足。所以血尿素氮/血肌酐升高可在早期提示心衰患者體內(nèi)水鈉潴留和血管內(nèi)容量相對(duì)不足，以及因腎灌注不足和腎臟內(nèi)壓升高引起的腎功能惡化。血尿素氮/血肌酐升高的具體機(jī)制仍不明確，但其升高與患者腎功能惡化和預(yù)后相關(guān)已被證實(shí)[23-24，26]，且可以用于急性充血性心衰患者發(fā)生急性腎功能衰竭的危險(xiǎn)分層[27]。

4.2血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)

ALP是心衰患者發(fā)生腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P=0.028)[28]。以ALP<203 IU/L為對(duì)照組，對(duì)腎功能惡化其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正后，得出ALP 203～278 IU/L組OR=1.69，95%CI：1.02～2.79，P=0.04；ALP>278 IU/L組OR=1.95，95%CI：1.20～3.21，P=0.008[28]。心衰患者血ALP升高可能與右心系統(tǒng)充盈壓升高有關(guān)[29]；亦有研究認(rèn)為心衰患者發(fā)生腎功能惡化與靜脈淤血密切相關(guān)[8]，血ALP升高可能代表肝臟與腎臟的淤血狀態(tài)。Karabulut等[30]的研究認(rèn)為血ALP升高可能預(yù)示著腎臟的亞臨床損害，Yamazoe等[28]的研究結(jié)果亦認(rèn)為尿蛋白量與血ALP水平相關(guān)。

5　與腎功能惡化相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)

研究表明，多種機(jī)制及多重因素參與了心衰患者的腎功能惡化[1，5]，不同機(jī)制及危險(xiǎn)因素的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)可能對(duì)于預(yù)測(cè)心衰患者腎功能惡化、了解其發(fā)生機(jī)制和判斷遠(yuǎn)期預(yù)后具有更加積極的意義。在1項(xiàng)N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、B型利鈉肽(BNP)、NGAL和可溶性ST2蛋白聯(lián)合檢測(cè)的研究中，利鈉肽聯(lián)合NGAL檢測(cè)對(duì)于心衰患者發(fā)生腎功能惡化的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)(ORNT-proBNP+NGAL=2.79，ORBNP+NGAL=3.11，P=0.04)，而NT-proBNP/BNP、NGAL指標(biāo)均升高的患者腎功能惡化的發(fā)生率最高[31]。Haase等[32]的研究表明，血NGAL聯(lián)合血胱抑素C是心臟手術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

6　結(jié)語

盡早發(fā)現(xiàn)心衰患者的腎功能惡化，及時(shí)干預(yù)，能夠大大改善臨床預(yù)后。腎功能傳統(tǒng)指標(biāo)不能反映早期腎功能惡化時(shí)，尋找敏感性和特異性強(qiáng)、并能對(duì)腎功能損害發(fā)生機(jī)制有所提示的指標(biāo)就顯得尤為重要。目前對(duì)腎功能惡化發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍較局限，需要進(jìn)一步研究。多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)腎功能惡化和判斷預(yù)后的價(jià)值可能更大。

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(收稿：2016-04-12修回：2016-05-08)

(本文編輯：胡曉靜)

710068西安醫(yī)學(xué)院附屬陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科

王軍奎，Email：cardiowang@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.005