劉毅 林輝

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 成都 610041)

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·專家述評(píng)·

間充質(zhì)干細(xì)胞治療自身免疫病的探索與前景*

劉毅 林輝

(四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 成都 610041)

自身免疫病是一類免疫應(yīng)答異常激活，自身免疫耐受失衡的異質(zhì)性疾病。目前治療仍以傳統(tǒng)藥物為主，難以根治，且有較多毒副作用。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一群具有低免疫原性和免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞，可從骨髓和其他組織中成功分離出來(lái)，通過(guò)分泌調(diào)節(jié)分子和細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸，調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)免疫耐受。因此，MSCs逐漸成為自身免疫病細(xì)胞治療的理想來(lái)源。近年來(lái)，動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究證實(shí)了MSCs治療自身免疫病的有效性和安全性。本文結(jié)合本科室研究成果，就MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性和MSCs治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(SSc)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的研究成果做一述評(píng)并提出展望。

間充質(zhì)干細(xì)胞；自身免疫病；低免疫原性；免疫調(diào)節(jié)

執(zhí)行編委簡(jiǎn)介：劉毅，教授，博士生導(dǎo)師，四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任。從事風(fēng)濕免疫性疾病基礎(chǔ)及臨床研究30余年，對(duì)風(fēng)濕免疫性疑難重癥疾病的診治具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。曾在芬蘭國(guó)立衛(wèi)生研究所、美國(guó)田納西大學(xué)健康科學(xué)中心、康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬特殊外科醫(yī)院風(fēng)濕科進(jìn)行多年“自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制”的研究。現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)風(fēng)濕免疫科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì)常任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病專業(yè)委員會(huì)四川省分會(huì)主任委員，四川省學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，四川省衛(wèi)計(jì)委學(xué)術(shù)技術(shù)帶頭人，美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院(ACR)會(huì)員，《西部醫(yī)學(xué)》常務(wù)編委。目前已培養(yǎng)碩士、博士研究生40余名，負(fù)責(zé)國(guó)家“十一五”重大科技攻關(guān)項(xiàng)目、衛(wèi)生部臨床學(xué)科重點(diǎn)建設(shè)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、四川省衛(wèi)生廳重點(diǎn)項(xiàng)目等各級(jí)科研課題10余項(xiàng)。先后獲解放軍科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、四川省科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)。多次參加國(guó)際會(huì)議并進(jìn)行論文交流，發(fā)表國(guó)際國(guó)內(nèi)高水平論文50余篇。

自身免疫病是一類免疫應(yīng)答異常激活，自身免疫耐受失衡的異質(zhì)性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，由于淋巴細(xì)胞功能異常導(dǎo)致多種細(xì)胞因子及多種自身抗體產(chǎn)生，進(jìn)一步損傷組織、臟器。因此，調(diào)節(jié)異常免疫，重建免疫耐受，是治療自身免疫病的主要方向。目前，絕大多數(shù)自身免疫病治療仍以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物為主，但具有較多毒副作用，且難以根治，容易復(fù)發(fā)。過(guò)去十多年中，造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)治療重癥自身免疫病方面的療效，為患者帶來(lái)了曙光。遺憾的是，異基因HSCT需要大劑量環(huán)磷酰胺預(yù)處理，相關(guān)死亡率高，并且在移植后易出現(xiàn)移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)，而自體HSCT雖然較前者安全，但疾病復(fù)發(fā)率高，從而限制了其臨床應(yīng)用。因此，尋找新的細(xì)胞治療策略具有重要的臨床意義。近年來(lái)，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSCs)逐漸進(jìn)入人們視野，成為治療自身免疫病的一種新模式。本文就MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性及其在治療自身免疫病的探索性研究做一述評(píng)并提出一些展望。

1 MSCs的生物學(xué)特性

MSCs是一群不具備造血功能，而具有多向分化潛能的基質(zhì)前體細(xì)胞，不僅定居于骨髓，也可從骨骼肌、脂肪、牙齒、滑膜、胎盤、臍帶等其他組織成功分離[1]。早期大多研究關(guān)注骨髓來(lái)源的MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells，BM-MSCs)，但其取材相對(duì)困難，需行侵入性操作，增加供者痛苦，而且，骨髓中MSCs含量極低，存在于萬(wàn)分之一的有核細(xì)胞中。相比之下，臍帶和脂肪組織則含有更充足的MSCs，且獲取方法簡(jiǎn)單方便，成為更好的MSCs來(lái)源。雖然不同組織來(lái)源的MSCs存在免疫表型、增殖能力、分化能力和基因表達(dá)差異，但也具有很多相似的生物學(xué)共性[2]。MSCs僅表達(dá)非特異性表面標(biāo)志CD105、CD90和CD73，不表達(dá)造血細(xì)胞表面標(biāo)志，如CD34、CD45、CD14、CD11b、CD19[3]，而且，MSCs僅表達(dá)中等水平MHCⅠ類分子，不表達(dá)MHCⅡ類分子、HLA-DR和共刺激分子CD40、CD80和CD86[4]。因此，MSCs具有低的免疫原性，即使用第三者的MSCs移植，也不會(huì)被排斥，這就可以解決在異基因HSCT中HLA不相合的問(wèn)題，也使其成為異基因干細(xì)胞移植的合適來(lái)源。MSCs還能合成營(yíng)養(yǎng)介質(zhì)，調(diào)節(jié)造血功能、細(xì)胞信號(hào)和免疫應(yīng)答。

2 MSCs的免疫調(diào)節(jié)特性

MSCs不僅通過(guò)自我更新分化參與組織損傷修復(fù)，而且還能與免疫細(xì)胞相互作用調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[5]。在固有免疫應(yīng)答中，MSCs不僅可抑制中性粒細(xì)胞凋亡及活性氧產(chǎn)生，還可以通過(guò)細(xì)胞-細(xì)胞直接接觸抑制NK細(xì)胞細(xì)胞毒活性及IFN-γ分泌，誘導(dǎo)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為抗炎表型巨噬細(xì)胞，促進(jìn)IL-10產(chǎn)生，從而削弱固有免疫應(yīng)答，抑制炎癥進(jìn)展，保護(hù)組織免于免疫損傷[6]。在適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面，大量體內(nèi)和體外試驗(yàn)證明，MSCs可分泌前列腺素E2(PGE2)、吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)等[7]，抑制CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、幼稚和記憶T細(xì)胞增殖分化和前炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，維持T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和存活[8]，促進(jìn)Treg細(xì)胞擴(kuò)增，誘導(dǎo)免疫耐受[9]。除此之外，MSCs還可與血管內(nèi)皮相互作用調(diào)節(jié)循環(huán)中白細(xì)胞的募集[10]。在體外MSCs與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)模型中，BM-MSCs和臍帶來(lái)源MSCs(umbilical cord-derived mesenchymal stem cells，UC-MSCs)可有效下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子TNF-α的反應(yīng)[11]，而UC-MSCs較BM-MSCs有更強(qiáng)的抑制作用。因此，MSCs具有調(diào)節(jié)異常免疫，誘導(dǎo)免疫耐受的特性，這就意味著MSCs可作為一種“內(nèi)生炎癥調(diào)節(jié)劑”應(yīng)用于自身免疫病的臨床治療。

3 MSCs治療自身免疫病

MSCs的低免疫原性及免疫調(diào)節(jié)活性，非常適合細(xì)胞治療。近年來(lái)已有多項(xiàng)試驗(yàn)探索MSCs治療自身免疫病的有效性，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis,SSc)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等，均取得了較好的療效和良好的安全性，為自身免疫病治療提供了新的機(jī)遇。

3.1 MSCs治療SLE MSCs在治療MRL/lpr狼瘡鼠時(shí)，顯示出較環(huán)磷酰胺更好的療效。MSCs輸注可顯著降低MRL/lpr小鼠血清自身抗體ANA、dsDNA和免疫球蛋白IgG1、IgG2a、IgG2b和IgM水平，并能提升血清白蛋白水平。而環(huán)磷酰胺治療僅能部分降低自身抗體和IgG2a濃度，并不能改善IgG1、IgG2b和IgM水平。MSCs還能改善腎損傷，減少IgG沉積，甚至完全恢復(fù)腎功能，而環(huán)磷酰胺雖然也能減少IgG沉積，但并不能恢復(fù)腎功能[12]。有人認(rèn)為，這種作用是通過(guò)抑制TNF家族的B細(xì)胞活化因子(BAFF)，抑制B細(xì)胞過(guò)度活化來(lái)完成的[13]。進(jìn)一步研究結(jié)果提示，異基因MSCs較狼瘡小鼠同基因MSCs治療效果更優(yōu)[14]；健康人群BM-MSCs和UC-MSCs較狼瘡患者BM-MSCs更有效緩解MRL/lpr小鼠病情[15]。由此可見，異基因MSCs移植治療SLE安全、有效、可行[16]。臨床上，BM-MSCs和UC-MSCs已用于重癥難治性SLE患者治療。研究顯示，異基因BM-MSCs或UC-MSCs治療87例傳統(tǒng)治療無(wú)效的活動(dòng)性SLE患者，隨訪4年，患者生存率為94%，臨床緩解率為50%，SLEDAI評(píng)分、血清抗體、白蛋白、補(bǔ)體水平均明顯改善，23%患者治療后復(fù)發(fā)，無(wú)移植相關(guān)副作用發(fā)生[17]。一項(xiàng)Ⅱ期多中心試驗(yàn)給予16名難治性SLE患者注射異基因UC-MSCs，隨訪2年，患者疾病活動(dòng)度顯著改善，狼瘡腎炎緩解，伴Treg細(xì)胞擴(kuò)增和Th1/Th2細(xì)胞因子平衡[18]。我國(guó)多中心臨床研究顯示，異基因UC-MSCs治療40例活動(dòng)性SLE患者，治療后生存率為92.5%，隨訪12月，其中32.5%患者臨床緩解，27.5%患者部分緩解，僅17.5%患者在治療后6月復(fù)發(fā)[19]?，F(xiàn)有資料表明，MSCs移植治療SLE患者，雖有復(fù)發(fā)，但總的療效令人滿意。

3.2 MSCs治療SSc 由于SSc缺少經(jīng)典的動(dòng)物模型，MSCs抗纖維化的經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型。多項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)顯示，注射BM-MSCs或UC-MSCs治療該模型小鼠，可減輕炎癥和纖維化，抑制TGF-β、IFN-γ、TNF-α和膠原沉積，減少病死率[20-21]。MSCs治療SSc患者的研究較少。2011年Keyszer等[22]報(bào)道，5例SSc患者接受異基因MSCs治療后，皮膚狀況改善，肢端潰瘍好轉(zhuǎn)，且均無(wú)嚴(yán)重副作用。Akiyama等[23]報(bào)道MSCs可引起T細(xì)胞凋亡，Treg細(xì)胞擴(kuò)增，從而誘發(fā)免疫耐受，緩解病情。近年，我們也嘗試用異基因UC-MSCs移植聯(lián)合傳統(tǒng)藥物(小劑量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑)治療SSc患者，共完成22例，取得了較好的療效。這些患者中女性18例，男性4例，皮膚彌漫型12例，皮膚局限型10例，治療共輸注4次MSCs，單次1×106個(gè)細(xì)胞/kg，移植過(guò)程均無(wú)不良反應(yīng)，無(wú)移植相關(guān)死亡。MSCs移植后隨訪12周，聯(lián)合治療組相較于單純常規(guī)治療組，皮膚厚度減低，肢端潰瘍縮小，甲襞微循環(huán)改善，疾病活動(dòng)度降低。雖然本研究樣本量小，但也為SSc患者的免疫細(xì)胞治療提供了新的證據(jù)。

3.3 MSCs治療RA BM-MSCs或UC-MSCs靜脈或腹膜注射治療DBA/1小鼠，IL-6、TNF-α水平下降，IL-10水平上升，Treg細(xì)胞回升，關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度顯著降低[24-25]。說(shuō)明不同來(lái)源MSCs，不同治療方法，均可抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎免疫反應(yīng)。然而，不同種屬關(guān)節(jié)炎小鼠模型異基因輸注的結(jié)果并不盡人意。DBA/1小鼠接受BALB/c小鼠BM-MSCs后關(guān)節(jié)炎癥狀反而加重[26]。還有研究顯示，BM-MSCs僅能抑制佐劑性關(guān)節(jié)炎啟動(dòng)階段，而對(duì)完全成模的小鼠無(wú)效[27]。上述研究提示，MSCs對(duì)周圍環(huán)境異常敏感，且環(huán)境因素可以改變MSCs的治療潛能。體外使用TNF-α預(yù)處理小鼠MSCs即可逆轉(zhuǎn)其免疫抑制功能[28]。若MSCs暴露于含有高水平炎癥因子的關(guān)節(jié)環(huán)境，可能喪失免疫調(diào)節(jié)功能。將對(duì)MSCs在RA中的臨床應(yīng)用提出挑戰(zhàn)。

4 小結(jié)和展望

現(xiàn)有的動(dòng)物試驗(yàn)和臨床研究都說(shuō)明了MSCs用于治療自身免疫病的潛能；其優(yōu)點(diǎn)在于能使免疫重建，支持造血，誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)及免疫耐受，更重要的是MSCs的低免疫原性，不會(huì)被排斥。此外，費(fèi)用低，操作方便，易推廣等優(yōu)點(diǎn)使MSCs移植有更廣闊的應(yīng)用前景。然而，MSCs治療自身免疫病的作用機(jī)制及操作流程仍需進(jìn)一步探討。

4.1 MSCs的可塑性 MSCs的免疫調(diào)節(jié)和誘導(dǎo)免疫耐受的特性并不是一成不變的。MSCs周圍環(huán)境可能干擾其行為，已有大量證據(jù)表明不論是炎癥環(huán)境中的細(xì)胞因子還是與靶細(xì)胞的相互作用，都可以改變MSCs效應(yīng)功能[29]，甚至使其由抗炎表型MSCs2向促炎表型MSCs1轉(zhuǎn)化。MSCs治療RA動(dòng)物模型結(jié)果的爭(zhēng)議也說(shuō)明了這一點(diǎn)。而且，體內(nèi)其他危險(xiǎn)信號(hào)、細(xì)菌成分也可能潛在影響MSCs免疫調(diào)節(jié)能力。因此， MSCs的可塑性，MSCs的表型轉(zhuǎn)換還需深入研究，以便正確評(píng)估MSCs治療條件，合理篩選病人。

4.2 MSCs的歸巢 不同自身免疫病受累靶器官不同，不同患者器官損傷程度也各不相同。因此，盡可能使MSCs歸巢到受累靶器官，減少無(wú)目標(biāo)效應(yīng)和安全風(fēng)險(xiǎn)，是一個(gè)需要解決的重要問(wèn)題。有研究報(bào)道，MSCs注入后定植于肺和腎臟[30]，可以解釋MSCs治療減少狼瘡小鼠尿蛋白，減輕博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的原因。因此，如何引導(dǎo)MSCs靶向歸巢于受累器官或定位注射MSCs于受累器官也是我們未來(lái)研究的方向。

4.3 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 目前研究報(bào)道雖然肯定了MSCs治療自身免疫病的療效，但是大多臨床試驗(yàn)為治療前后的對(duì)比研究，缺少合適的安慰劑對(duì)照，且樣本量少，因此很難客觀地評(píng)價(jià)MSCs的有效性。我們需要擴(kuò)大樣本，尋找基線平行的安慰劑對(duì)照組，設(shè)計(jì)合理的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便比較MSCs移植與傳統(tǒng)治療，MSCs移植聯(lián)合免疫抑制劑與單用免疫抑制劑之間的臨床療效差異。相信隨著研究的不斷深入，MSCs在自身免疫病上的廣泛應(yīng)用將變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

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Mesenchymal stem cells therapy for autoimmune diseases: discovery and prospect

LIU Yi, LIN Hui

(DepartmentofRheumatologyandImmunology,WestChinaHospital，SichuanUniversity，Chengdu610041，China)

Autoimmune diseases are a group of heterogeneous diseases characterized by aberrant activation of the immune system with failure of the immune tolerance. Current systemic therapies show adverse side effects, and are rarely curative for patients with autoimmune diseases. Multipotent mesenchymal stem cells (MSCs), isolated from bone marrow and other sites, display low immunogenicity and immunomodulatory properties, which they exert through soluble mediators and through direct cell-cell contact. MSCs appear as ideal tools to treat autoimmune diseases. The current data from animal experiments and clinical trials have confirmed MSCs efficacy and safety in the treatment of autoimmune diseases. In this review, we highlight the immunomodulatory properties and the recent development of MSCs therapies for systemic lupus erythematosus, systemic sclerosis and rheumatoid arthritis.

Mesenchymal stem cells; Autoimmune diseases; Low immunogenicity; Immunomodulatory properties

國(guó)家自然科學(xué)基金(81102274)；四川省科技廳國(guó)際合作項(xiàng)目(2014HH0027)；成都市科技攻關(guān)項(xiàng)目(10GGYB644SF-023)

R 593.2

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.001

2016-07-01； 編輯： 張文秀)