陳 彬
作者單位:215021 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院
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華蟾素聯(lián)合GP方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效和抗腫瘤機(jī)理
陳彬
作者單位:215021 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇州九龍醫(yī)院
【摘要】目的探討華蟾素聯(lián)合GP化療方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果和抗腫瘤機(jī)制。方法將接受治療的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組,對(duì)照組采用GP化療方案進(jìn)行治療(吉西他濱1 000 mg/m2,d1、d8;順鉑80~100 mg/m2,d2~3);觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予靜脈注射華蟾素20 ml/d,d1~10。28天為1個(gè)療程。2個(gè)療程后分別對(duì)2組患者免疫功能,治療有效率,中位生存時(shí)間,1、2年生存率和不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果對(duì)照組治療前后CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞比例及CD4/CD8比值比較無差異 (P>0.05)。觀察組治療后CD4 T淋巴細(xì)胞比例,NK細(xì)胞比例和CD4/CD8比值較治療前顯著增加,而CD8 T淋巴細(xì)胞比例較治療前顯著下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組臨床治療有效率 (62.22%) 較對(duì)照組(40.00%) 明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組1、2年生存率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組和觀察組患者主要不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論華蟾素不僅可抑制腫瘤細(xì)胞增加,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,而且可提高患者免疫功能,這一機(jī)理可能是其與GP方案連用治療中晚期非小細(xì)胞肺癌效果優(yōu)于單純GP方案的原因之一。因此華蟾素聯(lián)合GP方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌值得臨床推廣使用。
【關(guān)鍵詞】華蟾素;GP方案;中晚期非小細(xì)胞肺癌;療效
(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:224~227)
肺癌中約85%的患者為非小細(xì)胞肺癌[1]。目前大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌患者就診時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期,失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)[2-3]。因此化療或放療是中晚期非小細(xì)胞肺癌患者的主要治療方法。但是放療和(或)化療并不能顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,提高患者治愈率,而且其嚴(yán)重的不良反應(yīng)也嚴(yán)重地影響了患者生活質(zhì)量[4]。因此尋求合理有效的治療方案對(duì)延長(zhǎng)非小細(xì)胞肺癌患者的生存以及改善生活質(zhì)量具有重要意義。
近年來,諸多研究顯示中藥有效成分(單體)或者中藥復(fù)方具有顯著的抑制腫瘤效果[5-6]。華蟾素是從中華大蟾蜍之陰干全皮經(jīng)嚴(yán)格工藝提取而制成的一種注射用滅菌水溶液[7]。大量體內(nèi)外研究顯示華蟾素可抑制癌細(xì)胞的DNA和RNA的合成,阻礙細(xì)胞的分裂繁殖,誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡,是其具有較好抗腫瘤效果的原因之一[8-9]。我院將華蟾素和GP化療方案聯(lián)合用于中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療,取得了顯著的治療效果。
1資料與方法
1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)所有患者均經(jīng)細(xì)胞或病理學(xué)檢測(cè)到可評(píng)估的病灶;預(yù)計(jì)生存期超過4個(gè)月;全身功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分>70分;肝腎功能正常,血常規(guī)以及心電圖正常;并同意隨機(jī)分組決定治療方案并簽署知情同意書的Ⅲ期和Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者。
1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)患者有不可測(cè)量的病灶,如胸腔和腹腔積液或者骨轉(zhuǎn)移等;合并急性感染等疾病者;存在心肝腎等主要器官功能衰竭者;存在兩者以上腫瘤患者;存在精神疾病者;孕婦或哺乳期婦女;依從性差,無法完成本研究者。
1.1.3研究對(duì)象滿足上述條件的患者按照隨機(jī)分組法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組45例,其中男性26例,女性19例;年齡39~76歲,平均年齡(59.4±10.7)歲;細(xì)胞學(xué)類型:腺癌21例,鱗癌14例,腺鱗癌10例;臨床分期:Ⅲ期28例,Ⅳ期17例。觀察組45例,其中男性24例,女性21例;年齡40~75歲,平均年齡(60.1±11.5)歲;細(xì)胞學(xué)類型:腺癌19例,鱗癌16例,腺鱗癌10例;臨床分期:Ⅲ期25例,Ⅳ期20例。對(duì)照組和觀察組患者在年齡、性別、細(xì)胞學(xué)類型和臨床分期等方面指標(biāo)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
對(duì)照組采用GP方案(吉西他濱和順鉑)進(jìn)行化療,吉西他濱1 000 mg/m2,加入生理鹽水250 ml中靜脈滴注第1、8天,30~60 min內(nèi)滴完,順鉑80~100 mg/m2,第1~3天靜脈滴注。觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予靜脈滴注華蟾素20 ml,1次/天,連續(xù)治療15天。華蟾素注射液與化療藥物同周期使用。2組患者在治療期間給予水化、利尿,預(yù)防性給予托烷司瓊、地塞米松、胃復(fù)安止吐治療。2組患者均28 d為1個(gè)周期,治療3個(gè)周期。
對(duì)照組和觀察組患者在治療前和治療后3個(gè)月均從靜脈采集血液3 ml,采用紅細(xì)胞裂解液裂解紅細(xì)胞后,將1×106個(gè)細(xì)胞(制備3管)重懸于100 μl的含1%BSA 的PBS緩沖液,4 ℃封閉30 min,1 000 rpm/min離心3 min后棄上清,細(xì)胞重新重懸于100 μl的含1%BSA 的PBS緩沖液。3管細(xì)胞分別加入CD3-FITC和CD4-PE、CD3-FITC和CD8-PE以及CD56-PE流式抗體,4 ℃孵育封閉30 min,然后離心棄上清,細(xì)胞用PBS緩沖液洗滌2次,采用BD FACSCalibur 進(jìn)行分析。最后計(jì)算平均值,比較治療前后患者免疫功能變化。
臨床治療有效率:根據(jù)最新制定的“新的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]”分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100。中位生存時(shí)間(MST)表示恰好有50%的研究對(duì)象個(gè)體尚存活的時(shí)間。1、2年生存率指經(jīng)過1、2年時(shí)段仍然存活的研究對(duì)象個(gè)體的百分率。不良反應(yīng)按WHO標(biāo)準(zhǔn)分為0~Ⅳ級(jí)[11]。
2結(jié)果
對(duì)照組治療后CD3+CD4+、CD3+CD8 T淋巴細(xì)胞比例、CD3+CD4+/CD3+CD8比值和NK細(xì)胞比例較治療前無顯著性差異(P>0.05)。觀察組治療后CD3+CD4+淋巴細(xì)胞、CD3+CD4+/CD3+CD8比值和NK細(xì)胞比例較治療前顯著性升高,而CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞的比例較治療前顯著性下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。
圖1 對(duì)照組和觀察組患者治療前后免疫功能比較
對(duì)照組臨床治療有效率為40.00%,觀察組為62.22%。觀察組臨床治療有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 對(duì)照組和觀察組患者臨床治療有效率比較/例
對(duì)照組和觀察組患者隨訪5~24個(gè)月,平均隨訪時(shí)間(13.4±8.9)個(gè)月。根據(jù)隨訪資料對(duì)2組患者情況構(gòu)建生存曲線,結(jié)果如圖2所示,對(duì)照組和觀察組患者的中位生存時(shí)間分別為10.5個(gè)月和14.0個(gè)月,觀察組中位生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組患者的1年和2年生存率分別為44.44%和8.89%,而觀察組患者的1年和2年生存率分別為62.22%和17.78%。觀察組患者1年和2年生存率明顯高于對(duì)照組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
圖2 對(duì)照組和觀察組患者生存曲線比較
對(duì)照組和觀察組的主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng),2組患者均以Ⅰ~Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)為主,患者均可耐受。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。
表2 對(duì)照組和觀察組不良反應(yīng)比較(例,%)
3討論
中晚期非小細(xì)胞肺癌患者大多數(shù)已經(jīng)失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì),多采用化療進(jìn)行治療。GP方案是FDA批準(zhǔn)的治療非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案,大量的臨床研究顯示其臨床治療有效率為21%~41%,中位生存時(shí)間為8.0~11.1個(gè)月,1年生存率為32%~39%[12]。本研究采用GP方案治療非小細(xì)胞肺癌,臨床治療有效率為40%,中位生存時(shí)間為10.5個(gè)月,1年生存率為44.44%,而2年生存率僅為8.89%。這一結(jié)果與目前大量的臨床報(bào)道結(jié)果一致??傮w而言,GP方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的療效較低,而且患者治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生率比較明顯。因此如何提高非小細(xì)胞肺癌的臨床治療有效率成為腫瘤治療的焦點(diǎn)。
中藥抗腫瘤是腫瘤治療的方法之一,近年來能成為腫瘤治療的熱點(diǎn)。這些抗腫瘤藥物通常與化療藥物結(jié)合使用用于臨床抗腫瘤治療,并取得了顯著的療效,甚至部分中藥與化療藥物搭配后可獲得意外的效果。華蟾素注射液是從中藥大蟾蜍皮中獲得的重要水制劑,其主要成分為蟾蜍內(nèi)酯,目前研究顯示其具有清熱解毒、利水消腫和化瘀潰堅(jiān)等療效[13]。臨床研究顯示華蟾素具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡等效果[14]。因此我院將華蟾素和GP化療方案聯(lián)合應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的治療,結(jié)果顯示聯(lián)合治療使非小細(xì)胞肺癌的臨床治療有效率提高22.22%,中位生存期延長(zhǎng)了3.5個(gè)月,1年和2年生存率增加了17.78%和8.89%。說明華蟾素聯(lián)合GP方案治療非小細(xì)胞肺癌具有較好的臨床效果。
我們進(jìn)一步分析了華蟾素聯(lián)合GP方案治療非小細(xì)胞肺癌具有較好臨床效果的原因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)華蟾素聯(lián)合GP治療方案可顯著提高非小細(xì)胞肺癌患者外周CD4 T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的比例,同時(shí)CD8 T淋巴細(xì)胞的比例顯著下降。腫瘤患者免疫功能低下,處于免疫抑制狀態(tài),表現(xiàn)為CD8 T淋巴細(xì)胞比例增加,而CD4 T淋巴細(xì)胞比例顯著性下調(diào),而CD4 T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫在抗腫瘤免疫過程中發(fā)揮著重要作用。我們的結(jié)果證實(shí)華蟾素可以顯著改善非小細(xì)胞肺癌患者的機(jī)體免疫功能,提高患者自身抗腫瘤免疫反應(yīng),這一結(jié)果也解釋了華蟾素具有顯著抗腫瘤效果的原因之一。
綜上所述,華蟾素聯(lián)合GP化療方案治療非小細(xì)胞肺癌療效顯著,患者生存時(shí)間顯著延長(zhǎng),生存率顯著提高,且患者機(jī)體免疫功能得到了明顯改善,值得臨床推廣使用。
參考文獻(xiàn)
[1]Siegel R,Naishadham D,Jemal A.Cancer statistics,2012〔J〕.CA Cancer J Clin,2012,62(1):10-29.
[2]Reungwetwattana T,Dy GK.Targeted therapies in development for non-small cell lung cancer〔J〕.J Carcinog,2013,12:22.
[3]Gupta N,Hatoum H,Dy GK.First line treatment of advanc-
ed non-small-cell lung cancer-specific focus on albumin bound paclitaxel〔J〕.Int J Nanomedicine,2014,9:209-221.
[4]Mi D,Li Z,Yang K,et al.Thermo-chemotherapy of GP or TP for advanced non-small cell lung cancer:a systematic review〔J〕.Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2012,15(8):456-464.
[5]Chen Y,Di L,Zhang S,et al.The randomized,multicenter,controlled clinic trail for treating advanced non-small cell lung cancer with combined traditional chinese medicine and vinorelbine (Navelbine,NVB) plus cisplatin (DDP) chemotherapy〔J〕.Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2008,11(3):441-444.
[6]Li J.A clinical comparative study on Traditional Chinese -
Medicine serving as consolidation treatment in patients with advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Zhongguo Fei Ai Za Zhi,2007,10(6):520-522.
[7]Emam H,Zhao QL,F(xiàn)urusawa Y,et al.Apoptotic cell death by the novel natural compound,cinobufotalin〔J〕.Chem Biol Interact,2012,199(3):154-160.
[8]Li Z,Gao H,Wang J,et al.Inhibitory effect of total bufadienolides from toad venom against H22 tumor in mice and their metabolites〔J〕.Zhongguo Zhong Yao Za Zhi,2011,36(21):2987-2993.
[9]田莉莉,高山,崔曉柄.華贍素注射液對(duì)人肝癌HepG-2 細(xì)胞增殖與凋亡及拓?fù)洚悩?gòu)酶的影響〔J〕.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志,2013,29(7):530-533.
[10]Shanbhogue AK,Karnad AB,Prasad SR.Tumor response evaluation in oncology:current update〔J〕.J Comput Assist Tomogr,2010,34(4):479-484.
[11]Cagliotti GV,Pastorino U,Vansteenkiste JF,et al.Randomized phase Ⅲ study of surgery alone or surgery plus preoperative cisplatin and gemcitabine in stages ⅠB to ⅢA non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2012,30(2):172-178.
[12]Jiang J,Liang X,Zhou X,et al.Paclitaxel plus platinum or gemcitabine plus platinum in first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer:results from 6 randomized controlled trials〔J〕.Int J Clin Oncol,2013,18(6):1005-1010.
[13]馬麗娜,宋兵,金花,等.華蟾素對(duì)乳腺癌細(xì)胞株MCF-7的殺傷作用研究〔J〕.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2011,27(1):37-40.
[14]Qi F1,Li A,Zhao L,et al.Cinobufacini,an aqueous extract from Bufo bufo gargarizans Cantor,induces apoptosis through a mitochondria-mediated pathway in human hepatocellular carcinoma cells〔J〕.J Ethnopharmacol,2010,128(3):654-661.
(編輯:甘艷)
Clinical Efficacy and Anti-tumor Mechanism of Cinobufacini Combined with GP
Regimen for Advanced Non-small Cell Lung Cancer
CHENBin.SuzhouJiulongHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,215021
【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical efficacy and anti-tumor mechanism of cinobufacini combined with GP regimen for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).Methods90 patients with advanced NSCLC were divided randomly into the control group and the observation group.The control group were treated with GP regimen.Patients in the observation group were treated with cinobufacini combined GP regimen.The regime repeated in 28 days.All patients were treated for 56 days.The immune function,treatment efficiency,mean survival time,1-,2- year survival rate and side effects of the 2 group were analyzed.ResultsCompared with before the treatment,the immune function in the control group after treatment did not significantly improve (P>0.05).The percentage of CD4 T lymphocytes and NK cells and the ratio of CD4 and CD8 T lymphocytes in the observation group after treatment significantly enhanced than that before treatment (P<0.05).The treatment efficiency in the observation group significantly increased than that of the control group (P<0.05).Mean survival time and 1-,2- year survival rate in the observation group significantly enhanced than that of the control group (P<0.05).The side effects had no statistical difference between the 2 groups (P>0.05).ConclusionCinobufotalin not only inhibit tumor cells,promote tumor cell apoptosis,but aslo improve immune function in patients with advanced NSCLC.Cinobufacini combined with GP regimen have better clinical efficacy,and it is worthy of clinical application.
【Key words】Cinobufotalin;GP regimen;Non-small cell lung cancer(NSCLC);Efficacy
(收稿日期2015-03-24修回日期 2015-08-24)
中圖分類號(hào):R734.2
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A
文章編號(hào):1001-5930(2016)02-0224-04
DOI:10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.015