郭偉紅 李強(qiáng) 朱梅

·綜述·

遺傳性腎性尿崩癥的藥物治療

郭偉紅 李強(qiáng) 朱梅

遺傳性腎性尿崩癥由精氨酸加壓素受體2(AVPR2)或水通道蛋白-2(AQP2)基因突變引起。 目前臨床治療主要是改善多飲、多尿的癥狀。隨著對發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，新型藥物如AVPR2激動(dòng)劑和拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、他汀類、前列腺素E受體激動(dòng)劑等，通過改善突變的AVPR2/AQP2在細(xì)胞內(nèi)的合成、修飾、表達(dá)等達(dá)到治療的目的。

遺傳性腎性尿崩癥；精氨酸加壓素受體2；水通道蛋白-2

遺傳性腎性尿崩癥(CNDI)是一組遺傳異質(zhì)性疾病，約占所有腎性尿崩癥患者的10%，其發(fā)病機(jī)制主要是腎臟遠(yuǎn)端腎小管和集合管對精氨酸加壓素(AVP)不敏感，水重吸收功能障礙、不能濃縮尿液，臨床表現(xiàn)為腎臟排出大量低滲尿液及繼發(fā)性多飲為特點(diǎn)的一組疾病[1]。目前文獻(xiàn)已報(bào)道的CNDI相關(guān)致病基因主要有兩類：AVP受體2 (AVPR2)突變所致的X-連鎖隱性CNDI和水通道蛋白-2(AQP2)基因突變所致的常染色體顯性或隱性CNDI。腎小管水重吸收主要是AVP與AQP2結(jié)合后通過一系列信號通路使AQP2磷酸化，水通道形成、水重吸收。AQP2突變可使突變受體合成異常、與AVP結(jié)合異常、突變受體異常定位于胞漿內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)中(除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基復(fù)合體)等；AQP2基因突變可導(dǎo)致編碼的AQP2異常折疊，滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)而被蛋白酶體降解、不能磷酸化形成水通道[2]。近年來隨著對CNDI病因研究的深入，其治療亦出現(xiàn)了迅速發(fā)展。本文就CNDI的治療藥物研究進(jìn)展作一綜述。

1 傳統(tǒng)治療

傳統(tǒng)的治療主要是針對改善多飲、多尿癥狀，采用低鈉飲食、補(bǔ)充水分防止脫水，定時(shí)排尿以避免泌尿系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥。藥物治療包括氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、阿米洛利等，其作用機(jī)制可能是通過排鈉而降低血滲透壓使口渴減輕，飲水量減少，同時(shí)因血容量減少而減少腎小球?yàn)V過率；另一方面，血鈉降低、腎小球?yàn)V過鈉減少，使遠(yuǎn)曲腎小管重吸收鈉增多，尿量減少[3]。權(quán)衡藥物利弊，成人推薦一線方案為氫氯噻嗪和阿米洛利聯(lián)合治療，可使患者尿量減少50%，并可避免低血鉀等電解質(zhì)紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，耐受性較好，可作為CNDI長期治療的一種選擇[4]。但藥物使用一段時(shí)間后臨床效果會下降，建議間斷使用。

2 AVPR2激動(dòng)劑和拮抗劑

2.1 細(xì)胞滲透性AVPR2拮抗劑 這是基于幫助AVPR2在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊、逃離內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的控制系統(tǒng)，使AVPR2到達(dá)細(xì)胞膜基底側(cè)并被內(nèi)源性AVP激活。此方法已經(jīng)被用于藥物伴侶及其他非特異的幫助蛋白折疊的化合物，例如甘油和二甲亞砜[5]。

SR121463和VPA-985即為細(xì)胞膜滲透性AVPR2拮抗劑，也是一種藥物伴侶，可使潴留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的突變受體AVPR2穩(wěn)定表達(dá)于細(xì)胞膜表面，但不干擾正常受體的合成與成熟[6]。其他抗劑包括瑞考伐普坦/SR49059 (V1a受體拮抗劑，與AVPR2有中等親和力)，YM087(考尼伐普坦，可以與V1a和AVPR2結(jié)合的拮抗劑)，莫扎伐普坦/OPC31260和托伐普坦/OPC41061(高親和力的AVPR2拮抗劑)[5]。SR49059是一個(gè)潛在的未來可能治療X-連鎖CNDI的藥物。但因其應(yīng)用后具有某些不良反應(yīng)，未來的研究將對其進(jìn)行進(jìn)一步改進(jìn)[7]。

藥物伴侶的局限性在于其作用很大程度上依賴AVPR2基因突變的性質(zhì)。不同的突變可能需要不同的化合物。其次，如果化合物不能完全選擇性地激動(dòng)AVPR2，結(jié)合其他受體的不良反應(yīng)就會顯現(xiàn)出來(如結(jié)合V1a受體出現(xiàn)的擴(kuò)張血管的不良反應(yīng))。第三，需要足夠多的受體結(jié)合并容易從受體釋放，這也是在治療方面的一個(gè)弱點(diǎn)。第四，激活的AVPR2與AVP結(jié)合后，通過誘導(dǎo)受體內(nèi)在化及傳遞、在溶酶體降解等，促進(jìn)信號終止。

另一種使AVPR2在細(xì)胞膜表面表達(dá)的方法是通過細(xì)胞滲透性AVPR2拮抗劑，幫助AVPR2折疊和在細(xì)胞表面表達(dá)。盡管如此，AVPR2一旦插入細(xì)胞膜上，AVPR2拮抗劑需要移除，以便AVP-AVPR2結(jié)合并啟動(dòng)信號通路。在某些情況下，細(xì)胞滲透性激動(dòng)劑不需要從受體中釋放，也能幫助AVPR2折疊、促進(jìn)其達(dá)到細(xì)胞膜，啟動(dòng)正常信號傳導(dǎo)[8]。

2.2 細(xì)胞滲透性AVPR2激動(dòng)劑 細(xì)胞膜滲透性AVPR2激動(dòng)劑可以與細(xì)胞內(nèi)的突變AVPR2結(jié)合，在不改變細(xì)胞膜表達(dá)的情況下激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。其須具備以下特點(diǎn)：能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)合突變的AVPR2受體，激活cAMP，并可能使AVPR2易位[8-9]。雖然此類激動(dòng)劑在突變的AVPR2錯(cuò)誤折疊和定位上不一定是必須，但一些激動(dòng)劑能改變AVPR2在細(xì)胞膜的表達(dá)，出現(xiàn)意想不到的作用，如對β抑制素的拮抗效應(yīng)，使AVPR2信號下調(diào)[10]?；衔颩CF14，MCF18，MCF57均是AVPR2高親和力的激動(dòng)劑，能誘導(dǎo)受體成熟、易位、激活cAMP反應(yīng)[10]。此外，這些化合物通過抑制素并沒有誘導(dǎo)受體內(nèi)在化。其他化合物包括VA999088, VA999089和OPC51803有AVPR2激動(dòng)劑的作用，也并沒有使其在細(xì)胞膜表達(dá)增加[9]。Erdélyi等[11]證實(shí)中等劑量的dVAVP(選擇性V2R激動(dòng)劑)可激活N321K突變的N321K-V2R，進(jìn)而誘導(dǎo)下游cAMP信號通路，較好的改善多飲、多尿癥狀，并且沒有明顯的與V1R結(jié)合引起的收縮血管的不良反應(yīng)。

3 磷酸二酯酶(PDE)抑制劑

3.1 激活cGMP通路 硝普鈉、L-精氨酸、心鈉素可增加細(xì)胞內(nèi)的cGMP水平，也能增加AQP2在頂膜的數(shù)量[12]。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明，選擇性cGMP PDE5抑制劑枸櫞酸西地那非(偉哥)可阻止cGMP降解，使AQP2在細(xì)胞膜表達(dá)增加。最近有實(shí)驗(yàn)表明，枸櫞酸西地那非可緩解鋰誘導(dǎo)的CNDI的多尿癥狀[13]。然而，在對小部分CNDI患者應(yīng)用枸櫞酸西地那非進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，沒有觀察到明顯的尿量減少、尿滲透壓增加。

3.2 激活cAMP通路 PDE4抑制劑咯利普蘭可增加常染色體顯性CNDI小鼠模型的尿滲透壓。而PDE3和PDE5抑制劑沒有顯著效果。咯利普蘭的作用可能是增加了cAMP水平，進(jìn)而導(dǎo)致AQP2磷酸化和異位增加。因?yàn)镻DEs幾乎在所有細(xì)胞類型中大量存在，因此治療CNDI的PDE抑制劑的作用需要進(jìn)一步明確，如確定對尿量的長期影響，對其他細(xì)胞PDE抑制的影響及持續(xù)治療的不良反應(yīng)。臨床上，應(yīng)用咯利普蘭治療2例因AVPR2基因突變引起的CNDI的男性患者，沒有看到明顯的癥狀減輕。據(jù)此推測人類和小鼠AMP代謝可能不同，選擇性PDE4抑制劑可能更合適。另一種方法是應(yīng)用降鈣素。降鈣素通過七個(gè)跨膜受體起作用，七個(gè)跨膜受體與GαS結(jié)合可增加細(xì)胞內(nèi)的AQP2水平。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)降鈣素通過cAMP調(diào)節(jié)機(jī)制誘導(dǎo)AVPR2在胞膜積聚[14]。

4 他汀類

用于治療高膽固醇血癥的他汀類藥物已經(jīng)被推薦用于治療CNDI。辛伐他汀急性暴露于人工培養(yǎng)的細(xì)胞和從伯瑞特波羅大鼠(Brattleboro rats)分離的腎臟切片時(shí)可看到頂膜AQP2表達(dá)增加[15-16]。已報(bào)道氟伐他汀和洛伐他汀均可誘導(dǎo)腎MCD4細(xì)胞系頂端質(zhì)膜AQP2的表達(dá)增加[17]。在小鼠中，氟伐他汀以AVP依賴的方式，增加AQP2的表達(dá)和腎臟水的重吸收[17-18]。其分子機(jī)制尚未完全闡明，可能是多種間接效應(yīng)，如改變Rho-家族蛋白的異戊烯化，進(jìn)而參與AQP2的轉(zhuǎn)運(yùn)和細(xì)胞骨架的調(diào)整[12,17]。

5 前列腺素類

研究表明，前列腺素E(PGE)2受體激動(dòng)劑能使AQP2內(nèi)化，減少多尿[19-20]。PGE2的受體亞型(EP)4前列腺素受體激動(dòng)劑[ONO-AE-329 (ONO)]可能成為治療X連鎖CNDI的藥物。在X連鎖CNDI小鼠模型中，ONO化合物可短暫的增加尿滲透壓，減少尿量，減輕腎盂擴(kuò)張[19]。長遠(yuǎn)看，ONO化合物可增加AQP2蛋白的表達(dá)。其他特異激動(dòng)劑EP2布他前列素(butaprost) 和EP4 (CAY10580)可增加MDCK細(xì)胞AQP2的轉(zhuǎn)運(yùn)[20]。同樣，在X連鎖CNDI小鼠模型中，布他前列素可使尿量減少，使尿滲透壓增加至少65%。EP2和(或)EP4因具有良好的選擇性表達(dá)能力及抵抗AVP刺激誘導(dǎo)的受體內(nèi)化作用，可能成為CNDI最有希望的治療靶點(diǎn)[21]。同時(shí)須應(yīng)用EP3拮抗劑抑制PGE2的不良反應(yīng)。

6 熱休克蛋白90(Hsp90)

Hsp90是一種分子伴侶，可幫助蛋白質(zhì)正確折疊[5]。Yang等[22]報(bào)道了在常染色體隱性遺傳的CNDI小鼠模型中(為AQP2-T126M突變，突變后AQP2蛋白仍保留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng))，Hsp90抑制劑17AAG可使突變的細(xì)胞AQP2功能部分恢復(fù)，可能是17AAG協(xié)助AQP2-T126M從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脫離，進(jìn)入高爾基復(fù)合體中，參與后續(xù)蛋白成熟修飾；或直接作用于含有突變AQP2異源四聚體水通道蛋白，避免其被進(jìn)一步降解。另外，Hsp90還存在一些問題，如增加細(xì)胞內(nèi)鈣水平、干擾線粒體平衡與促進(jìn)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等[23]。

7 其他

由于AQP2基因突變引起的某些CNDI仍然有運(yùn)輸水的能力，使一個(gè)無功能或易位的AVPR2誘導(dǎo)AQP2在頂膜積聚，是一個(gè)治療X連鎖CNDI的潛在方法。此外，繞過AVPR2通路的治療方法對某些獲得性CNDI也有效[11]。

綜上所述，CNDI傳統(tǒng)治療方法效果個(gè)體差異大，需間斷治療，臨床癥狀不能完全緩解。目前隨著分子生物學(xué)研究技術(shù)的不斷進(jìn)步，AVPR2激動(dòng)劑和拮抗劑、藥物伴侶、PDE抑制劑及他汀類新作用的發(fā)現(xiàn)等從病因角度給CNDI的治療帶來新的希望，可在一定程度上緩解患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，但其臨床療效和安全性仍需進(jìn)一步評估。

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Drugtreatmentofcongenitalnephrogenicdiabetesinsipidus

GuoWeihong*,LiQiang,ZhuMei.

*DepartmentofEndocrinology,TheGeneralHospital,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China

ZhuMei,Email:meichuqin@163.com

Congenital nephrogenic diabetes insipidus is caused by mutations of Arginine vasopressin receptor 2(AVPR2)/Auqaporin-2(AQP2). The current clinical treatment is aimed at improving symptoms of polydipsia, polyuria. With the deepening research on the pathogenesis, AVPR2 agonists and antagonists, phosphodiesterase antagonists, statins, prostaglandin E receptor agonists can improve mutational AVPR2/AQP2 in synthesis, modification, expression in cells, so achieve the goal of treatment.

Congenital nephrogenic diabetes insipidus; Arginine vasopressin receptor 2; Auqaporin-2

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.10

300052 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科(郭偉紅， 朱梅)；300010 天津海河醫(yī)院普外科(李強(qiáng))

朱梅，Email: meichuqin@163.com

2015-06-04)