邱思芳，朱蓉，趙逵

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

·短篇報(bào)道·

以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的泛發(fā)性朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

邱思芳，朱蓉，趙逵

(遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563000)

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥；尿崩癥；泛發(fā)性；治療

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥(Langerhans cell histocytosis，LCH)是一組原因不明且十分罕見(jiàn)的疾病。該病主要以朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)異常增生為病理特點(diǎn)[1]。LCH首發(fā)表現(xiàn)為皮膚病變，典型表現(xiàn)為骨質(zhì)溶解，還可累及肝、脾、骨髓等其他器官。缺乏典型的臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，易導(dǎo)致誤診誤治。近來(lái)我院發(fā)現(xiàn)1例以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的泛發(fā)性LCH，為提高該病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)探討該病的病因、臨床表現(xiàn)、診斷及治療方法，報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者男性，21歲，因“皮膚鞏膜黃染、腹脹1年”于2015年9月21日入院。既往史：10年前因煩渴、多飲、多尿于我院診斷為“中樞性尿崩癥”；4年前于外院診斷“甲狀腺功能減退癥”；2年前于外院因左顳部疼痛，行病理活檢示“(左側(cè)顳骨)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生”，免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞：CD1a(+)、Ki-67(+)、S-100 (+)、CD68(+)。診斷為“朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥，垂體前葉功能低下、中樞性尿崩癥、垂體柄增粗(不除外肉芽腫性病變)、肝功損害”，并行顳骨病變切除術(shù)，否認(rèn)激素等化療史。查體：貧血貌，全身皮膚黏膜重度黃染，左顳部見(jiàn)手術(shù)疤痕。腹膨隆，可見(jiàn)腹壁靜脈曲張，肝脾觸診不滿意，雙下肢水腫。入院時(shí)輔助檢查結(jié)果：腹部彩超：肝臟彌漫性病變、脾大、腹腔積液。血常規(guī)：白細(xì)胞8.51×109/L，血小板33×109/L，血紅蛋白86.0 g/L。肝功：谷丙轉(zhuǎn)氨酶46 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶132 U/L，堿性磷酸酶132 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)移酶77 U/L，總膽紅素297.9μmol/L，直接膽紅素158.8μmol/L，白蛋白24.8 g/L。凝血功能：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.95，凝血酶原時(shí)間22.00 s，活化部分凝血活酶時(shí)間73.20 s。尿滲透壓：76mosm/kg。

入院后予以保肝降酶、輸血漿改善凝血功能、人血白蛋白改善低蛋白血癥、利尿減輕水腫等對(duì)癥治療。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，住院20 d后復(fù)查肝功示谷丙轉(zhuǎn)氨酶17 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶78 U/L，總膽紅素319.1μmol/L，直接膽紅素151.8μmol/L，間接膽紅素167.30μmol/L，白蛋白29.4 g/L。復(fù)查凝血功能示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.69，凝血酶原時(shí)間19.70 s，活化部分凝血活酶時(shí)間60.40 s。住院期間本擬進(jìn)一步完善相關(guān)影像學(xué)或病理檢查后制定化療方案，患者拒絕并簽字出院，共住院23 d，1個(gè)月后隨訪患者死亡。

2 討 論

2.1 病因和臨床表現(xiàn) LCH是一組病因未明、發(fā)病緩急、臨床癥狀和病變范圍差異很大的綜合征。LCH的認(rèn)識(shí)最早追溯到1868年P(guān)aul Langerhans發(fā)現(xiàn)了表皮樹(shù)突狀細(xì)胞，該病亦被稱為“組織細(xì)胞增生病X”[2]。起初研究者把LCH分為3種獨(dú)立的疾?。汗鞘人嵝匀庋磕[、局部播散型(Hand-Schiiller-Christian綜合征)、廣泛播散型(Letter-Siwe綜合征)。1953年，Lichtenstein發(fā)現(xiàn)這三種疾病都有相似的組織細(xì)胞增生的病理特點(diǎn)，統(tǒng)稱為“組織細(xì)胞增生病X”[3]。目前LCH病因不明，廣為接受的病因可能與病毒感染如人類皰疹病毒6型[4]、接觸化學(xué)溶劑、泌尿系感染、家族史等有關(guān)。既往LCH被認(rèn)為是一種免疫相關(guān)性疾病，最近研究指出該病為體細(xì)胞突變的腫瘤克隆性疾病[4]。隨著對(duì)LCH分子學(xué)和遺傳學(xué)的進(jìn)一步研究，大多數(shù)LCH的發(fā)生與BRAF V600E等癌基因突變有關(guān)[5-6]。LCH好發(fā)于兒童，高發(fā)年齡為1～4歲，發(fā)病率為1/200 000[1，7]。LCH曾被認(rèn)為僅是兒科系統(tǒng)的疾病，后來(lái)認(rèn)為也可發(fā)生在成人，發(fā)病率為(1～2)/1 000 000[1]。LCH臨床表現(xiàn)復(fù)雜，主要表現(xiàn)為骨組織破壞，其次為淋巴結(jié)、皮膚黏膜、肺、肝、脾等損害，甚至?xí)?dǎo)致受損器官的功能衰竭[7]。在兒童，最常見(jiàn)的骨質(zhì)損害為顱骨；而在成人，最常見(jiàn)的骨損害為下頜骨，其次為顱骨[8]。

2.2 診斷 結(jié)合臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查有助于早期LCH的診斷。如LCH常見(jiàn)顱骨損害，X線或CT常表現(xiàn)為局限性或多發(fā)性溶骨性骨質(zhì)破壞。因LCH主要以LC異常增生為病理特點(diǎn)，故確診LCH需病變組織的病理活檢。如本案例患者，顱骨LCH同時(shí)合并垂體、甲狀腺、肝臟的功能異常，確診泛發(fā)性LCH需在影像學(xué)檢查基礎(chǔ)加以相應(yīng)病變組織的病理活檢。垂體受累的LCH因垂體解剖位置特殊，穿刺活檢風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)高，但確診仍需下丘腦-垂體區(qū)的穿刺活檢，可予以垂體影像學(xué)檢查輔助診治；甲狀腺受累的LCH除了甲狀腺超聲檢查外，甲狀腺細(xì)針穿刺活檢成為重要的診斷手段。也有研究者指出，細(xì)針穿刺活檢獲得細(xì)胞數(shù)少，為提高診斷成功率，可予以粗針穿刺活檢；對(duì)于肝臟受累的LCH，CT或MRI不僅可見(jiàn)肝臟是否增大，同時(shí)可根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)大體分辨肝受損的LCH組織病理分期：增生期、肉芽腫期、黃色瘤期和纖維化期，但最終確診仍需肝穿刺活檢。綜上所述，病理活檢為診斷LCH的關(guān)鍵要素。目前認(rèn)為免疫組織化學(xué)是診斷LCH的重要手段。在LCH組織細(xì)胞中，S-100和CD1a在免疫組織化學(xué)中表現(xiàn)為陽(yáng)性，S-100較CD1a常見(jiàn)。隨著LCH的病程發(fā)展或受累組織形成膿腫，CD1a表達(dá)逐漸減少[9]。在電子顯微鏡下胞漿中發(fā)現(xiàn)Bricker顆粒是LCH特征表現(xiàn)[7]。

2.3 診治分析 LCH首發(fā)或唯一表現(xiàn)為皮膚病變，本例患者以煩渴、多飲、多尿等中樞尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)，因缺乏對(duì)LCH的足夠認(rèn)識(shí)，導(dǎo)致早期誤診，延誤病情。以中樞性尿崩癥為首發(fā)癥狀的LCH未引起重視的原因在于：引起中樞性尿崩癥的病因有特發(fā)性、器質(zhì)性、家族性等。其中器質(zhì)性原因包括外傷、腫瘤、感染、白血病或LCH?？梢?jiàn)LCH可累及垂體引起中樞性尿崩癥，但以尿崩癥為首發(fā)罕見(jiàn)，不符合常見(jiàn)LCH皮膚病變的首發(fā)癥狀，易漏診誤診。繼尿崩癥后，該患者出現(xiàn)“甲狀腺功能減退癥”仍未明確診斷LCH。因LCH可累及淋巴結(jié)、肝、脾、肺、骨髓等器官，但累及甲狀腺少見(jiàn)。為避免甲狀腺LCH的漏診，有文獻(xiàn)指出，LCH甲狀腺受累時(shí)超聲可表現(xiàn)為彌漫性為主，少見(jiàn)低回聲結(jié)節(jié)，常伴有不同程度的甲減。本案例患者有中樞性尿崩癥的基礎(chǔ)合并甲狀腺功能減退，需警惕甲狀腺LCH，但未完善甲狀腺彩超或細(xì)針穿刺，進(jìn)一步漏診，延誤治療。繼甲狀腺損害后，該患者并發(fā)LCH典型的骨質(zhì)溶解。顱骨病變組織病理結(jié)果根據(jù)1987年國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)LCH三度確診。LCH被確診后需盡早治療，其治療方案取決于疾病侵犯的范圍。局部病變予單純手術(shù)切除為主，如局部骨破壞予刮除術(shù)。患者行顱骨術(shù)后同時(shí)合并垂體、甲狀腺、肝的功能異常，應(yīng)高度警惕泛發(fā)性的LCH，但未及時(shí)化療，進(jìn)一步延誤診治，加快病情進(jìn)展。針對(duì)泛發(fā)性的LCH，文獻(xiàn)指出，推薦聯(lián)合化療，輔以放療。針對(duì)化療，在兒童發(fā)病被確診后，可予以長(zhǎng)春新堿聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。臨床研究表明，較常被接受的起始治療方案為：長(zhǎng)春新堿、依托泊苷、潑尼松治療6周，接著硫嘌呤、長(zhǎng)春新堿、潑尼松治療1年[1，10]。依托泊苷(VP-16)被看做一個(gè)有效的治療成分[1]。在成人中LCH極少報(bào)道，泛發(fā)型的LCH更為少見(jiàn)。Gadner等[11]報(bào)道的研究表明：LCH多系統(tǒng)疾病的患者一線治療方案為長(zhǎng)春新堿聯(lián)合甲潑尼龍方案。LCH的治療尚無(wú)統(tǒng)一說(shuō)法[12]，近來(lái)文獻(xiàn)指出，針對(duì)多系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的LCH，克拉屈濱聯(lián)合阿糖胞苷化療可作為二線治療[13]。雖明確顱骨LCH伴甲狀腺、肝功能受損的患者未得到泛發(fā)性LCH的明確診斷和及時(shí)化療，病情逐步加重甚至出現(xiàn)受累器官的功能衰竭。其中LCH累及肝臟可能影響肝功能，可表現(xiàn)為黃疸、低蛋白血癥，、腹水和凝血時(shí)間延長(zhǎng)，甚至肝功能衰竭。本次患者主要以肝功能受損及脾功能亢進(jìn)即肝硬化(失代償期)表現(xiàn)入院，輔助檢查提示腹腔積液，肝功能、凝血功能異常、三系減少符合LCH累及肝引起肝硬化(失代償期)的表現(xiàn)。研究指出，LCH侵犯了以下器官如肝、脾、骨髓、肺則提示預(yù)后差?？紤]本案例患者累及肝高危器官，但患者拒絕行上腹部CT+增強(qiáng)和肝穿刺活檢，臨床診斷為L(zhǎng)CH (廣泛播散型)，病情危重，錯(cuò)過(guò)最佳治療，予以對(duì)癥治療20+d患者簽字出院，一個(gè)月后隨訪患者死亡。

LCH是一種自限性疾病，同時(shí)是一種多系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可累及多器官，缺乏典型表現(xiàn)，在臨床中常漏診、誤診、誤治，及時(shí)的病變組織活檢有助于早期LCH的診斷。對(duì)于以尿崩癥為首發(fā)表現(xiàn)的患者，需警惕早期的LCH；對(duì)于甲狀腺功能減低的患者，需結(jié)合甲狀腺自身抗體、甲狀腺超聲、細(xì)針穿刺結(jié)果，進(jìn)一步排除LCH甲狀腺受累的可能；對(duì)于顱骨的LCH需警惕全身泛發(fā)性LCH的可能；對(duì)于泛發(fā)性的LCH，需早診斷，早治療。

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1003—6350（2016）024—4118—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.24.057

2016-08-26)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81560467)；貴州省高層次人才科研條件特助基金資助項(xiàng)目(編號(hào)：TZJF-2011-32)

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