龐祥中　李儉強(qiáng)　李為民

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脂肪細(xì)胞因子chemerin與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

龐祥中李儉強(qiáng)李為民

Chemerin是一種新型脂肪細(xì)胞因子，在多種組織及細(xì)胞中均有較高表達(dá)。研究表明，chemerin與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激等密切相關(guān)，在高血壓、高脂血癥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭等多種心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

脂肪細(xì)胞因子；Chemerin；心血管疾病

脂肪組織作為內(nèi)分泌器官可以分泌瘦素、脂聯(lián)素、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種因子，在能量代謝平衡、細(xì)胞發(fā)育、神經(jīng)內(nèi)分泌、生殖、免疫及心血管功能等方面發(fā)揮重要作用。近年確認(rèn)的一種具有趨化作用的脂肪細(xì)胞因子chemerin，又被稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因 2或視黃酸受體反應(yīng)蛋白，主要通過受體 CMKLR1、DEZ 及ChemR23發(fā)揮生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)，chemerin及其受體可作用于免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等，參與免疫、炎癥及代謝等多個(gè)環(huán)節(jié)，與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

1　Chemerin概述

1996年Gantz等[1]發(fā)現(xiàn)了一種與 G 蛋白偶聯(lián)的趨化因子受體CMKLR1，廣泛分布于肝、脾、胸腺、骨髓等組織中。1997年，Nagpal等[2]在用維甲酸類藥物他扎羅汀治療銀屑病時(shí)發(fā)現(xiàn)了chemerin蛋白，且他扎羅汀可以上調(diào)其基因表達(dá)。隨后，Samson等[3]發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)立的 G 蛋白偶聯(lián)受體，稱之為 ChemR23，其對抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells,APC)有趨化作用。2003年，Wittamer等[4]在卵巢癌患者腹水中發(fā)現(xiàn)， chemerin可作為ChemR23 的配體。2007 年，Goralski等[5]發(fā)現(xiàn)， chemerin在小鼠脂肪組織中高表達(dá)，具有調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化的作用，chemerin 是一種新型脂肪細(xì)胞因子。

人類chemerin由163個(gè)氨基酸組成，編碼基因全長3 289 bp，定位于7q36.1染色體上，由6個(gè)外顯子及5個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[2,6]。Chemerin以前體形式分泌，前體生物學(xué)活性低，凝血因子Ⅻa 、Ⅶa 、纖維蛋白溶酶以及炎癥相關(guān)彈性蛋白酶和組織蛋白酶G可通過酶切作用使chemerin前體轉(zhuǎn)化為有生物活性的chemerin[7]。研究表明，血漿羧肽酶N和B以及血小板均可調(diào)節(jié)chemerin的生物活性[8]。

Chemerin在許多組織中均有表達(dá)，但表達(dá)程度存在顯著差異。Goralski等[5]發(fā)現(xiàn)，chemerin 在人類脂肪組織、肝臟、肺、胰腺、卵巢、胎盤、腎上腺及皮膚等組織器官中均有表達(dá)，但在脂肪組織、肝臟及腎臟中表達(dá)水平明顯高于其他組織。Bozaoglu等[9]發(fā)現(xiàn)，chemerin在2型糖尿病動物模型的全身組織中均有表達(dá)，在脂肪組織、肝臟及腎臟中的表達(dá)最高，內(nèi)臟脂肪組織的表達(dá)水平明顯高于皮下脂肪組織，而且主要表達(dá)于成熟脂肪細(xì)胞。Zhang等[10]通過體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證明，在正常情況下乳鼠心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞均表達(dá)chemerin，且TNF-α可上調(diào)心肌細(xì)胞中chemerin的mRNA水平。脂肪細(xì)胞分泌的chemerin既能以自分泌的方式作用于自身受體ChemR23，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)；又能通過旁分泌的方式作用于炎癥反應(yīng)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞等)，參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答[11]。Chemerin作為趨化因子，使表達(dá)ChemR23的炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集，通過chemerin與ChemR23的相互作用，介導(dǎo)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)[11-12]。Neves等[13]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，chemerin可以通過一氧化氮合酶(eNOS)解偶聯(lián)，抑制乙酰膽堿介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)。Chemerin誘發(fā)的血管損傷是由活性氧(ROS)生成過多及一氧化氮(NO)產(chǎn)生減少引起。Rodriguez-Penas等[14]在心肌病變的小鼠中發(fā)現(xiàn)，chemerin通過抑制蛋白激酶B磷酸化，增加caspase-9裂解，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。Chemerin的表達(dá)受新陳代謝及炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，在心血管疾病的病理生理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

2　Chemerin與心血管疾病

2.1Chemerin與高血壓

Yang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，合并高血壓的2型糖尿病患者血漿 chemerin水平明顯高于不合并高血壓的2型糖尿病患者及糖耐量正常者。Chemerin與細(xì)胞膜上受體結(jié)合后活化細(xì)胞內(nèi)抑制性G蛋白(Gi蛋白) ，抑制腺苷酸環(huán)化酶活性，減少單磷酸腺苷積聚，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣離子釋放，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，促進(jìn)血管收縮，導(dǎo)致血壓升高[16]。炎癥介質(zhì)可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管出現(xiàn)痙攣性收縮等病理生理改變。Lehrke等[17]發(fā)現(xiàn)，血清chemerin水平與炎癥介質(zhì)(超敏C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等)呈正相關(guān)。內(nèi)源性IL-6可上調(diào)血管緊張素Ⅱ受體，升高血壓[18-19]。高血壓患者中血漿chemerin水平和動態(tài)血壓值之間存在正相關(guān)[20]。

2.2Chemerin與高脂血癥

Chemerin作為一種脂肪細(xì)胞因子，在脂肪細(xì)胞的分化及代謝中發(fā)揮著重要作用，既促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，又促進(jìn)脂肪分解。Bozaoglu等[9]發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞(3T3-L1前脂肪細(xì)胞)的分化過程中，chemerin mRNA表達(dá)上調(diào)，而在3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化前3 d沉默chemerin基因，則能明顯抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞的分化，提示chemerin具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化的作用。Roh等[21]用鼠重組chemerin干預(yù)體外培養(yǎng)10～15 d的3T3-L1細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞的脂解作用加強(qiáng)， chemerin具有促脂解的作用。Ress等[22]對肥胖人群的研究發(fā)現(xiàn)，減脂手術(shù)可顯著降低肥胖患者血漿chemerin水平。Stefanov等[23]研究顯示，血清chemerin水平與三酰甘油、總膽固醇及低密度脂蛋白水平呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。目前關(guān)于chemerin調(diào)控脂解作用的信號通路研究仍然較少，具體機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

2.3Chemerin與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)

動脈粥樣硬化是以系統(tǒng)性內(nèi)皮功能障礙為起始的慢性炎癥過程[24]。研究表明，斑塊內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，而這些物質(zhì)又反過來刺激單核巨噬細(xì)胞，如此相互作用，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞大量堆積，形成動脈粥樣硬化斑塊[25]。Mariani等[12]發(fā)現(xiàn)，chemerin通過其受體發(fā)揮對樹突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨化作用，參與炎癥反應(yīng)， chemerin與冠心病之間存在密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者血漿chemerin水平顯著升高，且與冠狀動脈病變范圍、心率、血壓、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等密切相關(guān)[26]。Spiroglou等[27]在尸檢中發(fā)現(xiàn)，人的左冠狀動脈旁脂肪組織中可檢測到chemerin蛋白，而且其表達(dá)水平與動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；與單支及雙支冠狀動脈病變組相比，三支病變組chemerin水平明顯升高，這進(jìn)一步說明血清chemerin水平可能反映冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。此外，chemerin在穩(wěn)定型心絞痛和急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中的表達(dá)情況亦有差別，非ST段抬高型ACS患者較穩(wěn)定型心絞痛患者血漿chemerin水平明顯升高，提示chemerin可能與不穩(wěn)定斑塊和繼發(fā)血栓形成有關(guān)[28]。Ji等[29]發(fā)現(xiàn)，ACS患者血漿chemerin水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛患者，chemerin可能會在冠心病的臨床診治中發(fā)揮更大作用。

2.4Chemerin與心力衰竭

TNF-α是巨噬細(xì)胞的產(chǎn)物，心力衰竭患者隨著病情加重血清中TNF-α水平升高[30]。TNF-α可以刺激脂肪組織高表達(dá)chemerin，從而使血漿chemerin水平升高[31]。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血漿chemerin水平升高，并且心力衰竭越嚴(yán)重，血漿chemerin水平越高[32]。Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)，具有典型心力衰竭癥狀的擴(kuò)張型心肌病患者血漿chemerin水平明顯高于健康對照組，且血漿chemerin水平與IL-6、TNF-α、C反應(yīng)蛋白、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)及左室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈負(fù)相關(guān)。Chemerin有望成為心力衰竭的生物標(biāo)志物，但目前其在心力衰竭中的作用機(jī)制尚不明確。

2.5Chemerin與糖尿病

糖尿病作為冠心病的等危癥，可引起多種心血管早期并發(fā)癥。研究表明，chemerin可誘導(dǎo)胰島素抵抗，參與2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。Sell等[34]發(fā)現(xiàn)，chemerin可使胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生障礙，誘導(dǎo)骨骼肌細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗。Zhang等[10]研究發(fā)現(xiàn)， chemerin 可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)心肌細(xì)胞產(chǎn)生胰島素抵抗。在腸系膜脂肪組織中，2型糖尿病患者血清chemerin水平明顯高于糖耐量正常者，且血清chemerin水平與體質(zhì)量指數(shù)、空腹血糖、空腹血漿胰島素水平等呈正相關(guān)， chemerin及其受體水平升高可能與2型糖尿病糖穩(wěn)態(tài)和代謝紊亂相關(guān)[35]。

3　展望

Chemerin在糖脂代謝、炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答、胰島素抵抗及氧化應(yīng)激等方面發(fā)揮重要作用，與心血管疾病密切相關(guān)。進(jìn)一步研究其在心血管疾病中的具體作用機(jī)制，將有望為心血管疾病的防治提供新的生物學(xué)靶點(diǎn)。

[1]Gantz I,Konda Y,Yang YK,et al.Molecular cloning of a novel receptor (cmklr1) with homology to the chemotactic factor receptors [J].Cytogenet Cell Genet,1996,74(4):286-290.

[2]Nagpal S,Patel S,Jacobe H,et al.Tazarotene-induced gene 2 (tig2),a novel retinoid-responsive gene in skin [J].J Invest Dermatol,1997,109(1):91-95.

[3]Samson M,Edinger AL,Stordeur P,et al.Chemr23,a putative chemoattractant receptor,is expressed in monocyte-derived dendritic cells and macrophages and is a coreceptor for siv and some primary hiv-1 strains [J].Eur J Immunol,1998,28(5):1689-1700.

[4]Wittamer V,Franssen JD,Vulcano M,et al.Specific recruitment of antigen-presenting cells by chemerin,a novel processed ligand from human inflammatory fluids [J].J Exp Med,2003,198(7):977-985.

[5]Goralski KB,McCarthy TC,Hanniman EA,et al.Chemerin,a novel adipokine that regulates adipogenesis and adipocyte metabolism [J].J Biol Chem,2007,282(38):28175-28188.

[6]Wittamer V,Bondue B,Guillabert A,et al.Neutrophil-mediated maturation of chemerin:a link between innate and adaptive immunity [J].J Immunol,2005,175(1):487-493.

[7]Zabel BA,Allen SJ,Kulig P,et al.Chemerin activation by serine proteases of the coagulation,fibrinolytic,and inflammatory cascades [J].J Biol Chem,2005,280(41):34661-34666.

[8]Du XY,Zabel BA,Myles T,et al.Regulation of chemerin bioactivity by plasma carboxypeptidase n,carboxypeptidase b (activated thrombin-activable fibrinolysis inhibitor),and platelets [J].J Biol Chem,2009,284(2):751-758.

[9]Bozaoglu K,Bolton K,McMillan J,et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome [J].Endocrinology,2007,148(10):4687-4694.

[10]Zhang R,Liu S,Guo B,et al.Chemerin induces insulin resistance in rat cardiomyocytes in part through the ERK1/2 signaling pathway [J].Pharmacology,2014,94(5-6):259-264.

[11]Zabel BA,Silverio AM,BuIcher EC.Chemokine-like receptor l expression and chemerin-directed chemotaxis distinguish plasmacytoid from myeloid dendritic cells in human blood [J].Immunol,2005,174(1):244-251.

[12]Mariani F,Roncucci L.Chemerin/chemR23 axis in inflammation onset and resolution [J].Inflamm Res,2015,64(2):85-95.

[13]Neves KB,Lobato NS,Lopes RA,et al.Chemerin reduces vascular nitric oxide/cGMP signalling in rat aorta:a link to vascular dysfunction in obesity? [J].Clin Sci (Lond),2014,127(2):111-122.

[14]Rodriguez-Penas D,Feijoo-Bandin S,Garcia-Rua V,et al.The adipokine chemerin induces apoptosis in cardiomyocytes [J].Cell Physiol Biochem,2015,37(1):176-192.

[15]Yang M,Yang G,Dong J,et al.Elevated plasma levels of chemerin in newly diagnosed type 2 diabetes mellitus with hypertension [J].J Investig Med,2010,58(7):883-886.

[16]李楠,馮振中,歐玉榮,等.老年原發(fā)性高血壓患者血清chemerin水平及其臨床意義 [J].中國老年學(xué)雜志,2014,34(5)：1179-1180.

[17]Lehrke M,Becker A,Greif M,et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis [J].Eur J Endocrinol,2009,161(2):339-344.

[18]Lee DL,Sturgis LC,Labazi H,et al.Angiotensin Ⅱ hypertension is attenuated in interleukin-6 knockout mice [J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290(3):H935-H940.

[19]雷靜,鐘巧青,Robina Matyal,等.神經(jīng)肽Y與心血管疾病的研究進(jìn)展 [J].國際心血管病雜志,2014,41(5)：311-314.

[20]Meric M,Soylu K,Avci B,et al.Evaluation of plasma chemerin levels in patients with non-dipper blood pressure patterns [J].Med Sci Monit,2014,20:698-705.

[21]Roh SG,Song SH,Choi KC,et al.Chemerin—a new adipokine that modulates adipogenesis via its own receptor [J].Biochem Biophys Res Commun,2007,362(4):1013-1018.

[22]Ress C,Tschoner A,Engl J,et al.Effect of bariatric surgery on circulating chemerin levels [J].Eur J Clin Invest,2010,40(3):277-280.

[23]Stefanov T,Bluher M,Vekova A,et al.Circulating chemerin decreases in response to a combined strength and endurance training [J].Endocrine,2014,45(3):382-391.

[24]王昊,王連生.內(nèi)臟脂肪素在冠心病中的研究進(jìn)展 [J].國際心血管病雜志,2015,42(3)：156-158.

[25]Gleissner CA,Leitinger N,Ley K.Effects of native and modified low-density lipoproteins on monocyte recruitment in atherosclerosis [J].Hypertension,2007,50(2):276-283.

[26]范書英,黎娜,于長安,等.冠心病患者血漿Chemerin水平的變化及其影響因素 [J].臨床心血管病雜志,2012,28(1)：31-33.

[27]Spiroglou SG,Kostopoulos CG,Varakis JN,et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis [J].J Atheroscler Thromb,2010,17(2):115-130.

[28]范書英,于長安,黎娜,等.非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛患者血漿脂肪激素Chemerin水平及其影響因素研究 [J].中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(6B)：1945-1948.

[29]Ji Q,Lin Y,Liang Z,et al.Chemerin is a novel biomarker of acute coronary syndrome but not of stable angina pectoris [J].Cardiovasc Diabetol,2014,13:145.

[30]張博，劉越，尹新華.生長抑素及皮質(zhì)抑素在心血管疾病中的作用 [J].國際心血管病雜志,2014,41(2)：78-80.

[31]Parlee SD,Ernst MC,Muruganandan S,et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor-{alpha} [J].Endocrinology,2010,151(6):2590-2602.

[32]楊崇哲， 劉豐，王妍，等.慢性心功能不全患者血漿Chemerin變化及臨床意義 [J].中外醫(yī)學(xué)研究,2013,11(22)：1-4.

[33]Zhang O,Ji Q,Lin Y,et al.Circulating chemerin levels elevated in dilated cardiomyopathy patients with overt heart failure [J].Clin Chim Acta,2015,448:27-32.

[34]Sell H,Laurencikiene J,Taube A,et al.Chemerin is a novel adipocyte-derived factor inducing insulin resistance in primary human skeletal muscle cells [J].Diabetes,2009,58(12):2731-2740.

[35]Bozaoglu K,Segal D,Shields KA,et al.Chemerin is associated with metabolic syndrome phenotypes in a mexican-american population [J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(8):3085-3088.

(收稿：2015-12-30修回：2016-06-07)

(本文編輯：丁媛媛)

國家自然科學(xué)基金(81270252)

150001哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科

李為民,Email：liweimin_2009@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.007