張文宇 綜述 馬滿玲 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

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·綜述·

細(xì)胞色素P4502E1與乙醇代謝相關(guān)的肝損傷研究進(jìn)展

張文宇 綜述 馬滿玲 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

近年細(xì)胞色素P450酶系中的2E1亞家族與乙醇相關(guān)的肝損傷研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了CYP2E1酶在乙醇代謝中的關(guān)鍵作用。CYP2E1酶的多態(tài)性對(duì)乙醇導(dǎo)致肝損傷的影響包含該酶的代謝效率差異(C2/C2)>(C1/C2)>(C1/C1)造成不同程度的肝臟細(xì)胞損傷以及不同等位基因造成飲酒傾向的差異越來(lái)越受到關(guān)注。研究證實(shí)，多種物質(zhì)尤其是中藥材飲片及提取物可影響該酶含量及活性，從而保護(hù)肝細(xì)胞以及對(duì)乙醇損傷后肝臟細(xì)胞的修復(fù)。本文就近年來(lái)細(xì)胞色素P4502E1及其基因與乙醇相關(guān)的肝損傷研究進(jìn)展做一綜述。

細(xì)胞色素P4502E1; 乙醇; 肝損傷; 基因多態(tài)性

中華酒文化博大精深，乙醇與人類的接觸史能夠追溯到遠(yuǎn)古時(shí)期，然而酗酒、酒精依賴等導(dǎo)致的健康、社會(huì)問(wèn)題時(shí)至今日也并沒(méi)有取得可喜的進(jìn)展。在很多研究中研究者們關(guān)注了兩方面的問(wèn)題：基因在酒精引發(fā)損傷中的作用和基因在飲酒傾向中的作用。乙醇對(duì)于肝臟的損傷研究日趨完善，肝臟內(nèi)代謝乙醇的酶的種類非常之多，細(xì)胞色素P4502E1(以下簡(jiǎn)稱CYP4502E1)是其中主要的一種，本文對(duì)近年來(lái)細(xì)胞色素P4502E1與乙醇代謝的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 細(xì)胞色素P450與乙醇相關(guān)的肝損傷

在同位素標(biāo)記技術(shù)的幫助下，美國(guó)西奈山的一群研究者進(jìn)行了一項(xiàng)比較蛋白質(zhì)組學(xué)研究[1]：他們研究了乙醇、CYP2E1、性別等因素在肝損傷中的作用以及其交互作用，并對(duì)其深層的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行了挖掘。乙醇相關(guān)肝損傷的能量、脂類、氨基酸代謝研究發(fā)現(xiàn)下列六種蛋白質(zhì)在氧化還原中起到重要作用，包括CYP2E1、FAM25、CA3、BHMT、HIBADH、ECHS1；而CYP2E1又是其中相當(dāng)重要的一種。乙醇經(jīng)過(guò)多步代謝在ADH、ALDH、CYP2E1等的作用下代謝成氧化物以及其他能夠被排出體外的化合物。細(xì)胞色素P450酶系包含許多種類，CYP4502E1只是其中的一個(gè)亞類。而乙醇是其重要的代謝底物之一。并且由于乙醇的高度親水性[2]，一旦被攝取，就會(huì)大量的通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式進(jìn)入血液。并且迅速地分布全身。乙醇的代謝主要發(fā)生在肝臟。乙醇通過(guò)幾條不同代謝通路被代謝成為二氧化碳和水排出體外。CYP2E1是其中具有明顯多態(tài)性的一種代謝酶亞家族代謝通路，其他代謝通路還包括乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶等。在本文中我們著重關(guān)注細(xì)胞色素P4502E1亞家族酶系與酒精相關(guān)的肝損傷國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展。乙醇通過(guò)誘導(dǎo)CYP4502E1，通過(guò)微粒體乙醇氧化途徑，產(chǎn)生大量乙醛和多種氧自由基，經(jīng)研究證實(shí)氧自由基及乙醛是造成肝損傷的重要原因[3-4]。國(guó)內(nèi)有高校通過(guò)使用吡咯烷二硫氨基甲酸選擇性抑制NF-ΚB,觀察小鼠肝功能、以及CYP2E1表達(dá)水平及活性[5]，發(fā)現(xiàn)在CYP2E1導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制中，NF-ΚB起到了一定作用，這對(duì)于研究防治由此酶導(dǎo)致的肝損傷具有一定意義。

2 細(xì)胞色素P4502E1在乙醇代謝中的作用

CYP2E1基因位于人類第10號(hào)染色體10q26.3上[6]，11 413個(gè)堿基對(duì)，翻譯產(chǎn)物是含有497個(gè)氨基酸的功能蛋白質(zhì)。細(xì)胞色素P4502E1代謝很多小分子的并且多是疏水性的底物如丙酮以及脂肪酸(亞麻酸、花生四烯酸)等等。當(dāng)然乙醇也是其代謝的眾多底物中的一種，其所具有的多態(tài)性能夠影響包括乙醇、抗結(jié)核藥物、二氯乙烷等等多種來(lái)源毒物代謝的個(gè)體差異以及種族差異[7-9]。乙醇經(jīng)過(guò)其代謝后產(chǎn)生活性氧原子以及自由基等物質(zhì)，這些物質(zhì)進(jìn)一步作用在體內(nèi)的膜上，激發(fā)自由基膜鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，使細(xì)胞直接產(chǎn)生損傷。與此同時(shí)，有研究證明，乙醇、吡啶、丙酮是CYP2E1代謝酶的誘導(dǎo)劑[10-11]，這些物質(zhì)的存在會(huì)導(dǎo)致此基因上調(diào)，翻譯出更多的CYP2E1代謝酶，從而加重細(xì)胞損傷。這一原因造成的損傷在糖尿病、進(jìn)食、肥胖等等丙酮、脂肪酸增高人群中尤為明顯[12-13]。

2.1 卡比馬唑驗(yàn)證CYP2E1在肝損傷中的作用 在Ye等[14]人的體外細(xì)胞研究中，利用CYP4502E1阻斷劑卡比馬唑(治療輕度甲狀腺腫大的過(guò)氧化物酶抑制劑)選擇性阻斷該酶的功能，實(shí)驗(yàn)觀察到接觸乙醇的細(xì)胞中DNA的氧化損傷以及可能由此導(dǎo)致的細(xì)胞的癌變被阻止了。這從另一個(gè)角度印證了此蛋白在乙醇代謝途徑中的重要作用。但不可否認(rèn)的是這一效果并沒(méi)能在活體實(shí)驗(yàn)中觀察到。由此我們可以得出這樣的結(jié)論：在離體細(xì)胞中CYP2E1有可能在乙醇相關(guān)的癌變當(dāng)中起重要作用，但是在體實(shí)驗(yàn)需要更多證據(jù)支持。當(dāng)然還有很多對(duì)于乙醇相關(guān)的CYP2E1相關(guān)肝細(xì)胞氧化損傷研究在臨床開(kāi)展，同樣證明了CYP2E1在其中發(fā)揮重要作用的證據(jù)支持[15-18]。

2.2 二烯丙基硫醚驗(yàn)證阻斷CYP2E1能夠保護(hù)乙醇對(duì)肝細(xì)胞造成的損害 美國(guó)內(nèi)布拉斯加州奧馬哈的一組研究[19]：驗(yàn)證了CYP2E1對(duì)于乙醇誘導(dǎo)的肝損傷的重要作用，并對(duì)其內(nèi)在的分子機(jī)制進(jìn)行了闡述，并提出了假說(shuō)予以驗(yàn)證。簡(jiǎn)而言之，乙醇誘導(dǎo)了CYP2E1的表達(dá)增加，而增加的CYP2E1蛋白能夠使MDA(丙二醛)結(jié)合到DNA單鏈上，導(dǎo)致癌變率的增加，或者氧化損傷率的增加。因此我們可以確定的是CYP2E1在乙醇誘導(dǎo)的肝損傷中有重要作用，包括二烯丙基硫醚在內(nèi)的多種物質(zhì)能夠通過(guò)降低CYP2E1基因的轉(zhuǎn)錄、降低酶的翻譯水平等等多種途徑保護(hù)乙醇導(dǎo)致的肝損傷。

3 細(xì)胞色素P4502E1多態(tài)性與乙醇相關(guān)肝損傷的關(guān)系

3.1 細(xì)胞色素P4502E1基因多態(tài)性導(dǎo)致翻譯產(chǎn)物的代謝效率不同造成的肝損傷差異 當(dāng)乙醇被細(xì)胞色素P4502E1酶代謝成為乙醛以及其他氧化自由基時(shí)，才會(huì)真正發(fā)揮它的致癌性，也就是說(shuō)，多態(tài)性中代謝效率較高的基因型，其乙醛以及氧化自由基的轉(zhuǎn)化比率更大以及轉(zhuǎn)化速度要更快，也因此致癌性更高。近年研究發(fā)現(xiàn)，CYP2E1多態(tài)性最主要包含六種基因型：TaqⅠ、RsaⅠ、DraⅠ、MspⅠRFLP多態(tài)以及5′-端調(diào)控區(qū)RsaⅠ、PstⅠRFLP多態(tài)[20]。其中5′-端調(diào)控區(qū)RsaⅠ、PstⅠ多態(tài)性常被簡(jiǎn)稱為C1、C2。其多態(tài)性對(duì)于乙醇相關(guān)性肝損傷研究較多。許多相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性被發(fā)現(xiàn)影響翻譯蛋白質(zhì)的活性，而近年來(lái)研究較多的5′-端調(diào)控區(qū)RsaⅠ、PstⅠ被認(rèn)為在轉(zhuǎn)錄活性上有區(qū)別造成CYP2E1對(duì)于代謝底物代謝效率的不同。這種多態(tài)性表現(xiàn)在三種基因型上也就是野生純合型(C1/C1)、雜合子型(C1/C2)、突變純合型(C2/C2)。對(duì)于這三種基因型的代謝效率高低，各研究機(jī)構(gòu)的結(jié)論不一。多數(shù)認(rèn)為雜合子型以及突變純合型代謝效率較高，如同Zhong等[21]所做的研究得出的結(jié)論一樣。其所作研究更多的關(guān)注了長(zhǎng)期吸煙者的癌變率。

另有針對(duì)藏族人群的相關(guān)研究結(jié)果顯示[22]：野生型基因攜帶者(c1/c1)患原發(fā)性肝癌的幾率是(c1/c2)型人群的5.33倍，當(dāng)然由于樣本量等等的原因，不能排除吸煙、直系親屬肝癌家族史等等原因的混雜。CYP2E1基因多態(tài)性導(dǎo)致患病率不同的研究并不止于同一人種不同民族中，一項(xiàng)研究分析東亞人群與高加索人群在結(jié)腸癌患病率與CYP2E1多態(tài)性相關(guān)程度的Meta分析中發(fā)現(xiàn)[23]：高加索人群(c2/c2)攜帶者的患癌幾率要高于其他基因型，(OR=2.67，95%CI:1.03～6.89，P=0.04)。說(shuō)明此基因多態(tài)性在一定程度上能夠影響致癌物質(zhì)的代謝。

在研究肝細(xì)胞損傷的過(guò)程中我們發(fā)現(xiàn)，乙醇引發(fā)的CYP2E1多態(tài)性相關(guān)的肝損傷并不是唯一相關(guān)的因素，由抗結(jié)核藥物引發(fā)的肝損傷也顯示[24]：成人使用抗結(jié)核藥物尤其是(c1/c1)型患者更易發(fā)生肝細(xì)胞損傷。

在中醫(yī)領(lǐng)域，有研究做了另一個(gè)角度的探索，即患者體質(zhì)對(duì)于肝損傷的可能性影響的研究[25]。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)九種體質(zhì)中，氣虛體質(zhì)患者更容易在抗結(jié)核藥物治療中肝細(xì)胞受損；而在同一個(gè)研究中，研究者也關(guān)注了CYP2E1對(duì)于肝損傷的影響，但由于樣本量的限制，未能建立CYP2E1與氣虛體質(zhì)的聯(lián)系。

3.2 多態(tài)性誘導(dǎo)飲酒行為的不同 飲酒習(xí)慣受諸如家庭教育、社會(huì)文化、生活環(huán)境等等很多因素影響，然而韓國(guó)Kim團(tuán)隊(duì)對(duì)于CYP2E1基因多態(tài)性做了相關(guān)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[26]：在三種基因型中突變純合型志愿者整體飲酒傾向要高于雜合子型，而后者的飲酒傾向要高于野生純合型。野生純合子(C1/C1)酗酒人數(shù)是雜合子型(C1/C2)酗酒人數(shù)與突變純合型(C2/C2)酗酒人數(shù)之和的0.24倍。因此我們猜測(cè)C2等位基因與飲酒問(wèn)題高度相關(guān)。當(dāng)然這些結(jié)果可能受到樣本量以及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的影響，但其趨勢(shì)可供參考。一項(xiàng)在我國(guó)云南省開(kāi)展的一項(xiàng)研究表明CYP2E1基因多態(tài)性與醉酒相關(guān)，c2型等位基因頻率為16.56%，高于正常人組并且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與酗酒組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[27]。另外一個(gè)在云南彝族志愿者中進(jìn)行的研究[28]也在另外一個(gè)角度印證了這一結(jié)論，但是彝族與我國(guó)其他民族在酒精依賴中體現(xiàn)出來(lái)的多態(tài)性表現(xiàn)中并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 其他相關(guān)物質(zhì)對(duì)于CYP2E1以及乙醇代謝的影響

4.1 番茄紅素與與番茄對(duì)乙醇導(dǎo)致的肝損傷影響 Stice等[29]開(kāi)展的一項(xiàng)研究比較了番茄紅素、番茄提取物、以及整體番茄(番茄粉)對(duì)于乙醇誘導(dǎo)的鼠肝損傷的影響中顯示：在其所做的研究中發(fā)現(xiàn)：在實(shí)驗(yàn)組中乙醇與番茄紅素、乙醇與番茄提取物、乙醇與番茄粉組在CYP2E1的蛋白含量分別為：(8.1±1.5)、(8.2±1.3)、(5.4±0.4)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且三個(gè)組的細(xì)胞凋亡比例也差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2(2～4)、1.5(0～3)、0(0～1)，在這兩組中(P<0.05)]，并且在這三種物質(zhì)中只有番茄粉能夠降低乙醇誘導(dǎo)的肝脂肪變性、炎癥病變并且能夠降低肝細(xì)胞中CYP2E1蛋白的含量。番茄提取物在這些標(biāo)準(zhǔn)上沒(méi)有顯著影響。而恰恰相反，番茄紅素加強(qiáng)了乙醇飼喂鼠肝臟細(xì)胞的炎性反應(yīng)。而其團(tuán)隊(duì)為了進(jìn)一步驗(yàn)證番茄粉的作用，甚至用二乙基亞硝胺飲食的鼠肝臟細(xì)胞(產(chǎn)生了前癌細(xì)胞)用番茄粉處理，結(jié)果是番茄粉處理導(dǎo)致前癌細(xì)胞凋亡，并且有效的降低了鼠肝臟細(xì)胞中的CYP2E1蛋白水平，修復(fù)了受損的過(guò)氧化物酶體，并且上調(diào)了其α受體，以及其下游的蛋白復(fù)合物基因表達(dá)，減少了炎性基因表達(dá)，與此同時(shí)，降低了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激標(biāo)志物水平。

4.2 大黃素、大黃酚對(duì)于CYP2E1相關(guān)的乙醇介導(dǎo)的肝損傷的保護(hù)作用 近年有學(xué)者也曾進(jìn)行了大黃素、大黃酚等物質(zhì)對(duì)于乙醇誘導(dǎo)的肝損傷的保護(hù)作用研究。其中比較有顯著意義的是Qian等[30]的研究：在體外培養(yǎng)中，學(xué)者們用乙醇處理過(guò)的肝臟損傷細(xì)胞接觸大黃素、大黃酚，發(fā)現(xiàn)在乙醇處理48小時(shí)以后的細(xì)胞中(實(shí)驗(yàn)組)只用乙醇處理過(guò)得細(xì)胞生存率為23.5%，而經(jīng)大黃酚、大黃素處理過(guò)的細(xì)胞生存率能夠達(dá)到72.1%、78.2%，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且發(fā)現(xiàn)二者能夠降低靶細(xì)胞的谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶含量，并且增加細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平，這無(wú)疑對(duì)于受乙醇誘導(dǎo)肝損傷細(xì)胞的自我修復(fù)是有益的。并且在此基礎(chǔ)上，其研究還發(fā)現(xiàn)在這些固定指標(biāo)上，大黃素表現(xiàn)要好于大黃酚。

4.3 多種物質(zhì)對(duì)乙醇性肝損傷的保護(hù)作用 有多種天然植物產(chǎn)物對(duì)乙醇性肝損傷有保護(hù)作用如龍牙楤木皂苷、大蒜素、鼠李糖乳桿菌等[31-32]。甘草能夠通過(guò)增加CYP450酶的活性，降低CYP2E1 mRNA的含量保護(hù)黃藥子等藥物產(chǎn)生對(duì)肝臟的損害，從而保護(hù)肝臟細(xì)胞[33]。辛夷也是同樣降低CYP2E1 mRNA的含量起到保護(hù)肝臟細(xì)胞的作用[34]。而柳茶提取物也是以相同的降低CYP2E1mRNA的作用對(duì)肝細(xì)胞起保護(hù)作用[35]，此外石斛多糖、原人參二醇、烏藥水提物、烏藥醇提物等很多物質(zhì)也具有保護(hù)作用[7,36]。相對(duì)于很多中藥飲片降低CYP2E1保護(hù)肝臟細(xì)胞的作用，山豆根、何首烏等則能誘導(dǎo)上調(diào)CYP450酶系，而加重肝損傷[37-38]。

5 小結(jié)

CYP2E1在乙醇代謝導(dǎo)致的肝損傷中占有重要地位，其人群中的多態(tài)性能夠影響乙醇代謝效率，甚至影響飲酒行為。天然產(chǎn)物中的諸如番茄粉、大黃素以及大黃酚等物質(zhì)能夠影響此蛋白對(duì)于乙醇代謝的表現(xiàn)。另外在與乙醇相關(guān)的代謝酶研究中CYP2E1由于其多態(tài)性明顯，以及在不同種族人群中差異較為明顯而比較引人注目，但是不應(yīng)否認(rèn)的是在乙醇代謝通路中乙醇脫氫酶等其他酶的研究同樣有意義。并且在很多結(jié)論上學(xué)界也存在爭(zhēng)論，比如CYP4502E1多態(tài)性在加重肝臟損傷中的影響：有學(xué)者認(rèn)為研究是沒(méi)有意義的，只有在長(zhǎng)期吸煙患者中結(jié)論才成立[21]。當(dāng)然，除外CYP2E1，還有很多基因-蛋白通路影響乙醇相關(guān)性肝損傷的研究也較為熱門(mén)，如雌激素相關(guān)的內(nèi)源性大麻素[39]等，希望后續(xù)研究能夠闡明其分子機(jī)制。在另一方面，乙醇誘導(dǎo)的其他器官損傷一樣不容小覷，如乙醇引起的肺損傷也有相關(guān)報(bào)道[40]。

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Progress of cytochrome P4502E1 and alcohol metabolism genes associated with liver damage

ZHANG Wenyu reviewing，MA Manling checking

(TheFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Summarized research on alcohol-related liver damage witch associated with cytochrome P450 2E1 in recent years. The experimental results further validate the relevant literature CYP2E1 enzyme play a crucial role in ethanol metabolism. Following the different metabolic efficiency due to CYP2E1 enzyme polymorphisms (C2/C2)> (C1/C2)> (C1/C1) as well as different allelic drinking tendencies caused by genetic differences. A variety of substances, especially Chinese herbal medicines Pieces or extract can affect this kind of enzyme on content and activity witch can protect the liver cells or repair damaged liver cells.This paper reviewed research progresses in recent years.

CYP4502E1; Ethanol; Liver injury; Polymorphism

馬滿玲，E-mail:mamanling@126.com

R 575

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.035

2016-03-22; 編輯： 張文秀)