周宇 柯甦捷 劉禮斌

·綜述·

血尿酸與糖尿病腎病

周宇 柯甦捷 劉禮斌

血尿酸是嘌呤代謝的最終產物。近年來許多大型觀察性隊列研究已證實，血尿酸與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展密切相關。其主要機制包括內皮功能紊亂，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過度激活及炎性瀑布反應等。別嘌呤醇、非布司他及某些調脂、降血壓藥物等干預糖尿病腎病高尿酸的藥物，可以作為傳統(tǒng)糖尿病腎病治療的一種補充。

尿酸；糖尿病腎??；高尿酸血癥

在過去的20年間，傳統(tǒng)的治療手段，如嚴格的血糖、血壓控制及對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的抑制等，雖能有效延緩糖尿病腎病的進展，但由糖尿病腎病引起的終末期腎病的總患病率并未減少，其仍是糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-2]。近年來許多大型觀察性隊列研究已證實，血尿酸與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展關系密切。降低血尿酸水平是否能成為延緩糖尿病腎病進展的新干預手段？本文將從流行病學研究、相關機制及藥物干預治療等3個方面，簡要綜述血尿酸與糖尿病腎病的相互關系。

1 尿酸代謝

血尿酸是嘌呤代謝的最終產物。人體內的嘌呤來源分為內源性及外源性兩種，內源性嘌呤來源于體內合成及核酸裂解，外源性嘌呤來源于日常飲食攝入。尿酸大部分在肝臟產生，少部分可在腎臟及胃腸道等外周組織產生。由肝臟產生的尿酸以可溶的形式進入血液循環(huán)后在腎小球被濾過。腎近端小管重吸收大部分尿酸，最終隨尿液排出的尿酸只占總量的10%。

如果體內尿酸產生過多或者排泄減少，血液尿酸濃度大于 6.8 mg/dl(1 mg/dl≈60 μmol/L)時，則出現(xiàn)高尿酸血癥。持續(xù)的高尿酸血癥將使尿酸沉積在關節(jié)或軟組織中，導致慢性炎性反應，引發(fā)痛風。

2 尿酸與糖尿病腎病相關流行病學研究

2009—2010年，來自PERL(Preventing Early Renal Function Loss in Diabetes) 協(xié)會的3個流行病學調查研究已發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平可作為 1型糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病的獨立危險因素。其中，Hovind等[3]對263例1型糖尿病患者平均隨訪18.1年，發(fā)現(xiàn)尿酸與持續(xù)大量白蛋白尿密切相關，但與微量白蛋白尿無明顯關系。校正年齡、性別后發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平每升高 100 μmol/L，患者發(fā)生大量白蛋白尿的風險增加 1.37倍。Jalal等[4]發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平可以預測1型糖尿病患者蛋白尿的發(fā)展，且基線尿酸水平每升高1 mg/dl，微量或大量白蛋白尿的發(fā)生風險將提高80%。隨后Ficociello等[5]證實，1型糖尿病患者基線的尿酸水平每升高1 mg/dl，早期腎小球濾過率(GFR)下降的風險將增加0.5倍，值得注意的是尿酸水平高于4.5 mg/dl與低于此值相比，早期GFR下降的風險將增加2.4倍，且這些數(shù)據(jù)在調整尿白蛋白排泄率、年齡、HbA1c及基線的GFR后并沒有明顯改變。最近Krolewski等[6]將534例1型糖尿病患者分為微量蛋白尿組(n=286，白蛋白排泄率30～299 mg/min)及正常蛋白尿組(n=248，白蛋白排泄率<30 mg/min)，平均隨訪8年，最后發(fā)現(xiàn)在這兩組中高尿酸水平均與腎功能下降密切相關，基線尿酸水平可以作為腎功能下降的決定性因素之一。此外，這項研究還注意到1型糖尿病患者在微量或正常蛋白尿時期腎功能就已經(jīng)開始下降了。

2型糖尿病在發(fā)病機制上與1型并不相同，但之前的相關研究證實了高尿酸血癥可作為2型糖尿病患者發(fā)生慢性腎臟疾病(CKD)的獨立預測因子[7-8]。最近Kim等[9]對尿酸在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展中的作用作了更進一步研究。這項回顧性的隊列研究共納入512例2型糖尿病患者，其尿酸處在正常水平，且估算的GFR(eGFR) ≥ 60 ml/(min·1.73 m2)。進一步對所有患者的尿酸水平進行四分位劃分(Q4>Q3>Q2>Q1)。在3年的隨訪中，64例(12%)患者出現(xiàn)了觀察終點，即CKD≥3 期[eGFR<60 ml/(min·1.73 m2)]。最高四分位尿酸水平患者比其他3個較低四分位有更高進展到CKD≥3期的風險(vs. Q3,P=0.037;vs. Q2，P<0.001;vs. Q1,P<0.001)。這表明在有一定腎功能[eGFR ≥ 60 ml/(min·1.73 m2)]的2型糖尿病患者中，正常范圍內尿酸高值水平對CKD≥3期的發(fā)生有預測價值。相似地，Tanaka等[10]在對290例2型糖尿病患者進行平均4.8年的隊列研究發(fā)現(xiàn)，在腎臟病變開始時正常范圍內較高的尿酸水平(男>6.3 mg/dl, 女>5.1 mg/dl)將導致腎功能下降的風險增加。

3 血尿酸致糖尿病腎病潛在的相關作用機制

過去認為持續(xù)的高尿酸血癥可以使尿酸鹽結晶沉積在腎間質，從而產生尿酸性腎病。然而尿酸對腎臟損害的方式并不僅僅局限于此，相關研究表明，尿酸還可能通過多途徑導致腎病的發(fā)生、發(fā)展，包括內皮功能紊亂、RAAS的過度激活、炎性瀑布反應等。

3.1 內皮功能紊亂 內皮功能正常的動脈在血流增加時因一氧化氮的釋放而擴張，而內皮功能紊亂的動脈在血流增加時這種反應下降或消失。有體外實驗表明，尿酸不僅可以減少內皮細胞產生一氧化氮，而且還可以與其直接反應，增加其消耗。與體外細胞實驗相似，在高尿酸的小鼠模型中也證明了高尿酸血癥可以通過減少一氧化氮產生，導致內皮功能紊亂。Samant和Chavan[11]發(fā)現(xiàn)，伴有高尿酸血癥的2型糖尿病患者內皮血流介導的血管舒張功能明顯減弱，且與血漿一氧化氮濃度密切相關。Oberbach等[12]利用蛋白質組學的方法發(fā)現(xiàn)，不同濃度尿酸能激活多種內皮功能相關轉導通路蛋白，例如泛素蛋白酶體通路、eIF4信號通路等，從而導致內皮細胞功能紊亂。Hong等[13]發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥可以通過Na+/Ca2+交換體介導的線粒體鈣超載，誘導內皮功能紊亂。Choi等[14]證實，生理濃度下的尿酸可以通過抑制胰島素誘導的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/內皮型一氧化氮合酶信號轉導通路，產生內皮功能紊亂，這更是第一次把血管胰島素抵抗與尿酸誘導的內皮功能紊亂聯(lián)系在一起。

3.2 RAAS的過度激活 高尿酸血癥可以增加腎素的表達，繼而通過血管緊張素Ⅱ改變腎小球內血流動力學，誘導系統(tǒng)高血壓和腎小球內高壓以及腎小管間質損傷，最終導致腎小球硬化和間質纖維化[15-16]。最近Zhang等[17]發(fā)現(xiàn)在3T3-L1脂肪細胞中，尿酸可以上調腎素-血管緊張素系統(tǒng)mRNA表達，促進血管緊張素Ⅱ蛋白質的分泌，導致細胞內活性氧簇明顯增加，在細胞水平上證實了高尿酸血癥與RAAS的活化密切相關。

3.3 炎性瀑布反應 尿酸還可以激活細胞因子腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子β1和單核細胞趨化因子-1等，產生炎性瀑布反應，進而致腎臟損傷[18-19]。在嚙齒類動物高尿酸腎損傷模型中，尿酸誘導的炎性反應是主要的致病機制，而核因子-κB信號轉導通路在其中起著至關重要作用[20-21]。Lanaspa等[22]研究發(fā)現(xiàn)，果糖激酶可以作為糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展一種新的介導因子，而尿酸可以激活果糖激酶信號通路。

此外尿酸水平還與所知的腎病進展的其他危險因素密切相關，包括高血壓、心血管疾病及動脈粥樣硬化等[23-24]。

4 糖尿病腎病患者高尿酸血癥的藥物干預治療

有指南指出，痛風最佳治療方案應包括非藥物治療和藥物治療2方面[25]。無癥狀高尿酸血癥應以非藥物治療為主，一般不推薦使用降尿酸藥物。但在經(jīng)過飲食控制后血尿酸仍高于9 mg/dl及有家族史或伴發(fā)相關疾病的血尿酸高于8 mg/dl的患者,可進行降尿酸治療。

別嘌呤醇作為經(jīng)典的抗痛風藥，已經(jīng)被證明了能有效降低尿酸水平，且它具有安全，上市早，相對便宜等優(yōu)點。有臨床試驗表明，使用別嘌呤醇治療能降低腎功能下降的風險。該試驗招募了51名志愿者(糖尿病患者占25%)，他們具有蛋白尿或者血肌酐1.35～4.50 mg/dl，血尿酸>7.6 mg/dl，接受別嘌呤醇治療1年(100～300 mg/d),最后別嘌呤醇組16%(4/25)的患者出現(xiàn)了腎功能惡化(血肌酐增加>40%)，而對照組則是46%(12/26)[26]。Momeni等[27]對40例2型糖尿病患者(尿蛋白>500 mg/24 h且血肌酐<3 mg/dl)進行了一項雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，兩組都使用了相同劑量的血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑類降壓藥，與對照組相比，治療組在接受別嘌呤醇(100 mg/d)治療4個月后，血尿酸水平及24 h尿白蛋白都有明顯下降，說明糖尿病腎病治療中使用別嘌呤醇是安全、有效的，是對傳統(tǒng)糖尿病腎病治療的一種補充。

非布司他與別嘌呤醇同屬黃嘌呤氧化酶抑制劑，有相同的神經(jīng)激素及抗炎作用，但其降尿酸能力優(yōu)于別嘌呤醇，且嚴重皮疹等不良反應少。雖然非布司他在普通人群中有著更安全強大的降尿酸能力，但對于心血管疾病、糖尿病等特殊人群的療效，需要更多的臨床數(shù)據(jù)評估[28-29]。

高尿酸與代謝綜合征密切相關，在一些臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，某些調脂藥及降血壓藥雖不能直接對尿酸代謝起作用，但在糖尿病人群中卻能達到降尿酸的目的，并且還能降低心血管疾病風險。例如，阿托伐他汀可以在伴有或不伴有心血管疾病的糖尿病人群中明顯降低尿酸水平；非諾貝特可以通過提高腎臟排泄率從而達到降尿酸目的；氯沙坦也被證明了對降尿酸有積極的作用。這些藥物降尿酸作用可能與改善腎微血管病變，提高GFR等有關。這些發(fā)現(xiàn)為糖尿病治療中降尿酸提供了新的觀點，提示上述藥物聯(lián)合別嘌呤醇可能為糖尿病等特殊人群中提供有效的降尿酸的新治療方案。

綜上所述，糖尿病腎病是一種復雜的疾病，血尿酸與其發(fā)生、進展有直接關系，降尿酸治療在糖尿病腎病的防治中有重要意義。在未來，需要更大樣本量，設計更合理的臨床試驗來評估其安全性及有效性。

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Serumuricacidanddiabeticnephropathy

ZhouYu,KeSujie,LiuLibin.

DepartmentofEndocrinology,UnionHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350001,China

LiuLibin,Email:Libin.Liu@hotmail.com

Serum uric acid is an end product from purine derivatives. Large observational cohort studies in recent years have demonstrated serum uric acid was correlated with the occurrence and development of diabetic nephropathy. The main mechanism mainly includes endothelial dysfunction, increased activity of renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and induction of inflammatory cascades. Interventions of diabetic nephropathy along with high uric acid, such as allopurinol, febuxostat and some lipid-lowering and antihypentensive drugs, can complement traditional treatment of diabetic nephropathy.

Uric acid; Diabetic nephropathy; Hyperuricemia

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.15

350001 福州，福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院內分泌科

劉禮斌，Email：Libin.Liu@hotmail.com

2015-06-20)