孫昱 符達(dá) 劉興黨

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

卵巢癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性及其臨床應(yīng)用進(jìn)展

孫昱 符達(dá) 劉興黨

200040上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

卵巢癌病死率在婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中位居第一位，卵巢癌早期無特異性癥狀，就診時多數(shù)已為晚期，卵巢癌患者高病死率的主要原因是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞在腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。近年來，循環(huán)腫瘤細(xì)胞已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的診斷和預(yù)后評估。筆者就卵巢癌患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性和應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

卵巢腫瘤；腫瘤循環(huán)細(xì)胞；生物學(xué)特性；診斷；預(yù)后評估

卵巢癌是婦科生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，位居第三位，但其病死率在婦科生殖系統(tǒng)疾病中占第一位。卵巢位于盆腔深處，早期無特異性癥狀，就診時多數(shù)患者已為晚期。晚期患者的5年生存率僅為20%～30%[1]，其高病死率的主要原因是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cells，CTCs）在轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)過程中起著重要作用。早在1869年，Ashworth在1例癌癥死亡患者的外周血中發(fā)現(xiàn)了類似腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞，并首次提出了CTCs的概念[2]。由于外周血中CTCs的數(shù)量稀少，每106～107個單核細(xì)胞中才發(fā)現(xiàn)1個CTCs，因此對檢測CTCs的特異度和靈敏度有極高的要求。近年來，檢測技術(shù)蓬勃發(fā)展，檢測的靈敏度和特異度也逐漸提高，檢測方法主要是基于CTCs的生物學(xué)特性，目前CTCs已廣泛應(yīng)用于臨床，許多學(xué)者在不同的癌癥疾病中做了關(guān)于CTCs的研究[3-5]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CTCs對卵巢癌的早期診斷、預(yù)后評估等有重要價值[6-8]。本文就卵巢癌CTCs的生物學(xué)特性及其應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 CTCs的生物學(xué)特性

1.1 CTCs的形態(tài)特征

CTCs是原發(fā)腫瘤細(xì)胞脫落，直接或經(jīng)淋巴系統(tǒng)間接進(jìn)入外周血，因此其具有原發(fā)腫瘤的形態(tài)特性，例如核質(zhì)比高、直徑較白細(xì)胞大、胞核呈顆粒狀或斑點狀等[9]。Vona等[10]對多種癌細(xì)胞系和外周血單核細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞面積比較發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞系的面積范圍為396～796 μm2，均大于外周血單核細(xì)胞系。Choi等[11]對卵巢癌細(xì)胞系OVCAR-3進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的體積大于白細(xì)胞，其直徑為16～25 μm，而白細(xì)胞的直徑為7.3～11.2 μm，該研究利用癌細(xì)胞直徑大于白細(xì)胞的特性對外周血中CTCs進(jìn)行檢測，其有效率可達(dá)88%。

1.2 CTCs與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialtomesenchymal transition，EMT）

腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落進(jìn)入外周血需要經(jīng)過EMT。EMT是上皮細(xì)胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的過程，它是CTCs形成的關(guān)鍵步驟。EMT后的CTCs遷移和侵襲能力增強(qiáng)，在EMT過程中，上皮細(xì)胞失去極性，與周圍細(xì)胞接觸減少，細(xì)胞間連接破壞，細(xì)胞內(nèi)肌動蛋白骨架重組，表現(xiàn)為細(xì)胞角蛋白（cytokeratins，CK）下調(diào)和波形蛋白上調(diào)。EMT過程中還分泌大量的基質(zhì)金屬蛋白酶，作用于細(xì)胞外間質(zhì)，使腫瘤細(xì)胞更容易離開所在部位和移走，進(jìn)而向鄰近組織侵襲或者進(jìn)入血管并向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。CKs是上皮細(xì)胞中間纖維的主要組成蛋白，其對上皮細(xì)胞及組織的穩(wěn)定性和完整性具有重要功能。角蛋白可分為Ⅰ型酸性角蛋白和Ⅱ型中性角蛋白，Ⅰ型包括K9、K10、K12-K20、K31、K32等；Ⅱ型包括K1-K5、K7、K8、K71-K80等。角蛋白在不同腫瘤組織中存在特異性表達(dá)，多數(shù)腺癌表達(dá)單層上皮角蛋白K8、K18和K19，而K7、K20的表達(dá)是不相同的，在卵巢癌、乳腺癌、肺癌等中，K20的表達(dá)較低，而大部分大腸腺癌中，K7表達(dá)相對較低[13]。孫凱旋等[14]對54例卵巢上皮性癌和24例卵巢良性腫瘤患者手術(shù)切除病灶，并進(jìn)行CK7的免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，85.19%卵巢癌表達(dá)CK7，而良性腫瘤僅有16.67%表達(dá)CK7。孫紅敏等[15]對原發(fā)卵巢癌、結(jié)腸轉(zhuǎn)移性卵巢癌及原發(fā)結(jié)腸性腺癌組織中CK7和CK20進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，3種癌組織表達(dá)CK7的陽性率分別為95.6%、13.3%和20.0%，表達(dá)CK20的陽性率分別為33.3%、86.7%和90%。Juson等[16]應(yīng)用CK7及CK20檢測卵巢癌患者血液中的CTCs。因此，研究提示CK7和CK20可以用來檢測卵巢癌患者外周血中的CTCs。

1.3 卵巢癌患者CTCs分子特性

1.3.1 上皮細(xì)胞黏附分子（epithelial cellular adhesion molecule，EpCAM）

EpCAM是上皮細(xì)胞跨膜糖蛋白，可在人上皮性腫瘤中表達(dá)，如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肝臟、卵巢等腫瘤，但在血細(xì)胞中不表達(dá)。因此，EpCAM可以作為檢測外周血中CTCs的分子標(biāo)志物。目前，唯一被美國食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的用于檢測CTCs的CellSearch系統(tǒng)正是基于該原理運(yùn)行的。Poveda等[6]用該檢測方法對672例經(jīng)藥物治療的卵巢癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，外周血CTCs≥2個/ml的患者比CTCs＜2個/ml的患者的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）要短。其他研究也有用EpCAM來檢測CTCs[8，17-18]。但是，最近有研究發(fā)現(xiàn)，某些侵襲性腫瘤細(xì)胞在進(jìn)行EMT過程中會丟失EpCAM，這就導(dǎo)致了檢測CTCs的不準(zhǔn)確性[11]。

1.3.2 切除修復(fù)交叉互補(bǔ)蛋白1（excisionrepaircrosscomplement group 1，ERCC1）

鉑類藥物通過與DNA形成加合物而殺傷腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的核酸切除修復(fù)系統(tǒng)負(fù)責(zé)修復(fù)鉑類藥物所造成的損傷，該系統(tǒng)至少涉及16個基因，其中最關(guān)鍵的是ERCC1基因。ERCC1負(fù)責(zé)識別加合物并將其切除，進(jìn)而啟動DNA修復(fù)機(jī)制以修復(fù)DNA損傷[19]。蔣勝等[19]對63例卵巢癌患者的癌組織總RNA進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，ERCC1 mRNA表達(dá)水平能夠預(yù)測上皮性卵巢癌患者的化療反應(yīng)性及術(shù)后生存期，ERCC1表達(dá)水平高意味著患者更有可能對化療耐藥，并且生存時間要明顯短于低水平表達(dá)組?；谶@一點，Kuhlmann等[20]研究分析CTCs上ERCC1的表達(dá)是否可以作為鉑耐藥的血液標(biāo)志，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ERCC1陽性的CTCs不僅是鉑耐藥的獨立預(yù)測因子，而且還是OS和PFS的獨立預(yù)測因子。

1.3.3 親環(huán)素C（cyclophilin C，PPIC）

基于EpCAM的檢測在CTCs方面有局限性，Obermayr等[21]通過對比卵巢癌患者的癌組織、外周血樣本和健康者的外周血樣本，發(fā)現(xiàn)11個CTCs標(biāo)記候選基因，其中PPIC表達(dá)量最高，在49例基礎(chǔ)治療前和19例化療后的CTCS陽性患者中，發(fā)現(xiàn)PPIC過表達(dá)的比例分別為69%和68%，而EpCAM的陽性率僅為8%和4%?；熀?，鉑耐藥的患者比鉑敏感的患者更能檢測到PPIC陽性的CTCs。因此，化療后6個月檢測到PPIC陽性的CTCs是短期無病生存（disease free survival，DFS）和OS的獨立預(yù)測因子，而治療前PPIC陽性的CTCS與生存期無關(guān)。PPIC陽性的CTCs可以作為鉑耐藥及治療后DFS和OS的預(yù)測因子。

1.3.4 葉酸受體

最近的免疫組化分析表明，90%的卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌患者的癌組織過表達(dá)維生素葉酸受體，而大部分正常組織中缺乏葉酸受體或者表達(dá)不能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的葉酸受體。1個卵巢癌細(xì)胞平均有100～300萬個葉酸受體，而1個正常細(xì)胞葉酸受體的數(shù)量＜50 000個。在血液樣本中檢測CTCs更為重要的原因是除了一些激活的單核細(xì)胞的亞型會表達(dá)功能性葉酸受體外，沒有其他的非惡性腫瘤細(xì)胞會表達(dá)功能性葉酸受體。這種差異可以用來區(qū)分CTCs和外周血單核細(xì)胞[22]。He等[22]正是通過此差異對20例卵巢癌患者和16名健康對照者進(jìn)行CTCs的檢測，發(fā)現(xiàn)在18例卵巢癌患者中檢測出了CTCs，平均值為222個/ml，中位數(shù)為15個/ml，最大值為3118個/ml，而16名健康對照者外周血中的CTCs數(shù)量微乎其微，平均為0．4個/ml，中位數(shù)為0．3個/ml，最大值為1．5個/ml。

1．3．5 黏蛋白1（mucin 1，MUC1）

MUC1是一種高度糖基化的1型轉(zhuǎn)膜糖蛋白，這種糖蛋白以變異形式在惡性腫瘤的細(xì)胞表面過度表達(dá)，腫瘤相關(guān)性MUC1蛋白結(jié)構(gòu)不同于正常組織的MUC1蛋白結(jié)構(gòu)。MUC1在正常上皮組織中起重要保護(hù)作用，在腫瘤中可抑制細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附，可使腫瘤細(xì)胞從腫瘤細(xì)胞巢中逃逸而形成繼發(fā)轉(zhuǎn)移灶[23]。MUC1蛋白在正常的卵巢上皮中很少表達(dá)，而當(dāng)卵巢腫瘤從良性轉(zhuǎn)為惡性時，MUC1表達(dá)上調(diào)[24]。Wang等[25]對42個原發(fā)性上皮卵巢癌手術(shù)病灶和30個相對應(yīng)的腹腔轉(zhuǎn)移病灶、60例石蠟包埋卵巢癌病灶、20例宮頸癌患者的正常卵巢組織進(jìn)行MUC1的免疫組化分析發(fā)現(xiàn)，92%原發(fā)性卵巢癌病灶、90%相關(guān)的轉(zhuǎn)移病灶、95%的石蠟包埋卵巢癌病灶有MUC1表達(dá)，而正常卵巢組織中僅5%有MUC1表達(dá)，說明MUC1在卵巢癌原發(fā)和轉(zhuǎn)移部位高表達(dá)。該研究還發(fā)現(xiàn)MUC1與腫瘤分期、分級、殘留病變和腹水有關(guān)。Feng等[23]對23例良性卵巢腫瘤和45例卵巢癌患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，90%的漿液性卵巢癌患者表達(dá)MUC1，并且MUC1的表達(dá)水平與組織分級和分期有關(guān)，MUC1表達(dá)越高，預(yù)后越不好。CTCs為原發(fā)腫瘤脫落而成，在卵巢癌患者外周血的CTCs中也表達(dá)MUC1。Aktas等[18]通過聯(lián)合檢測EpCAM、MUC1、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）和糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）對122例卵巢癌患者外周血中CTCs進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療前19%的患者檢測出CTCs，Ep-CAM、MUC1、HER2和CA125的表達(dá)率分別是31%、50%、31%及50%；化療后27%的患者檢測出CTCs，而EpCAM、MUC1、HER2和CA125的表達(dá)率分別為68%、47%、21%及37%。治療前MUC1的表達(dá)率高于EpCAM，化療后MUCI高于CA125，因此可以用MUC1來檢測卵巢癌外周血中的CTCs。另有報道，MUC16也可作為檢測上皮性卵巢癌患者CTCs的標(biāo)志物[26]。

綜上所述，通過檢測外周血CTCs表面的上皮細(xì)胞黏附分子、ERCC1、PPIC、葉酸受體和MUC1等檢測卵巢癌患者CTCs，但在臨床上使用ERCC1并不多，仍需要更多的研究進(jìn)行驗證。

2 CTCs在卵巢癌中的臨床應(yīng)用

2．1 CTCs在卵巢癌診斷中的應(yīng)用

CTCs為原發(fā)腫瘤脫落進(jìn)入外周血循環(huán)系統(tǒng)，在外周血中檢測到CTCs有助于原發(fā)腫瘤的診斷。He等[27]報道了1例卵巢癌鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，該患者主訴右側(cè)頸部摸到逐漸增大的腫塊，無其他不適癥狀，對該患者進(jìn)行了CTCs的檢測，在7．5 ml血液中發(fā)現(xiàn)了3個CTCs，CTCs表達(dá)EpCAM和角蛋白8、18和19，由此判斷原發(fā)腫瘤為低分化轉(zhuǎn)移性腺瘤，并結(jié)合其他檢測從而確診，研究表明CTCs在診斷原發(fā)腫瘤方面具有重要作用。Ning等[7]對16例漿液性卵巢癌、5例非漿液性卵巢癌和21例卵巢子宮內(nèi)膜異位患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，81．3%的漿液性卵巢癌患者CTCs為陽性，數(shù)量為3～40個/3．75 ml，60%非漿液性卵巢癌患者外周血中含有2個/ml，而良性卵巢疾病的患者外周血中沒有發(fā)現(xiàn)CTCs。在Fan等[28]研究中同樣發(fā)現(xiàn)，60．6%的卵巢癌患者外周血中檢測出CTCs，而在良性疾病的患者中并沒有檢測到CTCs。該研究還發(fā)現(xiàn)卵巢癌Ⅲ和（或）Ⅳ期患者比Ⅰ和（或）Ⅱ期患者外周血中平均CTCs數(shù)量多（41．3 vs．6．0個/ml），Ⅲ和（或）Ⅳ期和Ⅰ和（或）Ⅱ期患者CTCs的陽性率分別是73．1%和10．0%。其他研究也發(fā)現(xiàn)CTCs與腫瘤分期有關(guān)，晚期患者要比早期患者的CTCs陽性率高[8]，但在Liu等[29]和Judson等[16]研究中并沒有發(fā)現(xiàn)CTCs與腫瘤分期、組織學(xué)類型等有關(guān)。

2．2 CTCs在卵巢癌患者預(yù)后評估中的作用

卵巢癌患者的預(yù)后和鉑類抗腫瘤藥物的療效與許多因素有關(guān)。目前眾多的研究提示，CTCs可以判斷預(yù)后，評價鉑類抗腫瘤藥物的療效。Poveda等[6]對216例I期含鉑化療失敗的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CTCs≥2個/ml的患者比CTCs＜2個/ml的患者的PFS和OS短。Pearl等[8]發(fā)現(xiàn)侵入性循環(huán)腫瘤細(xì)胞比CA125能更好地預(yù)測卵巢癌患者的PFS和OS。在輔助治療卵巢癌6個月后CTCs可以作為DFS和OS的獨立預(yù)測因子[21]。但也有研究者報道，CTCs與OS、PFS無關(guān)[16，29-30]。Fan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，雖然CTCs與OS沒有關(guān)系，但是卻與DFS有關(guān)，外周血中CTCs數(shù)量越多，DFS越短。因此，CTCs在卵巢癌患者預(yù)后評估中的應(yīng)用還不是非常確定，仍需要進(jìn)一步研究。在 Obermayr等[21]研究中發(fā)現(xiàn)，PPIC陽性的CTCs在鉑耐藥的患者中比鉑敏感的患者更常見。另一項研究發(fā)現(xiàn)，ERCCI陽性的CTCs是鉑耐藥的獨立預(yù)測因子。因此，用某些特定分子檢測CTCs可以評價鉑類抗腫瘤藥物的療效[20]。

3 結(jié)語

外周血CTCs的檢測已經(jīng)應(yīng)用于診斷卵巢癌和預(yù)后評估，目前用于富集和檢測CTCs的方法有很多，主要是通過CTCs的生物學(xué)特性進(jìn)行富集檢測，雖然文章中報道了許多用于檢測CTCs的分子標(biāo)志物，但是沒有被廣泛認(rèn)可，仍需要更多的研究驗證這些分子的作用，并需要研究者發(fā)現(xiàn)更多有效的分子標(biāo)志物。多數(shù)文獻(xiàn)報道CTCs與腫瘤分期、OS、PFS、DFS等有關(guān)，但仍有部分文獻(xiàn)報道是無關(guān)的，因此需更進(jìn)一步研究。

利益沖突 本綜述由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 孫昱負(fù)責(zé)研究實施，論文撰寫；符達(dá)負(fù)責(zé)文章修改；劉興黨負(fù)責(zé)研究命題的提出及最終版本修訂。

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Progress in biological characteristics and clinical application of circulating tumor cells in ovarian cancer

Sun Yu,Fu Da,Liu Xingdang
Department of Nuclear Medicine,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Liu Xingdang,Email:xingdliu@yahoo.com

Ovarian cancer ranks first among gynecologic malignancy-related mortalities.Early stage of ovarian cancer does not show specific symptoms,and most cases are diagnosed in advanced stages. The major causes of death are relapse and metastasis,and circulating tumor cells play fundamental roles in these processes.These tumor cells have been widely used recently in detection and prognostic evaluation of many types of malignant tumors.This work reviews the progress in biological characteristics of circulating tumor cells and their clinical application in ovarian cancer.

Ovarian neoplasms;Neoplasm circulating cells;Biological characteristics;Diagnosis; Prognostic evaluation

劉興黨，Email：xingdliu@yahoo.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.012

2015-07-15）