王遣 魏新亭(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 河南鄭州 450052)

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帕金森病外科治療研究進(jìn)展

王遣 魏新亭
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 河南鄭州 450052)

【關(guān)鍵詞】帕金森病;核團(tuán)毀損術(shù);腦深部電刺激術(shù);細(xì)胞移植;基因治療

帕金森病(Parkinson's disease,PD)又名震顫麻痹,是一種多發(fā)于中老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病?臨床上以運(yùn)動(dòng)減少?肌張力增強(qiáng)?震顫和姿勢步態(tài)異常為主要癥狀,由紋狀體和黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元的變性所致[1]?PD的確切病因尚不明確,為采取針對性的治療手段增加了困難?在左旋多巴問世之前,外科手術(shù)曾是治療PD的主要方法,但其可導(dǎo)致肢體癱瘓等嚴(yán)重并發(fā)癥?隨著左旋多巴的問世,PD的外科手術(shù)治療逐漸被人們遺忘?然而,左旋多巴長期應(yīng)用后常出現(xiàn)藥效減退及藥物并發(fā)癥等,這促使人們重新重視PD的外科治療?

目前,隨著手術(shù)技術(shù)及立體定向技術(shù)的發(fā)展,PD外科治療的有效性和安全性已經(jīng)得到肯定?手術(shù)方法有腦內(nèi)核團(tuán)立體定向毀損術(shù)?腦深部電刺激術(shù)以及細(xì)胞移植和基因治療?

1 腦內(nèi)核團(tuán)立體定向毀損術(shù)

1.1 手術(shù)方法 局麻下安裝立體框架,行CT或MRI掃描,運(yùn)用計(jì)算機(jī)工作站圖像重建靶點(diǎn)計(jì)算定位和坐標(biāo)繪畫方法計(jì)算靶點(diǎn)相結(jié)合,配合微電極,確認(rèn)靶點(diǎn),再由射頻電極電生理確認(rèn)靶點(diǎn)與內(nèi)囊?視束等重要結(jié)構(gòu)的毗鄰關(guān)系,最終確定靶點(diǎn)?先給予低溫可逆性毀損,患者癥狀有所改善?無異常神經(jīng)功能改變后,給予高溫永久性毀損?毀損過程中嚴(yán)密觀察患者的運(yùn)動(dòng)?感覺?語言?視力?視野及意識(shí)情況,如有異常,立即停止毀損?

1.2 靶點(diǎn)選擇 ①單靶點(diǎn)定位,立體定向射頻毀損術(shù)治療PD的主要靶點(diǎn)集中在丘腦腹中間核(Vim)?蒼白球內(nèi)側(cè)部(Gpi)?丘腦底核(STN)?與腦深部電刺激術(shù)基本一致?Vim毀損術(shù)主要用于震顫,效果顯著,而對其余PD癥狀改善較少;Gpi毀損術(shù)對于PD的僵直?運(yùn)動(dòng)遲緩效果好,但對震顫消除不完全;STN毀損術(shù)能夠消除PD的多數(shù)癥狀[2]?但目前對于STN毀損術(shù)的報(bào)道較為少見,其術(shù)后療效及風(fēng)險(xiǎn)有待觀察?②雙側(cè)或單側(cè)的多靶點(diǎn)手術(shù)則為上述靶點(diǎn)的組合手術(shù):有研究[3]顯示同側(cè)丘腦底核+丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)術(shù)后患者近期改善率優(yōu)于同側(cè)丘腦底核+蒼白球腹后部毀損術(shù)和同側(cè)蒼白球腹后部+丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)?其除了可最大程度地緩解癥狀?提高癥狀改善率外,尚對癥狀復(fù)雜的中?晚期PD患者具有較為滿意的療效?

1.3 療效 有研究[4]認(rèn)為,對診斷明確,Hoehn＆YahrⅡ～Ⅲ級,初服L-多巴類藥物有效,尤其對單側(cè)肢體累及行毀損術(shù)手術(shù)效果更好?對啟動(dòng)困難?姿勢反射障礙?吞咽困難等中軸癥狀手術(shù)效果差?對痛性痙攣?肢體麻木及異樣感等療效也不肯定?有研究[5]對180例PD患者行立體定向核團(tuán)毀損術(shù),隨訪6～12個(gè)月,顯效101例,占56.11%;有效65例,占36.11%;無效14例,占7.78%;總有效率為92.22%?另外,國內(nèi)外大量文獻(xiàn)顯示,毀損術(shù)后可能出現(xiàn)偏癱?構(gòu)音障礙及智能減退等永久性并發(fā)癥,且靶點(diǎn)選取不準(zhǔn)確和不完全的靶點(diǎn)毀損,通常會(huì)引起PD癥狀的復(fù)發(fā),毀損術(shù)治療PD的療效和安全性與適應(yīng)證的掌握?靶點(diǎn)選擇?靶點(diǎn)位置及毀損灶大小有直接關(guān)系?因此行毀損術(shù)時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證[6]?個(gè)體化靶點(diǎn)選擇及精確定位以提高患者療效?

1.4 優(yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn):①對PD癥狀緩解理想;②應(yīng)用于臨床較久,技術(shù)操作成熟;③損傷小,老年人也可耐受手術(shù)?缺點(diǎn):①存在顱內(nèi)出血?面癱?構(gòu)音障礙?吞咽困難?視力障礙?偏身投擲癥等并發(fā)癥:部分并發(fā)癥可為永久性的;②手術(shù)后存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn);③行雙側(cè)手術(shù)后出現(xiàn)術(shù)后反應(yīng)及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率高,且手術(shù)難度大?風(fēng)險(xiǎn)高?

2 腦深部電刺激術(shù)

2.1 方法 腦深部電刺激術(shù)(deep brain stimulation,DBS)多選用埋藏式電刺激系統(tǒng),一般由植入電極?皮下接收器及電刺激3部分組成?患者在局麻下安裝立體定向頭架,行頭顱CT或MRI掃描確定刺激的靶點(diǎn)?然后在立體定向儀引導(dǎo)下將電極植入到刺激的靶點(diǎn),并將電極暫時(shí)固定于骨孔處?術(shù)中先進(jìn)行試驗(yàn)性刺激,觀察效果,調(diào)整刺激參數(shù),如刺激效果滿意,則行全麻,將脈沖發(fā)生器植入胸部鎖骨下皮下,將皮下導(dǎo)線連接脈沖發(fā)生器和腦內(nèi)植入電極?如術(shù)中刺激效果不理想或無法觀察效果,則于術(shù)后開啟臨時(shí)脈沖發(fā)生器,如癥狀改善,效果明確,再在全麻下將脈沖發(fā)生器植入皮下?

2.2 靶點(diǎn)選擇 與核團(tuán)毀損術(shù)相似,也集中在3個(gè)靶點(diǎn),即Vim?Gpi和STN?①Vim:電刺激丘腦Vim可使PD患者的震顫明顯改善?但對PD的其他癥狀,如運(yùn)動(dòng)徐緩?肌強(qiáng)直?步態(tài)障礙和藥物產(chǎn)生的不自主運(yùn)動(dòng)等效果不理想?且雙側(cè)癥狀患者需行雙側(cè)微電極植入術(shù),手術(shù)創(chuàng)傷大,并增加了潛在感染的可能性?因此對Vim刺激已逐漸被Gpi和STN等作用更廣的靶點(diǎn)所替代?②Gpi和STN:Gpi和STN的DBS能顯著改善帕金森病患者的震顫?運(yùn)動(dòng)徐緩?肌強(qiáng)直?運(yùn)動(dòng)異常和藥物產(chǎn)生的不自主運(yùn)動(dòng)?姿勢和步態(tài)障礙等癥狀?近來研究顯示STN DBS優(yōu)于GpiDBS?有一項(xiàng)隨機(jī)[7]對照試驗(yàn)顯示刺激Gpi或STN后兩組患者日常生活能力?意識(shí)?情感等方面無明顯差異,但STN刺激后患者藥物使用量較Gpi組減少,患者生活質(zhì)量評分顯著高于Gpi組?另一方面,Sako等[8]分析502例PD患者分別接受STN DBS和Gpi DBS,發(fā)現(xiàn)Gpi DBS組患者總體運(yùn)動(dòng)改善癥狀較STN DBS組無顯著差異,而Gpi DBS組患者憂郁癥狀發(fā)生率顯著低于STN組?目前尚缺乏直接的Gpi和STN DBS有效性和安全性的臨床對照實(shí)驗(yàn)?另外,最近在橋腦腳核(peduncu-lopontine nucleus,PPN)的DBS研究[9]結(jié)果中表明,對橋腦腳的適宜刺激,可以適度改善步態(tài)?姿勢等異常,對帕金森非運(yùn)動(dòng)癥狀非但沒有不良影響,且能夠改善睡眠?認(rèn)知這兩種嚴(yán)重影響PD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀?但目前在世界范圍內(nèi)對PPN-DBS的研究甚少,還不足以得出可靠的結(jié)論以大量應(yīng)用于臨床?

2.3 療效 腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病已被廣泛應(yīng)用?其顯著的治療效果也被大家所認(rèn)可?一項(xiàng)meta分析[10]顯示STN DBS聯(lián)合藥物治療在UPDRSⅡ?UPDRSⅢ?震顫評分?強(qiáng)直評分及姿勢穩(wěn)定性評分方面均優(yōu)于術(shù)前藥物治療,在運(yùn)動(dòng)遲緩評分及步態(tài)評分方面與術(shù)前藥物治療效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?對其中13項(xiàng)研究的471位DBS患者進(jìn)行分析,術(shù)后左旋多巴等效劑量可減少48.6%;對其中5項(xiàng)研究190位患者分析,術(shù)后藥物所致異動(dòng)癥副作用減少63.6%;對其中3項(xiàng)研究76位患者分析,術(shù)后癥狀波動(dòng)副作用可改善50%?陳杰等[11]對10例行DBS治療的PD患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)DBS與術(shù)前未服藥相比,術(shù)后1 a的UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)總分及震顫?強(qiáng)直?運(yùn)動(dòng)遲緩及中軸癥狀各亞項(xiàng)得分在開機(jī)未服藥及開機(jī)服藥狀態(tài)下均明顯下降,癥狀明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中以震顫改善率最高(52.1%與77.7%),對中軸癥狀改善率最低(34.8%與58%);與術(shù)前服藥相比,術(shù)后1 a開機(jī)未服藥及開機(jī)服藥狀態(tài)下的UPDRSⅢ運(yùn)動(dòng)評分及各亞項(xiàng)得分改善差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但DBS的持續(xù)作用是單純脈沖式藥物所不能比擬的,且術(shù)后藥量顯著減少?有研究顯示[12],DBS對藥物關(guān)時(shí)的改善明顯優(yōu)于藥物開狀態(tài),而對藥物開及關(guān)狀態(tài)下的震顫?僵直等癥狀都有改善,說明DBS能有效提高患者的生活質(zhì)量,特別在無藥狀態(tài)下,如夜間的翻身及生活自理方面都有明顯改善?總之,DBS可改善PD患者的靜止性震顫?肌強(qiáng)直?運(yùn)動(dòng)遲緩?異動(dòng)癥及癥狀波動(dòng)等癥狀,術(shù)后可減少口服藥物劑量并能顯著提高PD患者日常生活質(zhì)量和能力,治療效果較理想?

2.4 優(yōu)缺點(diǎn) 優(yōu)點(diǎn):①療效顯著;②損傷小;③具有術(shù)后可控性;④可逆性:不產(chǎn)生永久性的神經(jīng)或神經(jīng)電生理損傷,為將來新的治療保留機(jī)會(huì);⑤副作用少,安全性高?缺點(diǎn):①有手術(shù)?刺激及DBS裝置所致并發(fā)癥;②治療費(fèi)用昂貴;③遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察;④異物植入體內(nèi),增加感染和位移的機(jī)會(huì)?

DBS與毀損術(shù)相比,能夠不毀損靶點(diǎn)的神經(jīng)細(xì)胞,具有可逆和可調(diào)節(jié)的安全性,雙側(cè)可同期手術(shù),無永久并發(fā)癥?目前,DBS已逐漸替代毀損術(shù)?其中STN為較常用的靶點(diǎn)?

3 細(xì)胞移植

細(xì)胞移植治療PD極具發(fā)展前景和應(yīng)用價(jià)值[13]?干細(xì)胞可保持未定向分化狀態(tài)和具有增殖能力,在合適的條件下或給予適合的信號(hào),可以使干細(xì)胞分化成多巴胺能神經(jīng)元,以代替PD患者那些喪失的神經(jīng)元,改善臨床癥狀?目前實(shí)驗(yàn)研究的細(xì)胞類型主要有:胚胎干細(xì)胞?間充質(zhì)干細(xì)胞(包括骨髓干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞,還有兩種新的細(xì)胞來源:核移植胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞?這些干細(xì)胞都有其各自的特點(diǎn),如間充質(zhì)干細(xì)胞能夠從骨髓?肌肉?脂肪?骨等多種組織中分離獲得[14],提示其來源廣泛,神經(jīng)干細(xì)胞具有取材方便?低免疫原性等優(yōu)點(diǎn)?因此在干細(xì)胞的選用上也給廣大研究者提供了多種選擇?目前,干細(xì)胞移植多見于實(shí)驗(yàn)研究,真正應(yīng)用于臨床還有許多問題有待解決?如:①胚胎干細(xì)胞移植存在供體來源要受到倫理道德方面的限制[15];②怎樣選擇合適的供體干細(xì)胞;③干細(xì)胞移植的數(shù)量?移植的途徑?移植的時(shí)機(jī)?移植的靶點(diǎn)選擇;④移植后的安全性和致瘤性問題[16];⑤干細(xì)胞移植治療PD的遠(yuǎn)期療效?但隨著細(xì)胞移植的實(shí)驗(yàn)研究及臨床研究,細(xì)胞移植治療PD也將成為PD患者新的希望?

4 基因治療

PD的基因治療是通過載體攜帶基因物質(zhì),促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元釋放左旋多巴,改善臨床癥狀?基因治療分為體外基因治療和體內(nèi)基因治療,體外基因治療具有較高的轉(zhuǎn)移效率和可控性,但目前的臨床試驗(yàn)多為體內(nèi)基因治療[17]?基因治療主要有3條途徑:①轉(zhuǎn)染多巴胺合成途徑的相關(guān)基因(包括酪氨酸羥化酶基因?芳香左旋氨基酸脫羧酶基因和GTP環(huán)水解酶Ⅰ基因);②轉(zhuǎn)染合成神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因(包括神經(jīng)膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因?腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因和Nurrl基因);③轉(zhuǎn)染基因表達(dá)的調(diào)節(jié)基因(泛素連接酶Parkin等)?基因轉(zhuǎn)移方式:①病毒介導(dǎo)(包括腺病毒相關(guān)病毒和慢病毒);②非病毒介導(dǎo)(包括脂質(zhì)體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移?受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移和基因直接注射等)?基因治療PD有一定的風(fēng)險(xiǎn),如增加腫瘤發(fā)生率?療效不穩(wěn)定?可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等?目前PD的基因治療仍處于實(shí)驗(yàn)階段,但隨著PD動(dòng)物模型的不斷進(jìn)步和越來越多PD治療性基因被發(fā)現(xiàn)[18],基因治療將成為治療PD的又一重要方法?

5 總結(jié)

綜上,隨著立體定向技術(shù)的發(fā)展,外科手術(shù)治療PD也越來越成熟,已經(jīng)成為該病的主要治療方法之一,手術(shù)方式主要以核團(tuán)毀損術(shù)和腦深部電刺激術(shù)為主,可以明顯改善PD患者的多種臨床癥狀,根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)?經(jīng)濟(jì)能力等選擇最合適的個(gè)體化治療,最大限度地提高患者的生活質(zhì)量?目前,PD的治療均為對癥治療,不能延緩疾病進(jìn)展,細(xì)胞移植和基因治療顯示了良好的潛力和發(fā)展前途,有望徹底改善PD?

參考文獻(xiàn)

[1] 張世忠,張旺明,李明,等.丘腦底核腦深部電刺激治療蒼白球聯(lián)合丘腦腹中間核毀損術(shù)后的帕金森病[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志,2011,16(2):60-62.

[2] 夏衛(wèi)東,朱廣廷,趙長地.立體定向腦內(nèi)核團(tuán)毀損和深部電刺激術(shù)治療帕金森病臨床觀察[J].濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,36(3):185-187.

[3] 石長青,李勇杰.立體定向手術(shù)治療帕金森病[J].現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2002,2(5):264-269.

[4] 陳鴻耀,陳新喜,張顯明,等.腦內(nèi)核團(tuán)毀損術(shù)治療帕金森病療效觀察[J].立體定向和功能性神經(jīng)外科雜志,2003,16(3):162-163.

[5] 馬如鈞,張偉,劉永,等.微電極導(dǎo)向立體定向技術(shù)行腦內(nèi)核團(tuán)毀損和腦深部電刺激治療帕金森病的效果觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2012,14(8):1333-1336.

[6] 楊光宇.帕金森病立體定向手術(shù)治療分析[J].中國衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)管理,2015,(5):88-89.

[7] Odekerken V J,van Laar T,Staal M J,et al.Subthalamic nucleus ver-sus globus palidus bilateral deep brain stimulation for advanced Par-kinson's disease(NSTAPSstudy):a randomised controled trial[J].Lancet Neurol,2013,12(1):37-44.

[8] Sako W,Miyazaki Y,Izumi Y,et al.Which target is best for patients with Parkinson's disease?A meta-analysis of palidal and subtha-lamic stimulation[J].JNeurol Neurosurg Psychiatry,2014,85(9):982-986.

[9] Stefani A,Peppe A,Galati S,et al.The serendipity case of the pedun-culopontine nucleus low-frequency brain stimulation:chasing a gait response,finding sleep,and cognition improvement[J].Front Neurol,2013,4:68

[10]冼文彪,裴中,周旭毓,等.雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激術(shù)治療帕金森病有效性和安全性的meta分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2009,35(5):289-294.

[11]陳杰,劉金龍,陳曦,等.雙側(cè)丘腦底核腦深部電刺激治療中晚期帕金森病的療效[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2011,91(5):291-295.

[12]李建宇,張宇清,李勇杰.腦深部電刺激治療帕金森病的長期隨訪研究[J].臨床神經(jīng)外科雜志,2013,10(3):139-141.

[13]王晶,梁維邦.干細(xì)胞移植治療帕金森病的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào):醫(yī)學(xué)版,2013,32(6):781-785.

[14]周春輝,王曉晴,張劍寧,等.干細(xì)胞移植治療帕金森病的研究進(jìn)展[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)雜志,2013,2(6):341-347.

[15]Politis M.Optimizing functional imaging protocols for assessing the outcome of fetal cel transplantation in Parkinson's disease[J].BMC Med,2011,9:50.

[16]Lindval O.Developing dopaminergic cel therapy for Parkinson's dis-ease-give up or move forward?[J].Mov Disord,2013,28(3):268-273.

[17]彭超,李國忠,湯穎.帕金森病基因治療的臨床研究新進(jìn)展[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47(11):794-798.

[18]王應(yīng)莉,鄧興力.帕金森病基因治療研究進(jìn)展[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2013,32(11):1261-1264.

(收稿日期:2015-07-18)

通訊作者:魏新亭,E-mail:weixinting777@126.com?

【中圖分類號(hào)】R 742.5

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.01.038