李舍予，侯清濤，田浩明

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·專題研究·

他汀類藥物對非終末期慢性腎病患者心血管保護(hù)作用的有效性及安全性文獻(xiàn)分析

李舍予，侯清濤，田浩明

【摘要】慢性腎臟病患者心血管疾病的發(fā)生率和病死率明顯上升，血脂異常是慢性腎臟病患者發(fā)生心血管疾病的危險因素之一。他汀類藥物是心血管疾病防治的核心藥物之一，但是對于慢性腎臟病的不同階段，他汀類藥物的有效性和安全性仍存在爭議。本文系統(tǒng)復(fù)習(xí)了近年來國內(nèi)外相關(guān)的研究，客觀評估他汀類藥物在非終末期慢性腎臟病患者中的療效和安全性，幫助臨床合理用藥。

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)和心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的疾病負(fù)擔(dān)越來越重，CKD是CVD的獨立危險因素之一，CKD患者中CVD的發(fā)生率和病死率明顯增加，在調(diào)整了傳統(tǒng)的心血管危險因素后，CKD患者的CVD風(fēng)險仍是普通人群的2～4倍[1]，隨著腎功能的惡化，CVD死亡風(fēng)險逐漸上升，加拿大一項隊列研究數(shù)據(jù)顯示，CVD在正常腎功能患者的死因構(gòu)成中占27.5%，而在腎衰竭患者的死因構(gòu)成中占58.0%[1]。即使輕度的腎功能損害也會增加CVD的發(fā)生和死亡風(fēng)險[2]。血脂異常、炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能紊亂、左心室肥厚以及交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強等多種因素可能介導(dǎo)了CKD中CVD的發(fā)生[1]。他汀類藥物可以通過糾正脂代謝紊亂及其多效性機(jī)制，降低CKD患者CVD的發(fā)生率和病死率。但是針對不同分期CKD患者，他汀類藥物的有效性和安全性報道不一致，因此本文綜述了目前國內(nèi)外幾個大型隨機(jī)對照試驗(randomized controlled trial,RCT)和觀察性研究，探討他汀類藥物在非終末期CKD患者中的心血管保護(hù)作用和安全性。

1CKD的定義、分期以及流行病學(xué)特點

CKD是指各種原因引起的腎臟結(jié)構(gòu)損害或功能異常超過3個月，或腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降〔<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕超過3個月的一組臨床綜合征。美國國家腎病基金協(xié)會改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)根據(jù)GFR將CKD分為5期：1期(腎功能正常期)GFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1，2期(腎功能輕度受損期)GFR 60～89 ml·min-1·(1.73 m2)-1，3a期(腎功能輕度到中度受損期)GFR 45～59 ml·min-1·(1.73 m2)-1，3b期(腎功能中度到重度受損期)GFR 30～44 ml·min-1·(1.73 m2)-1，4期(腎功能重度受損期)GFR 15～29 ml·min-1·(1.73 m2)-1，5期(腎衰竭期)GFR<15 ml·min-1·(1.73 m2)-1；根據(jù)尿清蛋白和肌酐的比值(urine albumin to creatinine ratio,ACR)將CKD分為3期：A1期(腎功能正?；蜉p度受損期)ACR<30 mg/g(3 mg/mmol)，A2期(腎功能中度受損期)ACR 30～300 mg/g(3～30 mg/mmol)，A3期(腎功能重度受損期)ACR >300 mg/g(30 mg/mmol)；將已透析或腎移植時期定義為終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)[3]。本文所指的非終末期CKD指GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的未接受透析和腎移植的CKD，主要為CKD 3～4期。

CKD的患病率呈逐年上升趨勢，已經(jīng)成為威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題。美國調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，1988—1994年CKD 1～4期患病率為10.0%，而1999—2004年上升至13.1%，其中CKD 3期的患病率從5.4%上升至7.7%，CKD 4期的患病率從0.21%上升至0.25%[4]。2009—2010年國內(nèi)大型調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國成人CKD〔GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1〕的患病率為1.7%，其中CKD 3a期和CKD 3b期的患病率分別為1.4%和0.2%，CKD 4期的患病率為0.1%，CKD 5期的患病率為0.03%[5]。

2他汀類藥物的多效性作用以及潛在的不良反應(yīng)

他汀類藥物，也稱3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A,HMG-CoA)還原酶抑制劑，通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶的活性，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸的代謝途徑，減少膽固醇的合成，同時通過上調(diào)肝臟細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的受體水平，促進(jìn)LDL-C的清除。他汀類藥物是目前治療血脂異常和防治CVD的一線藥物。越來越多的研究表明，他汀類藥物有降低全身炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制血小板聚集、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬、改善腎臟血流動力學(xué)等多效性作用,他汀類藥物通過糾正脂代謝紊亂及其多效性作用，可降低CKD患者中CVD的發(fā)生率和病死率[6-7]。

但是,他汀類藥物也有其潛在的不良反應(yīng)，他汀類藥物的不良反應(yīng)與其類型和劑量有關(guān)，老年、女性、低體質(zhì)量、肝腎疾病、甲狀腺功能減退、糖尿病、手術(shù)創(chuàng)傷、合并用藥、易患基因等是他汀類藥物不良反應(yīng)的常見危險因素。CKD患者GFR降低，腎臟清除率下降，導(dǎo)致部分經(jīng)過腎臟代謝的他汀類藥物血藥濃度上升，從而增加不良事件的發(fā)生率，CKD患者的基礎(chǔ)疾病狀態(tài)以及多重用藥會進(jìn)一步增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險。他汀類藥物相關(guān)不良事件主要包括無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平升高、肝病、肌病、肌酐水平升高甚至橫紋肌溶解癥等[8-9]，近年來研究還發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能會增加糖尿病、惡性腫瘤的風(fēng)險[10-11]。

3他汀類藥物在非終末期CKD患者中的心血管保護(hù)作用及安全性問題

CKD是CVD的獨立危險因素之一，即使是輕度腎功能受損也會增加CVD的發(fā)生率，而隨著腎功能的惡化，CVD的病死率逐漸上升[12]。CKD患者中CVD的發(fā)生發(fā)展因素與一般人群不完全相同，他汀類藥物可通過其膽固醇依賴效應(yīng)和非膽固醇依賴效應(yīng)(多效性作用)對CKD患者進(jìn)行CVD的一級預(yù)防，而對于已經(jīng)發(fā)生CVD的CKD患者，他汀類藥物可有效減少CVD的發(fā)生，改善臨床預(yù)后。目前，多項大型臨床研究以及部分觀察性研究對他汀類藥物在非終末期CKD患者中的使用價值和安全性進(jìn)行了評價[12-16]。表1總結(jié)了不同類型和劑量的他汀類藥物對不同特點CKD患者的CVD的一、二、三級預(yù)防作用。

3.1他汀類藥物對非終末期CKD患者CVD的一級預(yù)防作用及安全性問題CKD患者中CVD高發(fā)的原因之一就是多種危險因素未能及時控制，他汀類藥物對CKD患者CVD的一級預(yù)防核心就是對各種危險因素進(jìn)行綜合控制。目前他汀類藥物用于CKD患者進(jìn)行CVD一級預(yù)防的臨床試驗并不多，其中較具代表性的CARDS(Collaborative Atorvastatin Diabetes Study)研究[12]和JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention-an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)研究[13]分別探討了他汀類藥物對糖尿病、非糖尿病CKD患者CVD的一級預(yù)防作用以及安全性問題。

CARDS研究[12]納入了2 838例無CVD病史的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者，平均年齡61.5歲，其中GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1組970例，GFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1組1 868例，探討阿托伐他汀10 mg/d對腎功能的影響以及對CVD的一級預(yù)防作用，中位隨訪時間3.9年。研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀組CKD患者的GFR水平上升了0.18 ml·min-1·(1.73 m2)-1/年(P=0.01)，異常蛋白尿(ACR≥22 mg/g)發(fā)生率無差異(P=0.30)，急性腎衰竭發(fā)生率較低，但組間無統(tǒng)計學(xué)差異(阿托伐他汀組1例，安慰劑組4例，P=0.20)。按照基線GFR水平進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1(CKD)組的LDL-C水平下降了38%，心血管復(fù)合事件(冠心病、腦卒中、冠狀動脈血運重建手術(shù))減少了43%，腦卒中發(fā)生率減少了62%，冠心病、冠狀動脈血運重建手術(shù)發(fā)生率和全因死亡率無差異；GFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1組的心血管復(fù)合事件減少了35%，冠心病發(fā)生率減少了36%，腦卒中、冠狀動脈血運重建手術(shù)發(fā)生率以及全因死亡率無差異。按照基線蛋白尿情況進(jìn)行的亞組分析結(jié)果顯示，正常蛋白尿組的GFR水平上升了0.13 ml·min-1·(1.73 m2)-1/年(P=0.10)，心血管復(fù)合事件發(fā)生率減少了36%；而異常蛋白尿組GFR水平上升了0.38 ml·min-1·(1.73 m2)-1/年(P=0.03)，心血管復(fù)合事件發(fā)生率減少了41%。該研究數(shù)據(jù)提示，他汀類藥物可一定程度改善GFR，對合并異常蛋白尿的T2DM患者，堅持使用他汀類藥物有助于減緩腎功能的進(jìn)一步受損，有一定的腎臟保護(hù)作用；在T2DM患者中，他汀類藥物對CKD 3期患者的CVD(特別是腦卒中)的一級預(yù)防作用并不劣于非CKD患者。

表1　他汀類藥物對非終末期CKD患者的心血管保護(hù)作用

注：CKD=慢性腎臟病，RCT=隨機(jī)對照試驗，GFR=腎小球濾過率，ICD-9/10=第9/10版國際疾病分類編碼，CVD=心血管疾病，T2DM=2型糖尿病，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，HR=風(fēng)險比，hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，CHD=冠心??；-為無此項

JUPITER研究[13]是目前探討瑞舒伐他汀用于CVD一級預(yù)防最重要的臨床證據(jù)。該研究共納入了17 802例LDL-C<130 mg/dl、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)≥2 mg/L、無CVD病史的中老年(男>50歲，女>60歲)非糖尿病患者，其中GFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的CKD患者3 267例(CKD 3期3 253例，CKD 4期14例)，GFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1的非CKD患者14 528例，中位隨訪時間1.9年(最長5年)。其二次分析數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，瑞舒伐他汀20 mg/d使CKD患者和非CKD患者的LDL-C水平分別降低了52%和46%，hs-CRP水平均降低了37%，心血管復(fù)合事件(非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛、冠狀動脈血運重建手術(shù)、心源性死亡)發(fā)生率分別減少了45%和43%，主要心血管事件(非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心源性死亡)發(fā)生率分別減少了41%和50%，其中非致死性心肌梗死發(fā)生率分別減少了60%和52%，冠狀動脈血運重建手術(shù)發(fā)生率分別減少了52%和43%，全因死亡率分別減少了44%和12%(P=0.25)，非CKD患者的非致死性腦卒中發(fā)生率減少了54%，而CKD患者非致死性腦卒中發(fā)生率的減少無差異。對CKD患者進(jìn)行的亞組分析結(jié)果提示，女性、年齡<65歲、體質(zhì)量適中(BMI 25.0～29.9 kg/m2)、基線LDL-C水平輕度升高(LDL-C 100～130 mg/dl)、吸煙者的心血管獲益更明顯。安全性方面，無論是否合并CKD，瑞舒伐他汀組和安慰劑組的主要不良事件(肌病、肝病、腎功能惡化、胃腸道病變、惡性腫瘤、出血)以及實驗室指標(biāo)(肌酐、轉(zhuǎn)氨酶、空腹血糖、糖化血紅蛋白)異常變化均無差異，橫紋肌溶解癥僅在1例接受瑞舒伐他汀治療的CKD患者中出現(xiàn)，而且發(fā)生于整個臨床試驗結(jié)束后，雖然非CKD患者中瑞舒伐他汀組糖尿病的發(fā)生率略高于安慰劑組〔瑞舒伐他汀組216例(1.42%)，安慰劑組164例(1.07%)，P=0.01〕，但CKD患者中兩組間糖尿病的發(fā)生率相似〔瑞舒伐他汀組52例(1.44%)，安慰劑組54例(1.40%)，P=0.91〕。該研究結(jié)果提示，對LDL-C水平無明顯升高、炎性反應(yīng)活躍的中老年非糖尿病患者來說，瑞舒伐他汀20 mg/d可顯著降低LDL-C水平，發(fā)揮對CVD的一級預(yù)防作用，瑞舒伐他汀對CKD患者的主要心血管事件(腦卒中除外)的一級預(yù)防作用甚至優(yōu)于非CKD患者，而對于那部分體質(zhì)量適中、年齡<65歲、有吸煙這一危險因素、基線LDL-C水平輕度升高的女性CKD患者來說，瑞舒伐他汀帶來的心血管獲益似乎更明顯。安全性方面，瑞舒伐他汀20 mg/d不會增加CKD患者近期及遠(yuǎn)期藥物相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險。

CARDS研究和JUPITER研究均在一定程度上證實了他汀類藥物在中、重度CKD(CKD 3期為主)患者中的安全性以及對CVD的一級預(yù)防作用?？傮w來講，JUPITER研究中的整體心血管獲益略高，但CARDS研究中的腦卒中發(fā)生率減少得更明顯，這可能與以下因素有關(guān)：首先，納入人群不同，JUPITER研究納入的為基線LDL-C水平相對較低、hs-CRP水平升高的非糖尿病患者，這部分人群心血管系統(tǒng)炎性反應(yīng)活躍，他汀類藥物介導(dǎo)的抗炎作用可能增加了這部分患者的心血管獲益；其次，他汀類藥物的類型和劑量不一樣，瑞舒伐他汀20 mg/d的降脂強度大于阿托伐他汀10 mg/d(分別使LDL-C水平下降了52%和38%)；再次，對結(jié)局指標(biāo)的定義不一樣，例如“腦卒中”的定義，CARDS研究中腦卒中包括致死性腦卒中和非致死性腦卒中，而JUPITER研究中單指非致死性腦卒中，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，同時也說明他汀類藥物對不同類型腦卒中的一級預(yù)防作用仍需要進(jìn)一步的大樣本臨床試驗來幫助明確。

以上RCT均肯定了他汀類藥物對腎功能中、重度受損的非終末期CKD患者CVD的一級預(yù)防作用，而基于真實世界的觀察性研究常作為臨床試驗的補充，客觀還原了臨床藥物使用的真實情況。Sheng等[14]進(jìn)行了一項為期15年(1993—2007年)的人群隊列研究，該研究人群選自蘇格蘭泰賽德區(qū)國民健康服務(wù)中心的藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，共納入了2 369例首診為CKD的患者，根據(jù)進(jìn)入隊列時是否合并CVD(腦卒中、短暫性腦缺血、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭)分為CVD組和非CVD組，根據(jù)隨訪期內(nèi)是否使用他汀類藥物分為他汀類藥物暴露組和他汀類藥物非暴露組，分別探討他汀類藥物對總膽固醇(total cholesterol,TC)水平的影響以及對心血管事件的一、二級預(yù)防作用。隨訪15年后的結(jié)果表明，非CVD組TC水平下降了13%(0.56 mmol/L)，與他汀類藥物非暴露組相比，他汀類藥物暴露組的心血管復(fù)合事件(非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心源性死亡)發(fā)生率減少了35%，其中心源性死亡發(fā)生率減少了27%，全因死亡率減少了41%，而非致死性心肌梗死發(fā)生率和非致死性腦卒中發(fā)生率無差異。該觀察性研究再次肯定了他汀類藥物對CKD患者CVD的一級預(yù)防作用，他汀類藥物可有效降低CKD患者心源性死亡發(fā)生率和全因死亡率。

3.2他汀類藥物對非終末期CKD患者CVD的二、三級預(yù)防作用及安全性問題CKD患者中CVD的患病率和病死率高于非CKD人群，他汀類藥物對非終末期CKD患者CVD的二、三級預(yù)防作用主要是減少CVD患者進(jìn)一步發(fā)生心血管事件的風(fēng)險以及死亡風(fēng)險，改善臨床預(yù)后，延長壽命。

作為他汀類藥物對CVD二、三級預(yù)防的隨機(jī)臨床試驗的代表之一，TNT(Treating to New Targets)亞組分析[15]共納入了9 656例35～75歲的冠心病患者，其中CKD患者3 107例(CKD 3期3 078例，CKD 4期29例)，隨機(jī)分為阿托伐他汀80 mg/d組和阿托伐他汀10 mg/d組。隨訪5.0年后發(fā)現(xiàn)，與阿托伐他汀10 mg/d組相比，阿托伐他汀80 mg/d組的心血管復(fù)合事件(冠心病死亡、非致死性心肌梗死、心搏驟停后心肺復(fù)蘇、腦卒中)發(fā)生率減少了32%，而主要冠心病事件、腦血管事件發(fā)生率均有不同程度的減少。在安全性方面，兩組均未出現(xiàn)CK>參考值上限10倍的患者，組間血尿和蛋白尿發(fā)生率相似，但阿托伐他汀80 mg/d組轉(zhuǎn)氨酶>參考值上限3倍的發(fā)生率高于阿托伐他汀10 mg/d組〔22例(1.4%)與1例(0.1%)〕，阿托伐他汀80 mg/組治療相關(guān)不良事件以及因不良反應(yīng)終止治療的發(fā)生率也略高于阿托伐他汀10 mg/d組(組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義)，考慮到該研究洗脫期內(nèi)10 mg/d阿托伐他汀預(yù)處理可能排除了部分他汀類藥物不耐受的患者，而納入人群基本為排除了重度蛋白尿的CKD 3期患者，所以在CKD患者身上使用大劑量阿托伐他汀時仍需謹(jǐn)慎，特別是腎功能受損較重的CKD患者。該研究結(jié)果提示，對于CKD 3～4期的非終末期CVD患者來說，在對CVD防治的有效性上，大劑量他汀類藥物優(yōu)于小劑量他汀類藥物，但在安全性上，大劑量他汀類藥物潛在的不良事件發(fā)生風(fēng)險可能更高，關(guān)于不同劑量他汀類藥物對CKD患者的心血管保護(hù)作用和安全性問題還需要更多的“頭對頭研究”來進(jìn)一步證實。

關(guān)于他汀類藥物對CVD二、三級預(yù)防的觀察性研究，Sheng等[14]進(jìn)行的長期大型人群隊列研究結(jié)果顯示， 在合并CVD(腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭)的所有首診為CKD的患者中，與非他汀類藥物使用者相比，他汀類藥物使用者的心血管復(fù)合事件(非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、心源性死亡)發(fā)生率減少了34%，其中非致死性心肌梗死發(fā)生率減少了45%，非致死性腦卒中發(fā)生率減少了50%，心源性死亡發(fā)生率減少了40%，全因死亡率減少了44%。該研究結(jié)果提示，對合并CVD的CKD患者，他汀類藥物能夠有效減少致死性、非致死性心血管事件發(fā)生率以及全因死亡率，發(fā)揮顯著的二、三級預(yù)防作用。但是該研究未對不同分期的CKD患者進(jìn)行亞組分析，所以不能說明不同腎功能狀態(tài)下他汀類藥物對CVD的預(yù)防作用。

CREDO-Kyoto PCI/CABG(Coronary Revascularization Demonstrating Outcome Study in Kyoto Percutaneous Coronary Intervention/Coronary Artery Bypass Grafting)研究[16]是日本京都地區(qū)開展的一項多中心注冊隊列研究，共納入了14 706例首次接受冠狀動脈血運重建手術(shù)的患者，根據(jù)GFR水平分為非CKD〔GFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，8 959例〕、CKD 3期〔GFR 30～<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1，4 567例〕、CKD 4期及以上〔GFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1，608例〕和血液透析(572例)，然后根據(jù)出院時是否使用他汀類藥物分為他汀類藥物使用者和非他汀類藥物使用者，探討他汀類藥物對不同腎功能狀態(tài)CKD患者的心血管保護(hù)作用，中位隨訪時間為956 d。隨訪結(jié)束時，與非他汀類藥物使用者相比，CKD 3期他汀類藥物使用者的LDL-C水平下降了15.9%，心血管復(fù)合事件(心源性死亡、心肌梗死、腦卒中)發(fā)生率減少了31%，而CKD 4期及以上他汀類藥物使用者的LDL-C水平僅下降了7.6%(與非他汀類藥物使用者相比無差異)，心血管復(fù)合事件發(fā)生率也無差異。該研究結(jié)果提示，對于CKD 4期及以上的非終末期CKD患者來說，他汀類藥物并不能有效減少冠狀動脈血運重建手術(shù)后心血管復(fù)合事件的再發(fā)，他汀類藥物對CKD 4期及以上的非終末期CKD患者再發(fā)心血管復(fù)合事件的預(yù)防作用小于CKD 3期患者，隨著腎功能的惡化，他汀類藥物對CKD患者的心血管保護(hù)作用可能越來越弱。

4結(jié)語

綜上所述，他汀類藥物可以不同程度地減少非終末期CKD患者的心血管復(fù)合事件發(fā)生率，發(fā)揮對CVD的防治作用，根據(jù)心血管事件定義、基礎(chǔ)腎功能狀態(tài)、CVD的發(fā)生風(fēng)險、他汀類藥物種類和劑量、納入人群基本特征、研究類型、樣本量以及隨訪時間等不同，非終末期CKD患者的心血管復(fù)合事件發(fā)生率減少了31%～45%。在安全性方面，中小劑量他汀類藥物不會加速非終末期CKD患者腎功能的惡化，還可能對腎臟有一定的保護(hù)作用，非終末期CKD患者中他汀類藥物使用者的不良事件發(fā)生風(fēng)險并不高于非他汀類藥物使用者，中小劑量他汀類藥物在非終末期CKD患者中相對安全，但隨著他汀類藥物劑量的增加，不良事件發(fā)生風(fēng)險有增加趨勢，所以在非終末期CKD患者中仍需謹(jǐn)慎使用大劑量他汀類藥物。建議在CKD患者中使用他汀類藥物時，首先應(yīng)排除明顯的他汀類藥物禁忌證，其次盡量選擇經(jīng)腎臟排泄較少的他汀類藥物(如阿托伐他汀、氟伐他汀等)，而且應(yīng)從小劑量啟用逐步調(diào)整劑量，一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)立即換藥或停藥，長時間用藥時可定期監(jiān)測肝腎功能和CK水平。

總之，在不同特點的非終末期CKD患者中，他汀類藥物的心血管獲益存在一定差異，對CVD或CVD高?；颊?，在CKD的早期階段應(yīng)用他汀類藥物治療可一定程度改善臨床預(yù)后。關(guān)于腎功能受損嚴(yán)重的非終末期CKD(CKD 3～4期)患者，目前這部分研究數(shù)據(jù)有限，在臨床上首先應(yīng)結(jié)合患者的自身特點充分權(quán)衡他汀類藥物的有效性和安全性，然后決定是否啟用以及如何使用他汀類藥物。而不同種類和劑量的他汀類藥物在非終末期CKD患者中的有效性和安全性比較可能還需要大樣本的“頭對頭研究”來進(jìn)一步明確。他汀類藥物對不同類型腦卒中的影響可能也需要進(jìn)一步的臨床研究來幫助證實。

作者貢獻(xiàn)：李舍予進(jìn)行文章設(shè)計、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；侯清濤進(jìn)行資料評估、核對與再處理；田浩明進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)：

檢索PubMed數(shù)據(jù)庫從建庫到2015年8月的文獻(xiàn)。檢索策略為：(chronic kidney disease OR CKD OR non-end-stage renal disease) AND (statin OR 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A OR HMG-CoA)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 研究人群包括非終末期慢性腎臟病(CKD)或CKD 3～4期患者；(2) 隨機(jī)對照試驗或隊列研究,比較了他汀類藥物使用者和非他汀類藥物使用者的終點結(jié)局；(3) 主要終點包括心血管復(fù)合事件；(4) 樣本量≥500例，隨訪時間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 全文無法獲??；(2) 數(shù)據(jù)無法提取。

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(本文編輯：陳素芳)

【關(guān)鍵詞】腎病；他汀類藥物；透析；治療結(jié)果；藥物毒性；綜述文獻(xiàn)(主題)

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Efficacy and Safety of Statins in the Cardiovascular Protection of Patients With Non-terminal Chronic Kidney Disease:Literature AnalysisLIShe-yu,HOUQing-tao,TIANHao-ming.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China

【Abstract】The morbidity and mortality of cardiovascular disease are high among patients with chronic kidney disease,and dyslipidemia is one of the risk factors.Statins are core drugs for the prevention and treatment of cardiovascular disease,while it is still controversial on the efficacy and safety of statins on patients with chronic kidney disease at different stages.The paper made a review of major relevant researches in China and abroad and objectively evaluate the efficacy and safety of statins for patients with non-terminal chronic kidney diseases with a view to provide references for clinical rational drug use.

【Key words】Nephrosis；Statins；Dialysis；Treatment outcome；Drug toxicity；Review literature as topic

(收稿日期：2015-08-15；修回日期：2015-11-30)

【中圖分類號】R 692

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.003

通信作者：田浩明，610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科；E-mail:hmtian999@126.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81400811)；四川省衛(wèi)生廳科研課題(130029，150149)
作者單位：610041 四川省成都市，四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科