勉聞光，鄭良成，黃　珍

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·綜述與講座·

腦復蘇藥物治療新進展

勉聞光，鄭良成，黃珍

肺復蘇；藥物治療；研究進展

對長期的意識障礙例如植物狀態(tài)、最低意識狀態(tài)的大腦功能進行恢復，在某些患者中是可能的。腦部SPECT、PETCT以及MRI掃描表明大腦處于休眠、不運作狀態(tài)，但是多年之后，一些患者的可行的大腦區(qū)域能夠恢復活動。大腦功能的改善可能是自發(fā)的，或被藥理、電或磁等刺激的。近年腦復蘇已成為研究熱點，鑒此，筆者就腦復蘇藥物治療進展綜述如下。

1　多巴胺類藥物

多巴胺通路在各種各樣的功能中發(fā)揮作用，包括行為、情緒、語言、運動控制、下丘腦功能以及覺醒。對于多巴胺能藥物在意識障礙中的作用，一些研究已經(jīng)證實了它們在意識障礙中的潛在有效性。帕金森綜合癥患者在使用多巴胺受體激動劑后促使患者覺醒的良好結(jié)果，促進了對多巴胺受體激動劑在腦損傷昏迷患者中潛在的促醒療效的研究[1]。多巴胺受體激動劑可以增加多巴胺的產(chǎn)生，增強多巴胺受體的活動，并且抑制多巴胺的再吸收[2]。已經(jīng)有研究顯示，增強多巴胺通路的藥物能改善中重度腦損傷患者認知的警覺性和意識[3]。

1.1阿曼他丁阿曼他丁作用于多巴胺正調(diào)節(jié)活動，阿曼他丁在帕金森綜合征患者中的使用突顯了它潛在的神經(jīng)激動作用，并且激發(fā)了它對刺激后大腦損傷患者覺醒的潛在作用。阿曼他丁潛在的不良作用包括過度刺激、周圍水腫、網(wǎng)狀青斑以及癲癇發(fā)作閾值的降低。但是，阿曼他丁潛在的促醒作用被認為可能是對意識障礙患者的一個有吸引力的治療選擇。在后天腦損傷昏迷患者中使用阿曼他丁促進腦復蘇的研究中，Patrick等人[4]進行了一項隨機試驗，評價阿曼他丁在損傷后一個月仍處于低應答狀態(tài)的兒童和青少年中的應用，與沒有服用藥物的時候?qū)Ρ?，患者服用阿曼他丁后意識有很明顯的改善，但是因為沒有對照組以及樣本量很使得很難評價阿曼他丁的效果。然而，結(jié)合沒有明顯的不良作用與積極的試驗結(jié)果，可以認為阿曼他丁也許是兒童和青少年昏迷患者覺醒的一個可行的選擇。還有兩個研究顯示患者的結(jié)局指標有所改善，有一個研究表明在使用阿曼他丁1周后，患者殘疾評定量表分數(shù)有明顯改善，但是在對方向的第一反應與藥物干預前無顯著差異[5]。第二個研究顯示患者在接受阿曼他丁治療后，格拉斯哥昏迷評分有顯著改善，并且死亡率有所降低[6]。在一項不完全是昏迷患者的研究中，值得注意的是患者在接受阿曼他丁治療后，細微精神狀態(tài)，格拉斯哥預后評分，認知功能性評定的分數(shù)有顯著的改善[3]。

1.2溴麥角環(huán)肽溴麥角環(huán)肽是一種麥角菌的多巴胺受體激動劑，主要作用于影響黑質(zhì)紋狀體區(qū)域的D2受體。一個評價在后天腦損傷患者中使用溴麥角環(huán)肽進行昏迷促醒的研究中[7]，與其他文獻報道類似的腦損傷植物狀態(tài)患者相比，顯示使用溴麥角環(huán)肽能促進患者的復蘇，但由于樣本量小，該研究的方法學質(zhì)量低，很難得出溴麥角環(huán)肽對昏迷患者復蘇有影響的結(jié)論[1]。不過，有證據(jù)表明溴麥角環(huán)肽與其他康復策略結(jié)合，可以改善昏迷中功能性和認知的復蘇[1]。另一研究表明，多巴胺受體激動劑溴麥角環(huán)肽對5個腦損傷后植物狀態(tài)患者的意識有改善[7]。

1.3左旋多巴/卡比多巴左旋多巴基本是一個惰性物質(zhì)，通過多巴胺脫羧而激活。在多巴胺神經(jīng)終端由芳香族氨基酸脫羧酶脫羧(AADC)實施脫羧，而且在外圍組織引起不良作用?？ū榷喟鸵种仆庵艿拿擊龋屪笮喟偷竭_中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而提高其效用，減少不良作用。初步的非隨機的研究表明，左旋多巴/卡比多巴可能對腦損傷非病灶損傷仍處于持續(xù)植物狀態(tài)的患者有作用[8-11]。在使用左旋多巴后，這些患者的痙攣狀態(tài)和僵硬度有所緩解，不僅他們的帕金森癥狀減少，而且患者從意識障礙中恢復4 d到1個半月[8]。有研究顯示在8個腦損傷患者中使用左旋多巴，有7個患者在意識水平上有標志性的提高，然而樣本量小以及缺少對照組使得更難得出明確的有效結(jié)果。在Meyer等人的系統(tǒng)評價中，得出有四級證據(jù)表明，左旋多巴/卡比多巴可以改善后天腦損傷患者昏迷中的意識水平[1]。

1.4哌醋甲酯哌醋甲酯是非特異型的突觸前兒茶酚胺擬似物，已經(jīng)有報道顯示它能促進腦損傷患者的覺醒[12]。哌醋甲酯的主要作用取決于改善腦損傷后的注意力失常，一項雙盲、安慰劑對照研究表明它在中度到重度創(chuàng)傷性腦損傷患者治療中，患者的認知行為(信息處理的速度和注意力)有所提高[13]。到目前為止，哌醋甲酯主要用于腦損傷患者，也用于由于嚴重認知損傷或者自發(fā)地恢復中等程度意識的患者。哌醋甲酯能夠改善這些患者的覺醒和注意力不集中直到完全恢復。在這些病例中，哌醋甲酯可能影響患者的認知領域。有些作者已經(jīng)表明哌醋甲酯在半昏迷和昏迷患者中的有力作用，這類患者只有低水平的意識[14]。

1.5阿撲嗎啡阿撲嗎啡是一個很好的公認的多巴胺受體激動劑，由于會產(chǎn)生惡心嘔吐癥狀，它的使用受到了限制。最低意識狀態(tài)患者使用阿撲嗎啡的單一病例報告表明，腦損傷后的意識損傷可能是由于多巴胺的不足[15]。一個前瞻性病例分析顯示，阿撲嗎啡連續(xù)皮下給藥能夠提高大多數(shù)患者的意識。

2　GABA能藥物

GABA系統(tǒng)包括各種受體以及受體亞型。但是，只有GABA-A受體氯離子通道大分子復合體與鎮(zhèn)靜劑、抗焦慮藥、肌肉松弛劑、抗驚厥劑的藥物屬性有關。GABA能藥物有助于腦復蘇的可能機制：藥物作用于廣泛分布于大腦的GABA-A或GABA-B受體，調(diào)制脊髓的部分活動，從而增強谷氨酸受體活動、抑制大腦皮層的超負荷、減少過度緊張來增強大腦皮層的活動。

2.1唑吡坦唑吡坦是一種GABA-A受體激動劑，通過與ω-1受體亞型選擇性的結(jié)合來增強GABA-A受體功能。唑吡坦已經(jīng)出現(xiàn)在一些研究中，尤其是改善患者的植物狀態(tài)或中風癥狀。在正常大腦中，唑吡坦優(yōu)先結(jié)合GABA-A的ω1亞基，被用于誘導睡眠。然而，在腦損傷后再休眠的大腦中，唑吡坦可能會發(fā)揮相反的作用——在口服30 min后，它顯示能增強大腦的功能[16]。2000年報道一個被定義為植物狀態(tài)持續(xù)3年的患者，在服用唑吡坦后意外發(fā)生短暫的覺醒和意識恢復[17]。由于唑吡坦半衰期較短，它的效果比較短暫。但在每天使用后，它的效果可以重現(xiàn)。并且患者每天使用，在3～6年期間沒有發(fā)現(xiàn)長期的不良作用。另有研究表明，唑吡坦對最低意識狀態(tài)的患者有效，并且還有一個顯示該藥物可以有效緩解心臟驟停后大腦長期缺氧的癥狀[18]。而近年來，前瞻性的多個患者研究也顯示類似的結(jié)果。有研究顯示腦損傷患者在服用唑吡坦后，通過腦部SPECT、PET、MRI以及MEG掃瞄結(jié)果發(fā)現(xiàn)大腦無功能區(qū)域再次開始運作[19]。為了明確唑吡坦在意識障礙患者中能促進腦復蘇的有效性證據(jù)，已經(jīng)有研究者推出了前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床試驗[20]。唑吡坦引起神經(jīng)功能恢復的機制還不清楚，可能是唑吡坦可以促進休眠神經(jīng)網(wǎng)絡的再活動。

2.3巴氯芬巴氯芬是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABA-B受體激動劑，可以進入腦脊液(鞘內(nèi)管理)治療錐體束系統(tǒng)損傷患者的彌漫性痙攣狀態(tài)。有案例報告表明鞘內(nèi)巴氯芬可以喚醒植物人狀態(tài)的病人[21]。該藥物的作用機制還不清楚，但提出了兩種可能的機制：一種是低水平的巴氯芬濃度通過作用于突觸后GABA-B受體，可能有利于促皮質(zhì)激素-丘腦-皮層的連接功能的恢復，刺激覺醒和意識。另一種是從脊髓外圍區(qū)域的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激向心輸入刺激[21]。

3　三環(huán)類抗抑郁藥

研究表明，在嚴重腦損傷后植物狀態(tài)的患者中，三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林、地昔帕明、普羅替林)能夠促進覺醒[22]。三環(huán)類抗抑郁藥降低去甲腎上腺素和5-羥色胺的再吸收，增加細胞外的這些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和功能。在這些區(qū)域，依賴于這些神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)水平的正?；屯挥|的反饋促使大腦功能的改善。三環(huán)類藥物被用于此目的的例子有阿米替林和地昔帕明，已經(jīng)被證明可以提高嚴重腦損傷患者的認知[23]。同樣，普羅替林也在用于腦損傷患者的促醒時，表現(xiàn)出有效的興奮作用[24]。

綜上所述，這些藥物在治療意識障礙(昏迷、植物狀態(tài)、最低意識狀態(tài))患者中都有一定的效果，有研究表明部分患者在使用上述藥物后，意識在一定程度上有所恢復或改善。但由于大部分的研究樣本量小，方法論質(zhì)量低，或是沒有對照組的單中心臨床研究，沒有高質(zhì)量的證據(jù)明確得出藥物干預的顯著效果。因此，還需要進一步的研究，為意識障礙患者的治療提供更可靠的臨床證據(jù)。

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(本文編輯：甘輝亮)

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