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神經(jīng)纖毛蛋白的研究進展

齊艷濤徐衛(wèi)國

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院河北唐山063000

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)纖毛蛋白-1信號素血管內(nèi)皮生長因子腫瘤標記物

神經(jīng)纖毛蛋白(neuropilins,NRPs)是Takagi等[1]首先通過免疫熒光染色的方法在非洲爪蟾蜍的神經(jīng)組織冰凍切片中發(fā)現(xiàn)，證實為一種非酪氨酸激酶跨膜糖蛋白。NRPs家族中首先被發(fā)現(xiàn)和關(guān)注的是神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin-1，NRP-1)，隨后發(fā)現(xiàn)了NRPs家族中的另一成員神經(jīng)纖毛蛋白2(neuropilin2，NRP-2)。NRPs最早被描述為神經(jīng)軸突導(dǎo)向因子信號素(Semaphorin，Sema)3A的受體[2]。許多研究通過敲除小鼠的NRPs基因，發(fā)現(xiàn)semaphorin/neuropilin通過軸突因子在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮導(dǎo)向作用。在許多有機生命體中，通過NRPs轉(zhuǎn)基因也發(fā)現(xiàn)NRPs的重要功能。在嵌合體小鼠的體內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn)NRP-1的高表達會使體內(nèi)產(chǎn)生更多的血管，表明NRP-1在血管新生及形成過程起重要作用[3]。然而在NRP-1基因突變或缺失的小鼠在胚胎發(fā)育時期會出現(xiàn)血管發(fā)育障礙，尤其是神經(jīng)血管、卵黃囊血管網(wǎng)狀組織和主動脈弓的發(fā)育。這些在心血管方面的異常發(fā)育，將導(dǎo)致胚胎發(fā)育早期死亡。提示NRP-1在血管的生成中起到了重要的作用[4]。NRP-2突變的大鼠的特點是淋巴管發(fā)育異常，表明NRP-2在淋巴管形成中起到不可或缺的作用[5]。然而，同時敲除NRP-1和NRP-2基因?qū)е旅}管生成減少，且胚胎發(fā)育在第8.5天死亡[6]。隨著生活質(zhì)量的提高和生活方式的改變，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷提升，雖然在治療手段上已經(jīng)有了很大的進步，包括手術(shù)方式的改進，聯(lián)合化療、放療以及生物治療，但是病死率在各種疾病中仍居首位，其主要死亡原因為腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，而在復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的過程中，脈管發(fā)揮著極其重要的作用。而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在脈管的發(fā)生、發(fā)展中也起到極為重要的作用；NRPs不僅是VEGF家族成員的復(fù)合受體，而且在多種實質(zhì)性腫瘤中過表達，有望成為新的腫瘤標記物和生物治療的新型靶點。因此有關(guān)NRPs的研究成為了熱點。

1NRPs的結(jié)構(gòu)特點

在人類體內(nèi)，NRP-1和NRP-2定位于不同的染色體,分別為染色體10p12和2q34，NRP-1與NRP-2有44%的基因同源性，從蛋白結(jié)構(gòu)上可以觀察到它們的相似性，分別有胞外區(qū)、跨膜區(qū)和短的胞內(nèi)區(qū)。胞外區(qū)由三個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，CUB即a1/a2結(jié)構(gòu)域，與凝血因子III、IV具有結(jié)構(gòu)同源性的b1/b2結(jié)構(gòu)域，和部分含有甲基蛋白結(jié)合于酪氨酸磷酸酶活性因子的c結(jié)構(gòu)域[7]。a1/a2可以與Sema結(jié)合，b1/b2可以與VEGF和Sema結(jié)合，c結(jié)構(gòu)域可以作為二聚化受體[8]。由于NRPs的胞內(nèi)區(qū)域較短，僅含有40個氨基酸，不含激酶序列，因此胞內(nèi)區(qū)域不能通過自身介導(dǎo)信號的傳導(dǎo)，但是C-末端包含一個由3個氨基酸組成的SEA序列，這個序列可以和胞內(nèi)區(qū)含有PDZ結(jié)構(gòu)的激酶蛋白相互結(jié)合轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)信號。NRPs的基因均由17個外顯子組成，通過不同的剪切方式組合成兩種不同的亞型。Rossignol等[9]根據(jù)亞型的結(jié)構(gòu)克隆出NRP-1的2種可溶性形態(tài)，分別為s11NRP-1和s12NRP-1以及NRP-2的一種可溶性形態(tài)s9NRP-2，隨后的研究發(fā)現(xiàn)了NRP-1的另外2種可溶性形態(tài)sIIINRP-1和sIVNRP-1。這些可溶性的NRPs保留了胞外域中參與配體結(jié)合的部分a1/a2和b1/b2，但是缺失了c結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)。NRP-2的兩種亞型分別為NRP-2a和NRP-2b。NRP-2a和NRP-2b在跨膜區(qū)與胞內(nèi)區(qū)的連接部分有所不同。NRP-2a的主要特點是在氨基酸序列809后插入了氨基酸17或22，而NRP-2b的不同在于氨基酸序列808后插入了氨基酸0或5。相比較NRP-2b與NRP-1有11%的結(jié)構(gòu)同源性，NRP-2a與NRP-1的結(jié)構(gòu)同源性為44%[9]。

2NRPs與信號素及信號叢素的關(guān)系

神經(jīng)導(dǎo)向分子(Sema)也稱為信號素，根據(jù)其種屬結(jié)構(gòu)的差異性，將其分為8個不同的亞型，所有的Sema家族成員均具有一定的結(jié)構(gòu)相似性，即在N端具有一個由500個氨基酸構(gòu)成的Sema結(jié)構(gòu)域，這對神經(jīng)信號蛋白的傳導(dǎo)是必須的。Sema域的這種結(jié)構(gòu)，由7個β折疊組成，與α-整合素的胞外域結(jié)構(gòu)相似[10]。目前已經(jīng)證明，Sema有兩個主要的的受體：NRPs和神經(jīng)叢素(Plexins)。多項研究證明，在胚胎發(fā)育和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，Sema3-NRPs信號傳導(dǎo)通路中必須有plexins的參與。起初Bagnard[11]報道了Sema3A可以調(diào)節(jié)細胞排斥反應(yīng)并且可以誘導(dǎo)神經(jīng)外胚層祖細胞系的細胞凋亡，這兩種作用都是通過與NRPs的交互作用實現(xiàn)的。將Sema3A加入到含有VEGF165的人類臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)的培養(yǎng)基后，細胞數(shù)目明顯減少說明NRP-1與Sema介導(dǎo)的細胞凋亡有關(guān)[12]。脊椎動物的腫瘤模型中，Sema3B的表達可以抑制卵巢癌細胞的增殖、將細胞周期阻滯在G0/G1期以及降低細胞致瘤性[13]。此外，NRP-1-Sema3B的交互作用可以誘導(dǎo)腫瘤細胞中IL-8的表達水平增高，這將導(dǎo)致單核細胞/巨噬細胞的大量生成，從而抑制了癌腫細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移。在脊椎動物腫瘤模型中，通過使用Sema抑制RNA的生成，敲除單克隆體使IL-8的水平還原，可以觀察到腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移水平降低[14]。Brambilla等[15]首先在肺癌中觀察到Sema3F可能和細胞的運動性及侵襲性相關(guān)。隨后，在多項體外實驗中發(fā)現(xiàn)Sema3F可能誘導(dǎo)細胞凋亡及導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制。將Sema3F通過sh-RNA轉(zhuǎn)染至裸鼠的骨肉瘤細胞系A(chǔ)9、卵巢癌細胞系、小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC) 細胞系GLC45，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤細胞及卵巢癌細胞生長得到抑制，但是SCLC細胞并沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象[16]。將向體內(nèi)肺癌細胞中轉(zhuǎn)染SEma3F的裸鼠作為實驗組，無轉(zhuǎn)染的為空白組進行試驗，結(jié)果實驗組裸鼠的壽命均超過100天，但是空白組卻均在100天之內(nèi)死亡[17]。Sema3F在腫瘤血管的生成過程起到抑制作用。將轉(zhuǎn)染有Sema3F的幼倉鼠腎細胞移植至小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)參與腫瘤血管生成的VEGF165得到抑制，但空白組即無轉(zhuǎn)染Sema3F的幼倉鼠腎細胞的小鼠體內(nèi)VEFG165并沒有改變[18]。在動物模型試驗中轉(zhuǎn)染有Sema3F的腎癌細胞中，癌細胞體積縮小且腫瘤血管發(fā)育不良[18]。因此，可以認為Sema3F與VEGF在細胞增殖過程中表達量呈負相關(guān)。 盡管大部分3型semaphorins被認為是TSG，但是也有人認為它們的亞型有著不同的生物活性。在脊椎動物模型體內(nèi)和體外乳腺癌細胞試驗中，認為Sema3E是一種促進腫瘤轉(zhuǎn)移的因子[19]。

3NRPs與VEGF及其受體的關(guān)系

通過對NRPs分子的配體VEGF家族的研究，表明NRPs通過與VEGF。家族的受體VEGFR1和VEGFR2的結(jié)合形成復(fù)合體促進腫瘤血管生成和腫瘤的生長。起初，Soker等[20]報道了NRP-1與VEGFR2的共表達可以促進豬大動脈內(nèi)皮細胞的生長能力，且至少是VEGF與VEGFR2結(jié)合后促進細胞生長能力的4倍。隨后Biacore[21]分析得出NRP1與VEGFR1和VEGFR2均可結(jié)合，此外NRP-1可以提高VEGF與VEGFR1及VEGFR2結(jié)合的能力，NRP-2可能也有相同的作用。免疫共沉淀實驗研究顯示NRP-2與VEGFR1結(jié)合后共同傳導(dǎo)細胞內(nèi)信號[22]。在大腸癌細胞中，NRP-2通過提高VEGFR1的磷酸化激活多種細胞傳導(dǎo)途徑如ERK及磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase ，PI3K)等信號傳導(dǎo)途徑[23]?，F(xiàn)在有很多的實驗證據(jù)證明NRP-1在腫瘤血管生成、NRP-2在腫瘤淋巴管形成及腫瘤侵襲方面有著重要的作用。NRP-2純合子突變體的小鼠，體內(nèi)淋巴管及微血管發(fā)育異常，提示NRP-2在淋巴管的形成中有一定的作用[24]。Karpanen等人[25]提出NRP-2通過與VEGF-C, VEGF-D 及 VEGFR3的結(jié)合使淋巴管密度增加，證明其在腫瘤的淋巴道轉(zhuǎn)移中的重要作用。

4NRPs在人體腫瘤中的表達

惡性腫瘤目前已經(jīng)嚴重危害了人類的健康，而惡性腫瘤的形成是一個多因素、多步驟的過程，腫瘤的生長和存活依賴血管，而腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是由于其治療前未發(fā)現(xiàn)的淋巴微轉(zhuǎn)移灶，VEGFs和VEGFRs在腫瘤的脈管的生成中具有重要的作用，而作為其受體的NRPs在腫瘤脈管生成中的作用機制成為人們研究的熱點。除了NRPs在腫瘤脈管形成的研究之外，NRPs曾被報道在多種腫瘤細胞中表達，提示NRPs在癌腫形成的過程有潛在的作用。1998年，Soker等[26]從內(nèi)皮細胞及腫瘤細胞中分離出NRP-1。NRP-1不僅表達于腫瘤血管內(nèi)皮細胞，而且廣泛高表達于多種惡性腫瘤細胞中。NRPs現(xiàn)已經(jīng)被證實在多種腫瘤中過表達，如結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

5NRPs作為新的腫瘤標記物

由于NRP-1和 NRP-2參與多種生理過程如血管再生、淋巴管的生成、細胞轉(zhuǎn)移，而且在多種腫瘤細胞中過表達，因此NRP-1、NRP-2有可能成為多種腫瘤診斷和判斷預(yù)后的腫瘤標記物。人類許多腫瘤組織中都有NRP-1高表達，包括前列腺、乳腺、黑色素和胰腺癌等，但在正常組織中卻低表達或者不表達，多種相關(guān)性研究表明NRP-1在腫瘤組織中的表達情況是評價腫瘤細胞惡性程度和不良預(yù)后的指標。在唾液囊腺癌中也可以檢測到NRP-2的表達，而它的表達水平與微血管密度、腫瘤大小、臨床分期、血管侵犯及遠處轉(zhuǎn)移相關(guān)[27]。在乳腺癌中，NRP-2的高表達與淋巴道轉(zhuǎn)移、VEGF-C的表達及細胞質(zhì)內(nèi)的趨化因子受體4 (CXCR4)的表達相關(guān)[28]。此外，NRP-2在多種分泌型胰腺腫瘤中表達增高，提示NRP-2可以作為一種診斷這些腫瘤疾病的標記物[29]。

6NRPs作為惡性腫瘤生物治療的新靶點

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些技術(shù)可以使得NRPs作為不同配體的受體無效，以NRPs的基因作為靶點，如RNA干擾技術(shù)的使用、特殊的單克隆抗體以及短肽受體的應(yīng)用等。 在體內(nèi)肺癌的荷瘤鼠模型中，siRNA作用于NRP-1的mRNA可以有效地抑制腫瘤細胞的生長、減少血管生成及抑制細胞轉(zhuǎn)移[30]。在小鼠動物模型實驗中，通過短發(fā)卡RNA使得結(jié)腸癌中NRP-2表達水平降低，誘導(dǎo)生成的癌細胞的形狀更接近于正常形態(tài)，癌細胞的遷徙數(shù)目減少，細胞凋亡增強[31]。除此之外，在患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，通過腹腔灌注脂質(zhì)體來控制NRP-2的siRNA將抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移[31]。顯然，基因的選擇性剪切增加了可溶性NRP-1及可溶性NRP-2的產(chǎn)生的可能性。這些可溶性NRPs作為一種抑制分子被認識，功能上等同于天然配體，抑制了同膜受體的相互作用。可溶性NRPs缺乏跨膜域和胞內(nèi)域，具有競爭性抑制NRPs的功能，而不具有轉(zhuǎn)導(dǎo)體外轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的作用，因此降低了NRPs的表達。Gagnon等[32]曾報道在Dunning 大鼠前列腺癌細胞中，可溶性NRP-1的過表達將導(dǎo)致產(chǎn)生的腫瘤細胞更易出血，增殖減慢，細胞凋亡增加。此外，可溶性NRP-1抑制了VEFG-165與正常NRP-1的結(jié)合[32]。Schuch等[33]通過使用NMuMG/VEGF與NMuMG/sNRP-1細胞系移植至患有肉瘤的小鼠的實驗?zāi)Ｐ椭?發(fā)現(xiàn)VEGF與sNRP-1重組體的水平增高,從而更加確認了可溶性NRP-1的功能[33]。單獨使用VEGF處理腫瘤細胞會促進腫瘤增殖和血管生成，但同時加入sNRP-1時卻會抑制腫瘤增生和血管生成。此外，在全身性白血病模型中，相較于對照組，注射編碼有sNRP-1二聚體的腺病毒后，小鼠的生存時間延長[33]。自從確信sNRPs可以用來抑制腫瘤的發(fā)展，研究者們更熱衷于發(fā)展可溶性短肽來阻斷VEGF與NRPs的結(jié)合，因為短肽具有結(jié)構(gòu)小，濃度高、結(jié)合能力強、更易制備等優(yōu)點，從這一點出發(fā)，Geretti等[34]最近發(fā)現(xiàn)一種B區(qū)域發(fā)生突變的NRP-2的的突變體(MutB-NRP-2)，它在NRP-2的B區(qū)域多了含有8個折疊肽部分，相比于野生型B區(qū)域的NRP-2，MutB-NRP-2與VEGF的結(jié)合能力更強。在小鼠荷瘤鼠模型實驗中，單獨應(yīng)用MutB-NRP-2或聯(lián)合貝伐單抗治療黑色素瘤可以有效地抑制腫瘤的生長。通過對隨機表達縮氨酸的噬菌體庫的篩選，這些縮氨酸可以與多種腫癌細胞結(jié)合，可以有效地鑒別捆綁NRPs的氨基酸序列。Sugahara等[35]報道了滲透于兩種組織的縮氨酸與人integrins和NRP-1結(jié)合后可以滲透到腫瘤細胞及組織中。這些縮氨酸與抗腫瘤藥物或者顯影劑結(jié)合后不僅可以使腫瘤更易成像而且可以增加抗腫瘤藥物的有效性[36]。從那以后，在多種體外試驗中應(yīng)用到這種作用于NRP-1靶點的縮氨酸[37]。Liang等[38]發(fā)現(xiàn)了 以NRP-1作為靶點的單克隆抗體。尤其是可以生產(chǎn)作用位點在CUB區(qū)域(anti-NRP-1A)和作用位點在凝血因子III/IV(anti-NRP-1B)的抗NRP-1的高親和力單克隆抗體。在體外試驗中，這些抗NRP-1的單克隆抗體可以減少VEGF介導(dǎo)的HUVEC細胞遷移，同時抑制腫瘤的形成[38]。隨后發(fā)現(xiàn)抗NRP-1的單克隆抗體可以阻斷VEGF與NRP-1的結(jié)合，其與抗VEGF單克隆抗體抗腫瘤有累積作用，從而減少腫瘤的生長[39]。在上述單克隆抗體中，一種完全的人源性抗體MNRP-1685A已經(jīng)進入第一階段臨床試驗，應(yīng)用它參與到貝伐單抗聯(lián)合或者不聯(lián)合紫杉醇的方案中來進行抗實體瘤的治療。NRPs在腫瘤發(fā)生中的作用比最初認為的自然受體更為復(fù)雜。在腫瘤環(huán)境中，表觀上是VEGF和Semaphorins和NRPs的結(jié)合具有競爭關(guān)系，只是結(jié)合位點的不同。然而，Semaphorins中多數(shù)亞型可以抑制腫瘤的發(fā)生、增殖和轉(zhuǎn)移，而Semaphorins中少數(shù)亞型和VEGF更傾向于促進腫瘤的生長和血管形成。綜上所述，認為一些Sema如Sema3B和Sema3F在腫瘤細胞中有負向調(diào)節(jié)作用[40]。Sema基因的過表達有望成為新型的抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移的治療方式。此外，Sema的其他成員如Sema3E和Sema4D有促進腫瘤生長及血管形成的作用[41]。這些分子及其相應(yīng)受體的中和狀態(tài)為腫瘤治療提供了新的理論依據(jù)。尤其是一種單克隆抗體VX15/2503，它與Sema4D結(jié)合已進入中晚期實體瘤治療的第一階段臨床試驗。Sema途徑的治療應(yīng)用可能代表在對抗VEGF介導(dǎo)的腫瘤血管形成及腫瘤進展的治療的新的戰(zhàn)略[42]。既Semaphorins中少數(shù)亞型和VEGF有著促進腫瘤形成的作用，兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中必然存在著相同的通路，通過抑制相同的通路起到抑制腫瘤生長的作用。

在人體內(nèi)的多種生理及病理過程中， NRPs對機體的神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)的發(fā)育起著重要的作用，同時在腫瘤血管內(nèi)皮細胞及多種腫瘤細胞中過表達，與腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而在正常組織中低表達或者不表達。它是一個多功能受體，參與調(diào)節(jié)Sema、VEGF等細胞因子的信號通路， NRPs家族之一過表達或者兩者共同過表達與腫瘤的進展及預(yù)后不良相關(guān)。NRPs有望成為新的腫瘤標記物和新的生物治療靶點。

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(岳靜玲編輯)

[文章編號]2095-2694(2016)02-165-05

[中圖分類號]R 73

[文獻標識碼]A

【通訊作者】徐衛(wèi)國。

【作者簡介】齊艷濤(1989-)，碩士生。研究方向：腫瘤基礎(chǔ)與臨床。