劉秒惜， 王小剛， 何　煒， 劉　鵬*

(1. 第四軍醫(yī)大學 a. 藥學院; b. 學員旅 五營十九連，陜西 西安　710032)

?

·研究論文·

D-甘露醇衍生的新型手性硫脲的合成
其在Henry反應中的應用

劉秒惜1a， 王小剛1b， 何煒1a， 劉鵬1a*

(1. 第四軍醫(yī)大學 a. 藥學院; b. 學員旅 五營十九連，陜西 西安710032)

摘要：以D-甘露醇為原料，經(jīng)縮合，醇解，疊氮化和還原等4步反應制得含聯(lián)1,3-二氧六環(huán)骨架的手性胺中間體(4)； 4分別與3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯，表奎寧異硫氰酸酯和表奎尼丁異硫氰酸酯偶聯(lián)合成了3個新型的手性硫脲(6a~6c)，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征。以硝基甲烷和苯甲醛的不對稱Henry反應為探針反應，考察了6的催化活性。結果表明：在以吡啶為堿，甲苯為溶劑，6b 5%(摩爾百分數(shù))，于-30 ℃反應24 h的條件下，(S)-2-硝基-1-苯基乙醇的收率和對映選擇性分別為69%和78%。

關鍵詞：D-甘露醇； 手性硫脲； 合成； 有機催化劑； Henry反應

近年來，有機小分子催化劑因具有不含過渡金屬，制備簡單，價格低廉，反應條件溫和，穩(wěn)定性高和環(huán)境友好等諸多優(yōu)點而發(fā)展迅速，在不對稱催化領域顯示出廣泛的應用前景[1]。其中手性硫脲由于氫鍵活化能力較強，可通過N-H結構與多種反應底物形成雙氫鍵過渡態(tài)而顯示出較好的催化效果(如以金雞納生物堿衍生的手性硫脲[2-5])。然而，該類催化劑的結構大多為小分子基團偶聯(lián)硫脲[6-8]，硫脲連接大位阻基團，并產(chǎn)生協(xié)同立體效應的硫脲催化劑的報道相對較少[9-10]。

研究表明，在有機小分子催化反應中，催化劑結構中大基團的空間位阻效應對其手性誘導能力影響較大[11]。因此，本文以D-甘露醇為原料，經(jīng)縮合，醇解，疊氮化和還原4步反應制得含聯(lián)1,3-二氧六環(huán)骨架的手性胺中間體(4)； 4分別與3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯(5a)，表奎寧異硫氰酸酯(5b)和表奎尼丁異硫氰酸酯(5c)偶聯(lián)合成了3個新型的手性硫脲(6a~6c, Scheme 1)，其結構經(jīng)1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS表征。以硝基甲烷和苯甲醛的不對稱Henry反應為探針反應(Scheme 2)，考察了6的催化活性。

1實驗部分

1.1儀器與試劑

XRC-1型熔點儀(溫度未校正)；PE 343型自動旋光儀；Varian INOVA-400 MHz型核磁共振儀(MeOD或CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標)；IR-750型紅外光譜儀(KBr壓片)；Waters Quatropremier型高分辨質(zhì)譜儀(ESI 源)；Agilent 6460C型液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀；Agilent TM 1260型高效液相色譜儀[DAICEL Chiralpak OD-H手性柱，洗脫劑：V(正己烷) ∶V(異丙醇)=90 ∶10，流速:0.8 mL· min-1，柱溫20 ℃,檢測波長254 nm]。

D-甘露醇，三氟甲磺酸酐，3,5-雙(三氟甲基)苯基異硫氰酯，奎寧，奎尼丁，分析純，上海薩恩化學技術有限公司；1[12], 5b和5c[13]按文獻方法合成；其余所用試劑均為分析純，其中吡啶，二氯甲烷和THF使用前經(jīng)無水處理。

Scheme 1

1.2合成

(1) 2的合成[14]

在反應瓶中加入1 28.64 g(80 mmol), 二氯甲烷400 mL和無水吡啶51.5 mL，攪拌下于-15 ℃滴加三氟甲磺酸酐36 mL(217 mmol)的二氯甲烷(200 mL)溶液，滴畢，于0 ℃反應3 h。用飽和硫酸銅溶液(6×100 mL)洗滌，除去殘余吡啶，用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸至剩余少量溶液時經(jīng)硅膠短柱[洗脫劑：V(二氯甲烷) ∶V(正己烷)=1 ∶1]純化得白色固體2，收率97.6%, m.p.86.9~87.8 ℃, [α]25D-34.1°(CHCl3,下同);1H NMRδ: 7.40~7.50(m, 4H), 7.40(t,J=3.2 Hz, 6H), 5.67(s, 2H), 5.22~5.28(m, 2H), 4.52~4.56(m, 2H), 4.34(d,J=9.2 Hz, 2H), 4.18(t,J=10.4 Hz, 2H); IRν: 1 628, 1 508, 1 458, 1 385, 1 277, 1 177, 1 130, 972, 760, 698 cm-1。

(2) 3的合成

在反應瓶中依次加入2 17.06 g(27 mmol)，疊氮鈉21.06 g(324 mmol)和DMF 140 mL，攪拌下于40 ℃反應6 h。加水150 mL淬滅反應，水相用乙酸乙酯(5×100 mL)萃取，合并有機相，依次用水和飽和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑A：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=50 ∶1]純化得白色固體3，收率28.5%, m.p.105.5~106.5 ℃,[α]25D+23.5°;1H NMRδ： 7.37~7.56(m, 10H), 6.81(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.97(s, 1H), 5.68(s, 1H), 5.11(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.02(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.57(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.21~4.29(m, 2H), 3.12(s, 1H);13C NMRδ: 144.89, 137.30, 136.75, 129.32, 128.40, 128.35, 126.45, 126.40, 102.24, 100.82, 98.35, 82.01, 74.68, 70.99, 53.20; IRν: 3 416, 2 112, 1 639, 1 616, 1 400, 1 224, 1 124, 758, 698 cm-1; HR-ESI-MSm/z: Calcd for C20H19N3O4{[M+Na]+}388.127 4, found 388.128 6。

(3) 4的合成

在反應瓶中加入四氫鋁鋰500 mg(13.3 mmol)和無水THF 20 mL，于0 ℃滴加3 1.85 g(5 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應3 h。反應液經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=1 ∶1)純化得白色固體4，收率76.2%, m.p.96~98.5 ℃,[α]25D+90°;1H NMRδ: 7.37~7.53(m, 10H), 6.78(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.95(s, 1H), 5.66(s, 1H), 5.08(d,J=6.4 Hz, 1H), 4.99(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.54(d,J=12.4 Hz, 1H), 4.19~4.27(m, 2H), 3.10(s, 1H);13C NMRδ: 145.36, 136.92, 129.22, 128.96, 128.30, 128.26, 126.30, 126.05, 101.84, 101.60, 98.32, 81.63, 74.86, 74.54, 46.56; IRν: 3 474, 3 416, 1 635, 1 618, 1 400, 1 221, 1 121, 771, 698 cm-1; ESI-MSm/z: C20H21NO4{[M+H]+} 340.15, found 340.10。

(4) 6a~6c的合成(以6a為例)

在反應瓶中加入4 1.07 g(3.15 mmol)和新蒸THF 20 mL，攪拌使其溶解；于0 ℃滴加5a 438 μL(2.4 mmol)的THF(10 mL)溶液，滴畢，于室溫反應3 h。反應液經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=20 ∶1)純化得白色固體6a，收率73%, m.p.72.5~74.5 ℃,[α]25D+90°;1H NMRδ: 8.20 (s, 1H), 7.44~7.52(m, 5H), 7.33~7.36(m, 2H), 7.10~7.21(m, 6H), 6.75(d,J=6.4 Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 5.70(s, 1H), 5.19(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.04(d,J=8.4 Hz, 1H), 4.92(d,J=7.6 Hz, 1H), 4.39(d,J=12.4 Hz, 1H), 3.32(d,J=6.8 Hz, 1H), 4.24 (d,J=12.0 Hz, 1H);13C NMRδ: 179.38, 146.71, 139.16, 135.92, 135.56, 131.77, 131.43, 130.06, 129.38, 128.41, 128.30, 126.18, 124.26, 121.88, 121.55, 117.84, 103.67, 100.36, 98.76, 82.08, 74.65, 71.72, 49.07, 29.71; IRν: 1 628, 1 508, 1 458, 1 385, 1 277, 1 177, 1 130, 972, 760, 698 cm-1; HR-ESI-MSm/z: C29H24N2O4SF6{[M+Na]+}633.125 9, found 633.126 0。

用類似的方法合成白色固體6b和6c。

6b： 收率92%, m.p.125~127 ℃, [α]25D+106°;1H NMRδ: 7.99(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.53~7.57(m, 5H), 7.35~7.41(m, 12H), 6.70(d,J=6.4 Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.59~5.68(m, 1H), 5.53(s, 1H), 5.35(s, 1H), 4.90~4.97(m, 2H), 4.73(t,J=10.2 Hz, 2H), 4.02(d,J=8.8 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.90~3.22(m, 3H), 2.65~2.73(m, 2H), 2.24(s, 1H), 1.48~1.63(m, 3H), 0.83~0.89(m, 1H);13C NMRδ: 171.20, 157.91, 147.63, 145.73, 141.07, 137.43, 136.95, 132.01, 129.21, 128.99, 128.77, 128.30, 128.10, 126.32, 126.04, 125.71, 121.88, 114.78, 101.84, 100.80, 98.31, 97.99, 81.76, 74.52, 71.43, 55.71, 55.50, 50.28, 46.53, 40.59, 39.44, 27.65, 27.32, 21.07, 14.19; IRν: 1 647, 1 620, 1 508, 1 358, 1 227, 1 126, 1 088, 1 030, 760, 698 cm-1; HR-ESI-MSm/z: C41H44N4O5S{[M+H]+}705.311 1, found 705.310 2。

6c: 收率52.6%, m.p.104~106 ℃, [α]25D+231°;1H NMRδ: 8.02(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.46~7.75(m, 7H), 7.36~7.41(m, 10H), 6.64(d,J=6.0 Hz, 1H), 5.85(s, 1H), 5.56~5.64(m, 2H), 4.93~5.03(m, 2H), 4.72(d,J=6.8 Hz, 2H), 4.05(t,J=7.2 Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 3.39~3.52(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.83(t,J=5.0 Hz, 2H), 2.32(s, 1H), 1.61~1.71(m, 3H), 1.36~1.43(m, 1H), 0.88~0.98(m, 1H);13C NMRδ: 192.51, 182.20, 158.16, 147.81, 145.66, 144.91, 137.50, 136.91, 134.50, 131.91, 129.77, 129.16, 128.98, 128.24, 126.36, 122.13, 102.08, 101.44, 98.04, 81.67, 74.47, 71.30, 55.93, 53.50, 49.87, 41.43, 36.01, 29.71, 26.71, 24.75, 11.71; IRν: 2 931, 2 869, 1 643, 1 620, 1 527, 1 523, 1 261, 1 226, 1 091, 1 029, 918, 759, 696 cm-1; HR-ESI-MSm/z: C41H44N4O5S{[M+H]+}705.311 1, found 705.310 4。

1.36的催化性能

Scheme 2

在反應管中加入.6 0.01 mmol，苯甲醛20 μL(0.2 mmol)，二氯甲烷1 mL，三乙胺5.54 μL和硝基甲烷120 μL(2 mmol)，攪拌下于室溫反應24 h。旋蒸除溶，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=20 ∶1)純化得無色油狀液體(S)-2-硝基-1-苯基乙醇(7)。

2結果與討論

2.13的合成

我們曾用三種疊氮化試劑合成3：(1)LiN3為疊氮化試劑；(2)NaN3為疊氮化試劑；(3)(Me)3-SiN3為疊氮化試劑。方法(3)經(jīng)多次嘗試均未能實現(xiàn)疊氮化，方法(1)和方法(2)均可順利進行疊氮化反應，但LiN3價格較高，制備較復雜，最終采用方法(2)合成3。

2.26的催化性能

表1為6的催化性能。由表1可見，在相同的反應條件下，6a催化效果較差(No.1)，含有金雞納生物堿骨架的6b和6c的催化性能較好(No.13和No.3)。由于奎寧與奎尼丁為非對映異構體，其結構中的8-位和9-位構型相反，導致6b和6c催化反應所得7的構型也相反。6b催化產(chǎn)物為S構型，6c催化產(chǎn)物為R構型。其中6b對映選擇性較高。

表16的催化性能

Table 1The catalytic properties of 6

No.催化劑溶劑堿/20%(摩爾百分數(shù))收率/%aee/%構型1b6a二氯甲烷Et3N85Rac(S)2b6b二氯甲烷Et3N8717(S)3d6c甲苯Et3N70-53(R)4c6b二氯甲烷Et3N8042(S)5c6b甲苯Et3N8563(S)6c6b異丙醇Et3N———7c6b三氯甲烷Et3N8048(S)8c6b1,4-二氧六環(huán)Et3N———9c6b鄰二甲苯Et3N7761(S)10c6b苯Et3N8564(S)11d6b甲苯Et3N3576(S)12d6b甲苯DMAP4269(S)13d6b甲苯吡啶6978(S)

續(xù)表1

No.催化劑溶劑堿/20%(摩爾百分數(shù))收率/%aee/%構型14d6b甲苯/水(7/3)吡啶5175(S)15d6b鹽水吡啶8532(S)16d6b水吡啶6035(S)

a分離收率；b室溫反應24 h；c0 ℃反應24 h；d-30 ℃反應24 h

從表1還可見，溶劑和堿對反應的對映選擇性也有較大影響。以異丙醇和1,4-二氧六環(huán)為溶劑，反應不發(fā)生(No.6和No.8)；以二氯甲烷和三氯甲烷為溶劑，收率較高，但ee值較低(No.1, No.2, No.4, No.7)；以甲苯，鄰二甲苯和苯為溶劑，收率和ee值均較高(No.5, No.9, No.10)，其中苯的效果最好，但由于苯毒性較大，故選擇甲苯為溶劑進行后續(xù)實驗。向反應體系中加入堿可提高收率和ee值，其中吡啶效果最好(No.13)。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，6b在純水和鹽水體系中對Henry反應也有較好的轉化率和中等的對映選擇性，用甲苯和水作混合溶劑，收率和ee值分別為51%和75%(No.14)。

3結論

合成了3個新型的手性硫脲(6a~6c)。以硝基甲烷和苯甲醛的Henry反應為探針反應，研究了6的催化性能。結果表明:以吡啶為堿，甲苯為溶劑，5 mol% 6b，于-30 ℃反應24 h，(S)-2-硝基-1-苯基乙醇的收率和對映選擇性分別為69%和78%。此外，6b性能穩(wěn)定，對空氣和水不敏感，在混合溶劑(甲苯/水)中催化效果也較好。

參考文獻

[1]Dalko P I, Moisan L. In the golden age of organocatalysis[J].Angew Chem Int Ed,2004,43(39):5138-5175.

[2]Schmidtchen F P, Berger M. Artificial organic host molecules for anions[J].Chem Rev,1997,97(5):1609-1646.

[3]Yu F, Liang X M, Ye J X. A highly efficient asymmetric Michael addition ofα,α-disubstituted aldehydes to maleimides catalyzed by primary amine thiourea salt[J].Org Biomol Chem,2010,8:4767-4774.

[4]Wei Y, He W, Liu Y L,etal. Highly enantioselective nitro-Mannich reaction catalyzed by cinchona alkaloids andN-benzotriazole derived ammonium salts[J].Org Lett,2012,14(3):704-707.

[5]Han W Y, Zhao J Q, Yuan W C,etal. Asymmetric synthesis ofβ-hydroxy-α-amino phosphonic acid derivatives via organocatalytic direct aldol reaction ofα-isothiocyanato phosphonates with aldehydes[J].J Org Chem,2013,78(20):10541-10547.

[6]Dong X Q, Fang X, Wang C J. Organocatalytic asymmetric sulfa-Michael addition of thiols to 4,4,4-trifluorocrotonates[J].Org Lett,2011,13(16):4426-4429.

[7]Song J, Wang Y, Deng L. The Mannich reaction of malonates with simple imines catalyzed by bifunctional cinchona alkaloids:Enantioselective synthesis ofα-amino acids[J].J Am Chem Soc,2006,128(18):6048-6049.

[8]Li P F, Wen S G, Ye J X,etal. Enantioselective organocatalytic Michael addition of malonates toα,β-unsaturated ketones[J].Org Lett,2009,11(3):753-756.

[9]Bera K, Namboothiri I N N. Quinine-derived thiourea and squaramide catalyzed conjugate addition ofα-nitrophosphonates to enones:Asymmetric synthesis of quaternaryα-aminophosphonates[J].J Org Chem,2015,80(3):1402-1413.

[10]Muniz K, Nieger M. Ferrocenoyl-substituted cinchona alkaloids:Synthesis,structure and application in asymmetric catalytic oxidation[J].Organometallics,2003,22(22):4616-4619.

[11]Yang W, Du D M. Highly enantioselective michael addition of nitroalkanes to chalcones using chiral squaramides as hydrogen bonding organocatalysts[J].Org Lett,2010,23(12):5450-5453.

[12]Baggett N, Stribblehill P. Asymmetric reduction of ketones by using complexes of lithium tetrahydridoaluminate(III) with 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol and 1,3:4,6-di-O-benzylidene-D-mannitol[J].J Chem Soc:Perkin Trans 1,1977,10:1123-1126.

[13]Brunner H, Bügler J, Nuber B. Enantioselective catalysis 98:Preparation of 9-amino(9-deoxy)cinchona alkaloids[J].Tetrahedron:Asymmetry,1995,6(7):1699-1702.

[14]Shing T K M. Synthesis of (2S,5S)-bishydroxymethyl-(3R,4R)-bishydroxypyrrolidine from D-mannitol[J].Tetrahedron,1988,44(23):7262-7264.

Synthesis of Novel Chiral Thioureas Derived from

D-mannitol and Their Application in Henry Reaction

LIU Miao-xi1a,WANG Xiao-gang1b, HE Wei1a,LIU Peng1a*

(a. School of Pharmacy; b. Company 19, Battalin 5, Cadet Brigade,

1.Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)

Abstract：An intermediate of chiral amine with 1,3-dioxane structure(4) was obtained by a four-step reaction of condensation, alcoholysis, azidation and reduction, using D-mannitol as material. Three novel chiral thioureas(6a~6c) were synthesized by the reaction of 4 with 3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl isothiocyanate, epiquinine isothiocyanate and quinidine isothiocyanate, respectively. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR, IR and HR-MS. The catalytic performances and selectivities of 6 were investigated by Henry reaction of nitrocarbol with benzaldehyde. The results showed that the yield and enantioselectivity of (S)-2-nitrophenylethan-1-ol were 69% and 78%, respectively, using Et3N as base, toluene as solvent, 5 mol% 6b as catalyst at -30 ℃ for 24 h.

Keywords：D-mannitol; chiral thiourea; synthesis; organocatalyst; Henry reaction

中圖分類號：O623.8; O623.731

文獻標志碼：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.02.15343

作者簡介：劉秒惜(1992-)，女，漢族，陜西眉縣人，碩士研究生，主要從事不對稱催化反應的研究。 E-mail: miaoxi414@qq.com通信聯(lián)系人： 劉鵬，副教授， E-mail: pengliu@fmmu.edu.cn

基金項目：國家自然科學基金資助項目(21172261)

收稿日期：2015-10-08;

修訂日期：2015-12-21