胡謀波，鄭雪嘉，梁　娟，呂軍影

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科(廣西 南寧 530021)

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·醫(yī)學(xué)綜述·

中藥紅花抗纖維化機(jī)制研究進(jìn)展

胡謀波，鄭雪嘉，梁娟，呂軍影*

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中醫(yī)科(廣西 南寧 530021)

【摘要】紅花為活血化瘀的經(jīng)典中藥之一，在歷代醫(yī)書及《本草綱目》中均有記載，常用于冠心病、心絞痛、血脈閉塞、跌打損傷和痛經(jīng)閉經(jīng)等疾病。目前，國內(nèi)外學(xué)者對紅花及其主要成分進(jìn)行現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，紅花具有抗心腦血管疾病、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化等多種作用，但是其抗纖維化作用的機(jī)制尚有待深入研究。本文查閱了近10年來的研究文獻(xiàn)，從皮膚、肝臟、腎臟、肺四個(gè)組織器官對紅花抗纖維化的可能機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)綜述，為其深入研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】紅花；皮膚纖維化；肝纖維化；腎臟纖維化；肺纖維化

紅花(carthamustinctoriusL)又稱草紅花或刺紅花，是一年生或兩年生菊科植物，性味辛、溫，入心、肝經(jīng)，具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛之功效。在歷代醫(yī)書及《本草綱目》中均有詳細(xì)記載，是中醫(yī)重要的活血化瘀藥，現(xiàn)已被用于治療冠心病、心絞痛、血脈閉塞、跌打損傷和痛經(jīng)閉經(jīng)等。研究結(jié)果表明[1]紅花主要有效成分為羥基紅花黃色素A (hydroxysaffloryellow A，HSYA)、紅花黃色素(saffloryellow，SY)、紅花多糖(safflower polysacaccharides，SPS)。藥理研究結(jié)果證明[2]紅花具有抗心腦血管疾病、抗炎、抗腫瘤等多種作用，但其抗纖維化機(jī)制研究相對較少，本文擬對其抗纖維化的可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

1抗皮膚纖維化作用

皮膚纖維化形成的直接締造者是真皮中的成纖維細(xì)胞，成纖維細(xì)胞具有增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)、釋放降解ECM的蛋白酶、與ECM相互作用等多種生物學(xué)功能，在結(jié)締組織的形成和重塑方面起重要作用。

膠原是導(dǎo)致皮膚纖維化ECM最主要的成分，楊歡歡等[3]研究發(fā)現(xiàn)紅花水煎液對博來霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠皮膚I型膠原(COL-I)、III型膠原(COL-III)的表達(dá)有較強(qiáng)的抑制作用，而未進(jìn)行藥物干預(yù)的硬皮病小鼠真皮層明顯增厚，纖維結(jié)締組織排列紊亂，纖維明顯增粗、膨大，數(shù)量增多，COL-I、COL-III的表達(dá)增多，提示降低皮膚COL-I、COL-III的表達(dá)是其抗纖維化的機(jī)制之一。劉燕等[4]報(bào)道，在體外實(shí)驗(yàn)中，紅花注射液促使增生性瘢痕的成纖維細(xì)胞密度降低及COL-I/ COL-III比值下調(diào)，有利于增生性瘢痕的軟化變薄和增生性瘢痕組織的順應(yīng)性增加，提示在抗皮膚纖維化的治療中具有重要價(jià)值。

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一種內(nèi)皮細(xì)胞的特殊生長因子，血小板衍生性生長因子(PDGF)家族成員之一，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活、增殖、分化，增加血管通透性，促進(jìn)新生血管生成[5]，與皮膚纖維化的發(fā)生也有相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)證明[6]博來霉素誘導(dǎo)的硬皮病小鼠，使用不同劑量的紅花水煎液均可使皮膚VEGF的表達(dá)明顯下降，真皮厚度降低，說明紅花水煎液可能通過減輕硬皮病小鼠皮膚組織的缺血缺氧狀態(tài)，降低VEGF的表達(dá)，降低血管通透性，進(jìn)而減少ECM的滲出，抑制皮膚纖維化。

2抗肝臟纖維化作用

肝纖維化是肝臟受到各種損傷后所導(dǎo)致的ECM大量合成、分泌，而降解絕對或相對不足，使ECM在肝臟內(nèi)彌漫性沉積的病理過程。

肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)是肝纖維化時(shí)ECM的最主要來源細(xì)胞，其活化增殖是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵和中心事件[7]。劉珺等[8]研究紅花注射液對HSC增殖 、凋亡的影響，結(jié)果顯示紅花注射液對HSC增殖有明顯的抑制作用，作用呈劑量和時(shí)間依賴性，這可能是紅花抗肝纖維化的作用機(jī)制之一。趙文麗等[9]報(bào)道，紅花可以降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠血清透明質(zhì)酸(Hyaluronic acid，HA)、層粘連蛋白(Laminin， LN)和III型前膠原(Procollagen type III，PC-III)水平，認(rèn)為紅花可能有保護(hù)肝細(xì)胞，防治四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化作用。李紅星等[10]發(fā)現(xiàn)HYSA能降低四氯化碳誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型肝組織轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-beta1，TGF-β1)、結(jié)締組織生長因子(connective tissuegrowth factor，CTGF)的表達(dá)，證實(shí)紅花在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均有抗肝纖維化作用。王藝蓉等[11]研究HYSA對肝纖維化大鼠脂質(zhì)過氧化的影響，發(fā)現(xiàn)紅花組和HYSA組超氧化物歧化酶(SOD)含量相對于四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型組顯著升高，說明紅花和HYSA 能明顯提高肝組織SOD活性，抑制自由基的產(chǎn)生，促進(jìn)其清除，從而抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，使大鼠肝纖維化減輕，提示紅花減輕肝纖維化可能與抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)。

3抗腎臟纖維化作用

腎纖維化是多種慢性腎臟疾病的主要病理改變，是最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭(end-stage renal failure，ESRF)的共同通路，其病理特點(diǎn)包括成纖維細(xì)胞增生、ECM增多、腎小管擴(kuò)張或萎縮、 細(xì)胞凋亡等，是多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果。TGF-β分為3個(gè)亞型，在腎臟纖維化過程中以TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)為主，其作用直接表現(xiàn)為刺激I、II、III、IV、V型膠原、纖連蛋白(Fibronectin，F(xiàn)N)、蛋白多糖(proteoglycan，PG)的表達(dá)，促進(jìn)ECM 的產(chǎn)生；同時(shí)通過增加組織金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs)的活性和降低基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的活性而抑制 ECM 的降解。此外TGF-β在腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化(EMT)時(shí)發(fā)揮了重要作用，TGF-β1可單獨(dú)引起并完成整個(gè)EMT過程，從而導(dǎo)致纖維化[12]。高燕等[13]建立單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)大鼠模型，用免疫組化法檢測COL-I在腎間質(zhì)的沉積以及TGF-β的表達(dá)，結(jié)果顯示SY可明顯降低COL-I在腎間質(zhì)的沉積，下調(diào)腎皮質(zhì)TGF-β的表達(dá)，對大鼠腎間質(zhì)纖維化有保護(hù)作用。另有研究[14]發(fā)現(xiàn)在UUO大鼠模型中，SY粉針能抑制腎組織TGF-β1蛋白的表達(dá)，減少COL-III的沉積，減輕腎臟病理損害，從而延緩病變腎組織纖維化進(jìn)程。

FN是一種細(xì)胞外基質(zhì)糖蛋白，是在TGF-β刺激下由腎臟近曲小管產(chǎn)生的，能促進(jìn)COL-I、COL-II、COL-III、COL-IV和PG成分的沉積，同時(shí)還是成纖維細(xì)胞的趨化劑。孫時(shí)華等[15]研究提示SY能降低單側(cè)UUO大鼠模型腎間質(zhì)COL-I和 FN的表達(dá)，延緩腎臟間質(zhì)纖維化的進(jìn)程。

腎小管上皮細(xì)胞在某些因素刺激下轉(zhuǎn)變?yōu)槌衫w維細(xì)胞這一表型轉(zhuǎn)化現(xiàn)象已不少見，許慶友等[16]發(fā)現(xiàn)在UUO大鼠模型中，紅花可顯著抑制腎小管上皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化標(biāo)志物α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)及COL-III的表達(dá)，推斷抑制腎小管上皮細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化可能是紅花抗腎臟纖維化機(jī)制之一。高燕等[17]進(jìn)一步對UUO模型腎間質(zhì)纖維化大鼠腎小管上皮細(xì)胞檢測發(fā)現(xiàn)，UUO聯(lián)合紅花治療組與單純UUO組相比，腎間質(zhì)纖維化病變程度較輕，凋亡細(xì)胞明顯減少，提示SY可能通過減少腎小管細(xì)胞過度凋亡，保護(hù)腎小管周圍環(huán)境來實(shí)現(xiàn)延緩腎臟纖維化的作用。

朱晉龍等[18]對紅花注射液抗腎纖維化指標(biāo)表達(dá)進(jìn)行了臨床觀察，顯示治療組腎功能指標(biāo)即血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)和LN、 PC-III、COL-IV、HA水平與對照組比較明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)了紅花的抗腎臟纖維化作用。

4抗肺纖維化作用

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中紅花均顯示出一定的抗皮膚纖維化、肝臟纖維化和腎臟纖維化的作用，因此也引起了不少國內(nèi)外學(xué)者的注意，開始將它引入了抗肺纖維化的領(lǐng)域。

Wang等[19]發(fā)現(xiàn)在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，SY顯著降低肺組織中羥脯氨酸含量，下調(diào)TGF-β1和α-SMA的表達(dá)，認(rèn)為SY通過減少促纖維化因子TGF-β1的釋放來降低肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，抑制α-SMA的表達(dá)進(jìn)而抑制肺肌成纖維細(xì)胞向成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，最后達(dá)到抗肺纖維化的效果。趙青文等[20]使用紅花注射液治療特發(fā)性肺纖維化19例，所有患者臨床自覺癥狀均有不同程度減輕，9 例患者能進(jìn)行正常生活工作，6 例能進(jìn)行一般日?；顒?dòng)，4例能在室內(nèi)少量活動(dòng)。未觀察到患者有明顯的藥物不良反應(yīng)和副作用，證實(shí)紅花是一種安全可靠的抗肺纖維化藥物。

雖然紅花在抗肺纖維化方面的研究并不是很多，還處于起步階段，但是初步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)紅花具有抗肺纖維化，改善肺纖維化患者生活質(zhì)量的作用。

綜上所述，紅花對多個(gè)器官組織具有抗纖維化作用，它可以通過多種途徑、 不同層次，也從分子、基因水平上發(fā)揮其抗纖維化作用。近年研究表明[21-23]機(jī)體組織器官纖維化的發(fā)生發(fā)展涉及免疫異常、炎癥反應(yīng)、血管損傷、膠原沉積等多種因素，其細(xì)胞分子機(jī)制與免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及細(xì)胞因子等有關(guān)。紅花作為一種中藥，毒副作用相對較小，雖然多數(shù)實(shí)驗(yàn)已證實(shí)其在體內(nèi)外均有抗纖維化作用，但其抗纖維化作用及機(jī)制研究仍處于初級階段，主要集中在成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原蛋白及其相關(guān)細(xì)胞因子方面，免疫細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞方面則研究較少，如紅花調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞功能對纖維化的影響，以及紅花通過對細(xì)胞信號傳導(dǎo)產(chǎn)生作用能否影響機(jī)體纖維化進(jìn)程。因此仍有很多工作有待系統(tǒng)深入，進(jìn)一步闡明紅花抗纖維化作用的分子生物學(xué)機(jī)制， 有利于更為深入地探討紅花抗纖維化的本質(zhì)， 對指導(dǎo)臨床用藥、新的適應(yīng)癥的開發(fā)具有重要意義。

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責(zé)任編輯：艾茜

基金項(xiàng)目廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科技專項(xiàng)課題(GZPT1239)。

*通信作者呂軍影，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合臨床及基礎(chǔ)研究工作。

【中圖分類號】R285

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1008-8164(2016)01-0066-03

收稿日期：2015-11-10