蔣厚軍，陳春雷

廣東醫(yī)學(xué)院(廣東 湛江 524001)

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IMP3在肝癌、膽管癌及胰腺癌中的研究進(jìn)展

蔣厚軍，陳春雷

廣東醫(yī)學(xué)院(廣東 湛江 524001)

【摘要】胰島素樣生長因子IImRNA結(jié)合蛋白3(IMP3)是一種新發(fā)現(xiàn)的mRNA結(jié)合蛋白，在肝癌，乳腺癌，胰腺癌，結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)。研究表明IMP3不僅預(yù)示腫瘤的分級、分期及預(yù)后，且本身也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，通過多種分子機(jī)制影響腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和增殖，因此IMP3可作為多種惡性腫瘤的潛在的腫瘤標(biāo)記物，有助于腫瘤的早期診斷，同時作為可能的獨(dú)立因子評估預(yù)后，為腫瘤的診斷及治療提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】IMP3；腫瘤；分子機(jī)制

胰島素樣生長因子II mRNA結(jié)合蛋白3(Insulin-like growth factor II mRNA-binding protein3，IMP3)是IMP家族成員之一，是一種新發(fā)現(xiàn)mRNA結(jié)合蛋白，于1996年首次被發(fā)現(xiàn)。IMP基因?qū)儆贙OC(K homology domain containing protein overexpressed in caner)基因，定位在染色體7 p11.5，由580個氨基酸殘基構(gòu)成，約64 KD，其中包含250 bp的5’-UTR非編碼區(qū)、1 740 bp的開放閱讀區(qū)和2 168 bp的3’-UTR，其3’端富含AU序列，包括8個AUUUA和4個AUUUUUA重復(fù)區(qū)和1個poly A18延伸區(qū)[1]。

IMP3是IGFII mRNA的翻譯激活因子，能與胰島素樣生長因子II mRNA leader 3的5’非翻譯區(qū)結(jié)合，從而調(diào)節(jié)IGFII的表達(dá)。IMP3僅在人胚胎中表達(dá)，在正常成年機(jī)體內(nèi)不表達(dá)，但在惡性腫瘤組織IMP3表達(dá)呈強(qiáng)陽性，IMP3可能通過IGFII的介導(dǎo)發(fā)揮作用[2]。目前研究發(fā)現(xiàn)[3]在白細(xì)胞K562細(xì)胞中，IMP3通過增加IGFII的表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖；在三陰性乳腺癌中，雌激素受體β及其配體3bA-diol抑制IMP3的表達(dá)，生長因子受體促進(jìn)IMP3的表達(dá)[4]；在肝癌中，IMP3可能是通過使高遷徙率族蛋白A2的mRNA穩(wěn)定，從而促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的運(yùn)動和侵襲；還有研究發(fā)現(xiàn)[5]IMP3可以通過上調(diào)白細(xì)胞活化黏附因子，素瘤細(xì)胞黏附分子，CD44，CD24和基質(zhì)金屬蛋白酶I的表達(dá)提高腫瘤細(xì)胞的侵襲性。雖然IMP3的作用機(jī)制不斷被發(fā)現(xiàn)，但對其具體系統(tǒng)的分子作用機(jī)制研究才剛開始。IMP3的強(qiáng)陽性表達(dá)不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而且影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，是預(yù)后不良的標(biāo)記物，有助于腫瘤鑒別診斷和早期診斷，因此關(guān)于其機(jī)制和臨床應(yīng)用的研究成為目前研究熱點，本文就IMP3在肝癌，膽管癌和胰腺癌中近幾年的研究進(jìn)展予以綜述。

1IMP3在胰腺癌中的研究

Yantiss等[6]研究發(fā)現(xiàn)IMP3在胰腺癌組織中高表達(dá)，而在正常胰腺組織中不表達(dá)，不同分級及分期的腫瘤組織中IMP3的RNA水平也明顯不同，隨著腫瘤的惡性程度增加，IMP3的表達(dá)也相應(yīng)增高，這意味著IMP3可能是一種新的腫瘤標(biāo)記物且可預(yù)示患者預(yù)后。Schaeffer等[7]通過免疫組織化學(xué)的方法對127例胰腺癌組織進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，24例I級腫瘤中有9例(37.5%)，61例II級腫瘤中有27例(44.3%)，42例III級腫瘤中有26例(61.9%)IMP3表達(dá)陽性，同時對患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤惡性程度的增加，IMP3表達(dá)越活躍，患者的生存時間越短，且不受其他預(yù)后因素影響，因此認(rèn)為IMP3可能是胰腺癌預(yù)后不良的一種獨(dú)立因素。David等[8]在177例胰腺組織(胰腺癌112例、慢性胰腺炎55例、10例良性非炎性組織)對比中發(fā)現(xiàn)，99例胰腺癌組織IMP3陽性，65例非癌組織中僅有3例IMP3陽性，其特異性和敏感性分別為94.6%和88.4%。因此IMP3不僅被視為一種新的潛在的腫瘤標(biāo)記物和獨(dú)立的預(yù)后不良因子，而且在胰腺癌的鑒別診斷方面也有重要價值。相關(guān)研究還有待近一步的開展，例如癌組織與癌前病變組織、原發(fā)性胰腺癌與轉(zhuǎn)移性胰腺癌之間的鑒別。近幾年的研究主要集中在IMP3的分子機(jī)制上，重點是促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞侵襲、遷移的機(jī)制。Pasiliao等[9]研究發(fā)現(xiàn)IMP3促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移與其參與促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的“前轉(zhuǎn)移行為”有關(guān)。其機(jī)制可能是降低某些特定RNA的翻譯，而這些特定RNA翻譯的蛋白被認(rèn)為影響腫瘤的侵襲和遷移，其中包括CD44和KIF-II的表達(dá)。Taniuchi等[10]研究認(rèn)為IMP3與某些特定的mRNA相結(jié)合，IMP3和這些IMP3結(jié)合的mRNA集中在細(xì)胞膜的突起處，這些集中在膜突起處的IMP3與IMP3結(jié)合的mRNA翻譯的蛋白(如ARF6，ARHGEF4)共同控制著細(xì)胞膜突起外圍的肌動蛋白的重新整合來誘導(dǎo)新的細(xì)胞膜突起的形成從而促進(jìn)胰腺癌的侵襲和遷移，至于兩處的IMP3功能為何有差異，目前尚不知曉，這一發(fā)現(xiàn)使針對IMP3治療胰腺癌的治療思路應(yīng)運(yùn)而生，針對IMP3的藥理抑制劑或者IMP3關(guān)聯(lián)mRNA的轉(zhuǎn)錄和翻譯的抑制劑也可能是一種新的治療思路。

2IMP3在膽管癌中的研究

IMP3在膽管癌中的高表達(dá)被認(rèn)為與腫瘤的轉(zhuǎn)移，惡性程度，病理分級以及腫瘤大小有關(guān)。Marc-Oliver等[11]隨機(jī)采取197例外科手術(shù)切除的肝外膽管標(biāo)本，其中115例膽管癌組織，11例高度非典型性增生組織，9例低度非典型性增生組織，26例急性炎癥組織，36例正常組織，用免疫組化技術(shù)檢測IMP3在各組織中的表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMP3在膽管癌和高度非典型性增生的表達(dá)高于其他組，在膽管癌組織中最高(58.3%)，推測IMP3可能是肝外膽管高度非典型性增生的一個重要標(biāo)志，也是檢測膽管癌的一個獨(dú)立性指標(biāo)。但是這并沒有給膽管癌的診斷帶來明顯的幫助，膽管癌組織中的陽性率并不是太高，可能只能作為診斷的一種參考指標(biāo)，而不是金指標(biāo)。國內(nèi)有研究[12]通過對61例膽管癌患者手術(shù)及術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，IMP3在腫瘤中的表達(dá)和患者無病生存率和總生存率有關(guān)，其表達(dá)越活躍，患者的無病生存率(P<0.01)和總生存率(P<0.01)也就越低，說明IMP3就膽管癌而言，也是一種遠(yuǎn)期的不利預(yù)后因子，這對評估患者的預(yù)后有重要意義。此外IMP3單獨(dú)用于鑒別一些可疑的組織活檢尚有困難，但是可以聯(lián)合SLOOP，PVHL免疫原甄別可疑的非典型的組織活檢[13]，這對于一些臨床上鑒別診斷有困難或者是有爭議的病理有一定的參考價值。Hart等[14]通過對64例膽道刷取物進(jìn)行免疫組化檢測發(fā)現(xiàn)，單純的細(xì)胞學(xué)檢查其敏感性只有33.3%，陽性價值率只有49.0%，單純的IMP3檢查敏感性64.4%，陽性價值率為64.1%，結(jié)合兩者共同檢查，敏感性71.8%，陽性價值率69.4%，因此IMP3有助于提高膽管癌細(xì)胞篩查的敏感性和陽性價值率，這對膽管癌的普查提供了強(qiáng)大的便利。雖然這些臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步檢驗，卻也是可喜的成果。Yuanyuan等[15]通過對72例膽管癌組織中IMP3的表達(dá)進(jìn)行檢測，結(jié)果表明，IMP3在膽管癌中表達(dá)的敏感性為82.0%，特異性為100%，進(jìn)一步說明IMP3是膽管癌良好的標(biāo)記物，同時也對IMP3的分子機(jī)制做了初步的研究，研究人員用10例膽管癌組織和10例癌旁肝組織作為對照，結(jié)果顯示10膽管癌組織中的P1和P2的CPG島全部都脫甲基化，而10例癌旁肝組織中，全部的P1的CPG島甲基化，9例P2的CPG島甲基化，IMP3低表達(dá)的腫瘤中，P1和P2的CPG島全都是脫甲基狀態(tài)。因此研究人員認(rèn)為IMP3的啟動子在正常組織中的甲基化從而導(dǎo)致其時序基因沉默，而膽管癌的發(fā)生發(fā)展過程中IMP3脫甲基化是必要但不充分的。IMP3也許是一種關(guān)鍵的致瘤因子，脫甲基化也許只是其分子機(jī)制的一部分，當(dāng)然也有可能IMP3在膽管癌中的脫甲基化僅僅是基因組低甲基化現(xiàn)象的一種表現(xiàn)形式，具體鑒別還有待進(jìn)一步的研究。

3IMP3在肝癌中的研究

早在2008年，研究人員[5]對377例肝細(xì)胞癌患者手術(shù)切除的腫瘤組織中IMP3的表達(dá)進(jìn)行了相關(guān)研究，其中有255例IMP3表達(dá)陽性，表達(dá)的主要部位集中在腫瘤的邊緣及腫瘤浸潤處及腫瘤的衛(wèi)星結(jié)節(jié)和癌栓，而腫瘤中心部位反而少見，說明IMP3在肝癌中更多的是參與了腫瘤細(xì)胞的遷徙和侵襲，而且IMP3的表達(dá)與肝癌的分級、分期、大小密切相關(guān)，同時隨著腫瘤惡性程度越高，IMP3的表達(dá)也越活躍。用多變量分析發(fā)現(xiàn)，患者早期復(fù)發(fā)、術(shù)后生存時間都與IMP3的表達(dá)活躍呈負(fù)性相關(guān)，在FURTHER分析中顯示，IMP3僅對大肝癌患者(肝癌直徑>5 cm)的10年生存率有影響，而對小肝癌患者(肝癌直徑<5 cm)則無影響， IMP3對患者的預(yù)后及病情評估有著重要意義，對治療也有一定的指導(dǎo)意義。Wachter等[16]對61例穿刺活檢樣本進(jìn)行研究，其中32例樣本IMP3表達(dá)活躍，其敏感性52.4%，所以在肝癌組織穿刺活檢中單獨(dú)以IMP3作為肝癌的標(biāo)記物可能并不理想，需要與其他腫瘤標(biāo)記物協(xié)同檢測以提高診斷率。Shuai等[17]分析IMP3與CD44在肝癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)IMP3的表達(dá)與CD44的表達(dá)顯著相關(guān)，且二者與甲胎蛋白的水平、腫瘤分期、分級呈正性相關(guān)，認(rèn)為IMP3可能通過影響CD44的表達(dá)促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，其具體的分子機(jī)制還不明確，同時對128例患者的術(shù)后生存分析發(fā)現(xiàn)，IMP3或者CD44表達(dá)陽性患者的無病生存率和總生存率明顯低于表達(dá)陰性的患者，患者IMP3和CD44二者都表達(dá)陽性的話，則更低。因此，IMP3可聯(lián)合CD44協(xié)同檢測，不僅可提高肝癌的確診率而且有希望成為肝癌患者預(yù)后的標(biāo)記物。

自IMP3被發(fā)現(xiàn)時就吸引了眾多醫(yī)學(xué)科研人員的極大興趣，它作為一種新的癌胚蛋白和潛在腫瘤標(biāo)記物，不僅能擴(kuò)展人們對腫瘤發(fā)生及發(fā)展的認(rèn)識，也開辟了治療腫瘤的新思路。隨著對其研究的深入，IMP3在諸多腫瘤中的作用機(jī)理初步得到了揭示，部分研究成果對臨床治療也有一定的指導(dǎo)意義，但是其具體的分子調(diào)控機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步的探索，相信隨著對IMP3的更深層次的了解，IMP3能在諸多惡性腫瘤中的診斷，病情評估，術(shù)后評估及臨床治療等應(yīng)用中提供廣闊的前景。

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責(zé)任編輯：艾茜

【中圖分類號】R735

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1008-8164(2016)01-0069-03

收稿日期：2016-01-14