李夢思，賀磊，李垚瑤，趙天涯，高蘋

· 循證理論與實踐·論著 ·

丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥對心絞痛療效的Meta分析

李夢思1，賀磊1，李垚瑤1，趙天涯1，高蘋1

目的系統(tǒng)評價丹參注射液聯(lián)合西藥治療心絞痛的效果。方法檢索數(shù)據(jù)庫PubMed、Cochrane Library、EMbase、Sino-Med、Google學術、萬方數(shù)據(jù)庫及中國知網(wǎng)中2000年1月至2016年1月發(fā)表的丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療心絞痛隨機對照臨床試驗（randomized controlled trails，RCTs），篩選符合納入標準的文獻，選擇心絞痛癥狀療效和心電圖療效作為效應指標，采用RevMan 5.0和Stata 12.0軟件進行Meta分析。采用修訂版Jadad評分量表評價納入文獻的方法學質量。結果共檢索到1493篇文獻，最終納入12篇RCT，共計1194例患者。與單純常規(guī)西藥組（對照組）相比，丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥組（治療組）能夠顯著提高心絞痛的臨床治療效果（OR=4.16，95%CI：2.97～5.84，I2=0%，P＜0.001），明顯改善心絞痛的心電圖表現(xiàn)（OR=2.60，95%CI：1.87～3.61，I2=0%，P=0.004）。僅有兩篇文獻報道出不良反應，在降低不良反應發(fā)生率方面，治療組和對照組無顯著性差異。結論丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥可改善心絞痛的臨床療效及心電圖表現(xiàn)。由于所納樣本量少、質量偏低，仍需嚴格設計的高質量、大樣本的隨機雙盲對照試驗來驗證其臨床療效?！?/p>

】丹參注射液；心絞痛；系統(tǒng)評價；Meta分析

心血管疾病作為全球首要死因，預計在2030年將會引起2330萬人死亡[1]。目前，主要采用常規(guī)抗心絞痛藥物治療[2]。然而，長期使用抗心絞痛藥物會導致人體產(chǎn)生耐受性，同時還會帶來許多副作用，如頭痛、頭暈、體位性低血壓等[3]。在治療心絞痛方面，丹參注射液能夠顯著增強常規(guī)抗心絞痛藥物的療效，被廣泛用于治療心絞痛。

丹參注射液的主要成分是丹參，具有減慢心率、鎮(zhèn)靜、安眠和短暫降壓作用，現(xiàn)主要用于心絞痛、心肌梗死、腦缺氧等[4]。丹參注射液在臨床上使用量很大，據(jù)中國醫(yī)藥商業(yè)協(xié)會統(tǒng)計，2006年丹參相關藥物的銷售額為9.85億元，而2007年相對上一年增長了5.8%，總銷售額在10億元以上。其中，丹參系列占據(jù)了56%的市場份額，丹參注射液占據(jù)余下的44%，可見，丹參注射液在我國的重要地位[5]。然而，尚未有文獻評價丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療心絞痛的療效，本文首次評價丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥治療心絞痛的療效，為丹參注射液的臨床用藥有效性提供一個更加充分的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準納入標準：①研究類型：隨機對照臨床試驗（RCTs）；②研究對象：符合1979年世界衛(wèi)生組織冠心病心絞痛診斷標準的心絞痛患者[6]；③治療措施：治療組用丹參注射液加常規(guī)西藥，對照組用常規(guī)西藥；④測量指標：心電圖療效和臨床療效；⑤治療時間：治療持續(xù)時間至少10 d。排除標準：①治療組在對照組基礎上還采用了其它藥物；②納入的研究類型為人、動物細胞和體內試驗；③納入文獻的發(fā)表時間不在2000年1月～2016年1月間。

1.2 檢索策略系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase、Sino-Med、Google學術、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等電子數(shù)據(jù)庫,文獻檢索的時間為2000年1月～2016年1月。中文檢索詞為丹參注射液、丹參、心絞痛；英文檢索詞為Danshen injection、Salvia miltiorrhiza injection、Angina pectoris、Coronary disease。

1.3 資料提取與文獻質量評分資料提取內容為研究的第一作者、發(fā)表年份、治療組和對照組的病患數(shù)、治療措施。采用修訂版Jadad量表（7分制）評價文獻質量，低質量研究為1～3分，高質量的研究為4～7分[7]。

1.4 統(tǒng)計學分析使用軟件RevMan 5.0進行統(tǒng)計學分析，采用χ2檢驗（檢驗水準α= 0.1）檢驗納入文獻的異質性。當異質性檢驗結果顯示P＞0.1時，應使用固定效應模型進行Meta分析；當異質性檢驗結果顯示P＜0.1時，分析產(chǎn)生異質性的原因, 若無異質性, 使用隨機效應模型進行Meta分析。二分類變量使用相對危險度（odds ratio，OR）分析，分析結果以（OR，95%CI）表示，P＜0.05時表明差異有統(tǒng)計學意義[8]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步篩選數(shù)據(jù)庫獲得相關研究1493篇（中文1493篇，英文0篇）。在刪除重復研究或綜述后，閱讀文獻的標題和摘要，按照本文的納入和排除標準篩選文獻，將最終的12篇RCT納入Meta分析，圖1為文獻篩選過程示意圖。

2.2 納入研究的基本特征本文納入的RCT均發(fā)表在中文期刊上，患者總數(shù)為1194例，治療持續(xù)時間為10～90 d，發(fā)表時間在2000～2016年間。評分結果顯示：3篇RCT得4分[10,11,16]，3篇RCT得5分[13,18,20]，為高質量的RCT；其余6篇RCT均得3分[9,12,14,15,17,19]，為低質量的RCT，表1為文獻的基本情況。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選過程示意圖

2.3.1 心絞痛臨床有效性分析納入文獻均報道了丹參注射液治療心絞痛療效的有效性。本文探索了各項研究之間是否存在統(tǒng)計學異質性，結果顯示不存在異質性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效應模型對臨床療效相關數(shù)據(jù)進行Meta分析。圖2為以臨床治療效果為效應指標的森林圖，結果表明丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥在提高心絞痛的療效方面比單純使用常規(guī)西藥效果更有優(yōu)勢（OR=4.16，95%CI：2.97～5.84，I2=0%，P＜0.001）。

2.3.2 心絞痛心電圖的有效性分析納入研究中有7篇文獻報道了丹參注射液可改善心絞痛患者的心電圖表現(xiàn)。本文對7篇文獻之間的統(tǒng)計學異質性也進行了探索，結果顯示這7篇文獻之間不存在異質性（P=0.64，I2=0%），故本文采用固定效應模型對心電圖相關數(shù)據(jù)進行Meta分析。圖3為心電圖為效應指標所繪制的森林圖，結果顯示丹參注射液聯(lián)合常規(guī)西藥在改善心絞痛的心電圖方面比單純使用常規(guī)西藥效果更好（OR=2.60，95%CI：1.87～3.61，I2=0%，P＜0.001）。

2.3.3 不良反應發(fā)生率納入文獻中有2篇研究報道了不良反應[12,19]，其中治療組617例患者中有5例出現(xiàn)頭痛，不良反應發(fā)生率為0.81%。對照組577例患者中有6例出現(xiàn)頭痛，不良反應發(fā)生率為1.04%。其余研究均未報道不良反應。選用隨機效應模型對兩組不良反應數(shù)據(jù)進行Meta分析，合并效應值OR=0.78（0.24，2.56），森林圖中的菱形與垂直線相交，可認為治療組與對照組不良反應發(fā)生率無顯著性差異。

2.4 發(fā)表偏倚分析為證實是否存在發(fā)表偏倚，本文采用Stata 12.0軟件以丹參注射液輔助常規(guī)抗心絞痛藥物提高心絞痛療效總有效率制作漏斗圖（圖4A）。圖4A顯示漏斗圖比較對稱，同時，Begg檢驗（Z=0，P=1）和Egger檢驗（t=0.03，P =0.977）數(shù)據(jù)也顯示本研究不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。本研究以丹參注射液輔助常規(guī)抗心絞痛藥物改善心絞痛的心電圖總有效率制作漏斗圖（圖4B）。圖4B顯示該漏斗圖比較對稱，Begg檢驗（Z=0.60，P=0.548）和Egger檢驗（t=0.43，P=0.687）數(shù)據(jù)也顯示本研究不存在發(fā)表偏倚（P＞0.05）。

表1 文獻的基本情況

圖2 以臨床療效為效應指標的森林圖

圖3 以心電圖療效為效應指標的森林圖

3 討論

圖4 A 治療組與對照組對心絞痛療效的OR漏斗圖

圖4 B 治療組與對照組改善心電圖表現(xiàn)的OR漏斗圖

心絞痛是常見的一種心血管疾病，其患病率逐年增長，對人們的健康造成了極大的威脅。丹參注射液作為一種治療心絞痛常用藥物，目前，被廣泛用于心絞痛患者的長期治療。丹參注射液治療心絞痛主要涉及以下四個方面的藥理作用：①具有擴張冠狀動脈，降低血管阻力，增加冠狀動脈血流量及心肌血流量的功效；②具有改善血液流變學指標，降低血小板聚集性、抗凝血、鈣拮抗、抑制成纖維細胞增殖和分泌基質的作用；③在心肌局部缺血和缺氧的情況下，能夠降低心肌的收縮活性和耗氧量；④能夠提高心肌組織中高能磷酸化合物的含量，以達到保護缺氧心肌細胞超微結構的作用[21]。

本研究首次對丹參注射液輔助常規(guī)西藥在提高心絞痛患者治療有效性和改善心絞痛患者心電圖表現(xiàn)方面進行了Meta分析，結果顯示丹參注射液可以顯著提高常規(guī)抗心絞痛藥物的臨床治療效果（OR=4.16，95%CI：2.97～5.84，I2=0%，P＜0.001）（n=12），明顯改善心絞痛的心電圖表現(xiàn)（OR=2.60，95%CI：1.87～3.61，I2=0%，P=0.004）（n=7）。本研究的不良反應發(fā)生率結果證實使用丹參注射液不會增加不良反應的發(fā)生。漏斗圖分析、Begg檢驗及Egger檢驗均顯示本研究不存在發(fā)表偏倚，說明本研究結論可靠。然而，本研究尚存在一定的局限性，納入本研究的部分文獻質量偏低是影響本文結論是否準確的一個重要因素。本研究引用了7分制的Jadad評分量表用以評估納入文獻的質量，評分結果顯示部分文獻的質量偏低。研究發(fā)現(xiàn)大部分納入文獻的隨機方法描述不明確，隨機分配方案是否隱藏未詳細指出；此外，大部分文獻未描述是否采用雙盲法進行研究。本研究還發(fā)現(xiàn)部分文獻將診斷標準完全等同于納入標準，無病例排除、脫落及剔除標準；幾乎所有的隨機對照試驗均未指出研究者和患者的依從性情況；本研究納入文獻的樣本含量偏小，無多中心、大樣本的協(xié)作性研究。因此，我們更建議今后的臨床試驗應充分克服目前存在的局限性，在設計和實施臨床隨機對照試驗時，應嚴格遵守相應的標準，如CONSORT 2010。

綜上所述，本研究結論證實丹參注射液有助于提高常規(guī)西藥治療心絞痛的臨床療效。但由于本研究納入文獻存在質量不高、納入樣本量較少等問題，故尚需樣本量大、質量高的RCT以進一步證實丹參注射液是否能夠提高常規(guī)西藥的治療效果。

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本文編輯：張超，姚雪莉

A Meta-analysis on curative effect of Danshen Injection combining conventional Western drugs on angina pectoris

LI Meng-si*, HE Lei, LI Yao-yao, ZHAO Tian-ya, GAO Ping.*Department of Nephrology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China.

GAO Ping, E-mail: gp6680@sina.com

ObjectiveTo review systematically the efficacy of Danshen Injection combining conventional Western drugs in treatment of angina pectoris.MethodsThe databases of PubMed, Cochrane Library, EMbase, Sino-Med, Google Scholar, WanFang Database and CNKI were retrieved for searching randomized controlled trails (RCT) about the treatment of angina pectoris with Danshen Injection combining conventional Western drugs published from Jan. 2000 to Jan. 2016, and the eligible literature to inclusive standard were screened. The curative effect on symptoms of angina pectoris and curative effect showed by electrocardiogram (ECG) were taken as effect indexes, and a Metaanalysis was conducted by using RevMan 5.0 software and Stata 12.0 software. The methodological quality of inclusive literature was reviewed by using revised Jadad scale.ResultsThere were totally 1493 literature retrieved and finally 12 RCT included involved 1194 patients. Compared with control group (with only conventional Western drugs), the curative effect was significantly improved (OR=4.16, 95%CI: 2.97～5.84, I2=0%, P＜0.001), and ECG manifestations were much better (OR=2.60, 95%CI: 1.87～3.61, I2=0%, P=0.004) in treatment group (with Danshen Injection combining conventional Western drugs. There were only 2 literature reported adverse reactions, and treatment group and control group had no significant difference.ConclusionDanshen Injection combining conventional Western drugs can improve the curative effect and ECG manifestations in the treatment of angina pectoris. As the samples are less and quality is lower in this study, more large-sample double-blinded RCT with stricter design and higher quality are needed for verifying the curative effect.

Danshen Injection; Angina pectoris; Systematical review; Meta-analysis

R541.4

A

1674-4055(2016)12-1420-04

1430071 武漢,武漢大學中南醫(yī)院腎內科

高蘋,E-mail:gp6680@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.04