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·專家述評·

2015年國內(nèi)外免疫學(xué)研究重要進(jìn)展

劉娟曹雪濤

(第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所暨醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室,上海200433)

劉娟(1986年-)，第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所，副教授。2007年本科畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)，同年師從第二軍醫(yī)大學(xué)免疫學(xué)研究所曹雪濤院士攻讀免疫學(xué)專業(yè)研究生，分別于2010年、2012年獲得免疫學(xué)碩士、博士學(xué)位。主要從事自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制的研究，研究方向為天然免疫應(yīng)答及其調(diào)節(jié)機(jī)制。以第一作者和共同第一作者在Nature Immunology、Immunity、PNAS、Journal of Autoimmunity、Cell Mol Immunol等雜志發(fā)表論文。以第一負(fù)責(zé)人獲得國家自然科學(xué)青年基金資助、2013年上海市"晨光計劃"資助。獲得2013年全軍優(yōu)秀博士論文、2013年上海市優(yōu)秀博士論文、2014年教育部高校十大科技進(jìn)展、第四屆中國免疫學(xué)青年學(xué)者獎。

曹雪濤(1964年-)，教授，中國工程院院士?，F(xiàn)任中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長、第二軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)國家重點實驗室主任，任全球慢性疾病防控聯(lián)盟主席、亞大地區(qū)免疫學(xué)聯(lián)盟秘書長、中國免疫學(xué)會秘書長、國家863計劃現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主題專家組組長、973免疫學(xué)項目首席科學(xué)家、國務(wù)院學(xué)位評議委員會學(xué)科評議組基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)組召集人。任《中國腫瘤生物治療雜志》主編、Cellular and Molecular Immunology共同主編，任J Mol Med、Gene Therapy、Cancer Immunology Research副主編，Cell、Annu Rev Immunol、Sci Transl Med、eLife等雜志編委。從事天然免疫識別與免疫調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)研究、疾病免疫治療的應(yīng)用研究。以通訊作者在Cell、 Nature、Science、Nature Immunology等發(fā)表SCI論文226篇。論文被SCI他引6 000余次。編寫和共同主編專著8部。獲得國家發(fā)明專利16項。培養(yǎng)的11名博士生獲得全國優(yōu)秀博士論文。

每年此時，當(dāng)我們又一次回望梳理過去一年中免疫學(xué)研究的最新進(jìn)展時，都會感到無比的興奮與溫暖。興奮是因為感受到國內(nèi)外免疫學(xué)研究乘風(fēng)破浪、蓬勃發(fā)展之勢，溫暖是因為這一系列年度進(jìn)展更像是一份從未間斷的約定——免疫學(xué)同仁和愛好者之間共同學(xué)習(xí)、并肩成長的約定。本文中，讓我們共同總結(jié)2015年國內(nèi)外免疫學(xué)研究的重要突破與前沿亮點，包括：①哪些懸而未決的免疫學(xué)根本問題得到了重新審視；②哪些新興的交叉領(lǐng)域為免疫學(xué)研究注入了新鮮活力；③哪些新技術(shù)新手段大大提升了免疫學(xué)研究的深度和廣度；④這些研究又為免疫學(xué)相關(guān)疾病提供了哪些發(fā)病機(jī)制甚至是治療手段上的新思路。免疫學(xué)博大精深、各研究領(lǐng)域百家爭鳴，文中難免疏漏之處，真心期待能得到同道們的諒解與反饋。

1免疫學(xué)基本科學(xué)問題的深入探索

1.1天然免疫的識別與活化天然免疫細(xì)胞對病原體的識別及其觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是天然免疫應(yīng)答的起點，決定了免疫應(yīng)答發(fā)生與否以及免疫應(yīng)答的強(qiáng)度和特性。天然免疫識別機(jī)制及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控既是免疫學(xué)研究中的一個關(guān)鍵科學(xué)問題，也是近年來國際免疫學(xué)研究的熱點方向。天然免疫的識別機(jī)制主要集中在抗原提呈細(xì)胞(包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)，以及NK細(xì)胞、粒細(xì)胞等如何識別病毒、細(xì)菌等病原體感染以及隨后觸發(fā)的免疫應(yīng)答過程及其調(diào)控。

LPS是我們熟知的一種革蘭氏陰性菌來源的病原體相關(guān)分子模式(PAMP)，其Lipid A成分通過TLR4活化天然免疫細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。有意思的是，近期Ranf等[1]在植物擬南芥中鑒定了一種LPS的新型受體——凝集S結(jié)構(gòu)域受體激酶。作者發(fā)現(xiàn)，一種不表達(dá)凝集S結(jié)構(gòu)域受體激酶LORE (SD1-29)的變異體無法識別LPS的Lipid A成分，對丁香假單胞菌感染更為敏感。因而LORE激酶對于作物識別LPS及抵抗細(xì)菌感染發(fā)揮關(guān)鍵作用。

免疫系統(tǒng)可通過識別病毒來源DNA或RNA誘導(dǎo)Ⅰ型IFN產(chǎn)生并激活抗病毒免疫應(yīng)答。機(jī)體的核酸識別受體包括定位于內(nèi)吞溶酶體的TLR3、TLR7、TLR8及TLR9等跨膜受體，以及包括RLR家族在內(nèi)的一些胞漿DNA或RNA受體。逆轉(zhuǎn)錄病毒或DNA病毒來源的胞漿DNA能觸發(fā)Ⅰ型IFN產(chǎn)生及機(jī)體抗病毒免疫應(yīng)答，而以往研究認(rèn)為只有長度大于40 bp的單鏈DNA(dsDNA)能激活免疫應(yīng)答。Herzner等[2]近期的研究對這一觀點提出了挑戰(zhàn)，他們發(fā)現(xiàn)HIV-1病毒來源的含未配對鳥苷翼的短片段DNA(稱為Y形DNA結(jié)構(gòu))能夠有效活化DNA受體cGAS，從而誘導(dǎo)Ⅰ型IFN分泌。這種僅含有12到20 bp的Y形DNA結(jié)構(gòu)能夠高效、特異性地增強(qiáng)cGAS的酶活性，介導(dǎo)機(jī)體對HIV-1的識別。

AIM2炎性復(fù)合體能夠識別胞內(nèi)dsDNA，進(jìn)而誘導(dǎo)caspase-1依賴的炎癥壞死(pyroptosis)及IL-1β和IL-18的成熟，另外AIM2在機(jī)體抵抗胞內(nèi)菌如弗朗西斯菌感染也發(fā)揮重要作用。AIM2針對不同病原體的識別機(jī)制尚不明確，Nature Immunology同期的兩篇報道針對這一問題進(jìn)行了深入探索。Man[3]和Meunier等[4]發(fā)現(xiàn)，弗朗西斯菌經(jīng)DNA受體cGAS識別后能誘導(dǎo)干擾素誘導(dǎo)基因(Interferon-stimulated genes，ISGs)GBP2和GBP5的表達(dá)，這兩種GBP蛋白進(jìn)而攻擊胞內(nèi)細(xì)菌使其溶解并釋放DNA供AIM2識別，下游活化caspase-1并引發(fā)細(xì)胞炎癥壞死 。這項研究提示了一種受干擾素誘導(dǎo)的宿主GBP通過釋放胞內(nèi)菌DNA進(jìn)而活化AIM2的新模式。此外，Meller等[5]發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞分泌IL-26能與細(xì)菌或自身損傷形成的DNA形成IL-26/DNA復(fù)合體，通過漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞的TLR9受體觸發(fā)Ⅰ型IFN產(chǎn)生，提出了Th17細(xì)胞抗病原體感染的新機(jī)制。

國內(nèi)的科研團(tuán)隊在機(jī)體抗病原體天然免疫應(yīng)答機(jī)制方面取得了多項重要研究成果。中科院生物物理研究所范祖森團(tuán)隊報道[6]，小鼠和人類中性粒細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄因子Sox2能識別胞漿DNA的特定序列，激活抗病原體天然免疫，中性粒細(xì)胞中Sox2通過其高遷移率族(High-mobility-group，HMG)結(jié)構(gòu)域識別病原體DNA，并通過Sox2二聚化活化TAK1/TAB2/NF-κB及AP-1信號通路。該研究揭示了中性粒細(xì)胞識別DNA的具體機(jī)制。廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周大旺與陳蘭芬團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)，吞噬性細(xì)胞內(nèi)Hippo信號通路關(guān)鍵激酶Mst1和Mst2通過活化Rac家族蛋白來調(diào)節(jié)線粒體向吞噬小泡募集并釋放ROS來清除病原體[7]，該研究解析了人的Mst1基因缺失或Rac2基因突變引發(fā)免疫缺陷綜合征的發(fā)病機(jī)理，揭示了天然免疫防御的重要機(jī)制。中國科學(xué)院微生物研究所劉翠華與中科院高福以及北京師范大學(xué)邱小波團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)，結(jié)核分枝桿菌利用宿主細(xì)胞的泛素分子調(diào)控Jnk/p38/NF-κB信號通路，進(jìn)而抑制天然免疫應(yīng)答[8]，該研究提出了胞內(nèi)病原菌的免疫逃逸的新機(jī)制。中國科學(xué)院上海生科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所周兆才與王琛團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)，MST4激酶能通過調(diào)控磷酸化TRAF6，影響其寡聚與泛素化活性，從而控制TLR信號通路及觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答，該研究揭示了TLR信號負(fù)向調(diào)節(jié)的重要機(jī)制[9]。中科院上海巴斯德研究所肖暉團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)酪氨酸磷酸酶SHP-2對C型凝集素受體CLR介導(dǎo)的抗真菌Th17型免疫應(yīng)答發(fā)揮關(guān)鍵性作用[10]，該研究揭示了CLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)以及Th17細(xì)胞的天然免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。以上五篇論文均發(fā)表于2015年Nature Immunology雜志。

在炎性復(fù)合體活化及調(diào)控機(jī)制方面，中國科技大學(xué)周榮斌與田志剛團(tuán)隊合作，在NLRP3炎性小體活化調(diào)節(jié)機(jī)制方面取得重要突破[11]。他們發(fā)現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺可以抑制巨噬細(xì)胞中NLRP3炎性小體的活化，從而抑制IL-1等炎癥因子的分泌，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)多巴胺可以通過其受體DRD1誘導(dǎo)NLRP3的泛素化和降解，該研究揭示了炎性復(fù)合體內(nèi)源性負(fù)調(diào)機(jī)制，并為NLRP3相關(guān)炎性疾病的治療提供了潛在研究靶點，相應(yīng)成果發(fā)表于Cell雜志。

1.2免疫調(diào)控與免疫耐受免疫應(yīng)答是一個高度復(fù)雜而又受到嚴(yán)密調(diào)控的系統(tǒng)。CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg cells)是免疫系統(tǒng)實現(xiàn)負(fù)向調(diào)節(jié)及維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其數(shù)量和功能異常與自身免疫病和腫瘤等多種重大疾病密切相關(guān)。圍繞Treg細(xì)胞的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究是近年國際免疫學(xué)研究的焦點領(lǐng)域，其中的一個重要問題是Treg細(xì)胞在不同生理及病理狀態(tài)下，針對不同的免疫環(huán)境，如何實現(xiàn)其功能的多樣性及準(zhǔn)確性。

Treg細(xì)胞作為一種免疫抑制功能的調(diào)節(jié)性細(xì)胞，其功能的穩(wěn)定發(fā)揮首先依賴于對自身的嚴(yán)格調(diào)控。Nature Immunology同期發(fā)表的兩篇論文共同證實了磷酸酶PTEN在維持Treg細(xì)胞功能及自身穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵性作用。Shrestha和Huynh等人同時報道，磷酸酶PTEN在Treg細(xì)胞抑制Th1及濾泡輔助性T細(xì)胞(Follicular helper T cells，TFH cells)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Treg細(xì)胞中缺失PTEN導(dǎo)致TFH細(xì)胞及生發(fā)中心反應(yīng)過度活化及嚴(yán)重的自身免疫性疾病。機(jī)制研究表明，PTEN能夠維持Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)、功能、穩(wěn)定性，并能參與Treg細(xì)胞的代謝平衡[12，13]。此外，Ulges等[14]發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞中的蛋白激酶CK2對于其特異性抑制Th2型細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要。Treg細(xì)胞中缺失CK2細(xì)胞β亞基時，能誘導(dǎo)一類ILT3+Treg細(xì)胞亞亞群，通過促進(jìn)IRF4+PD-L2+樹突狀細(xì)胞成熟，導(dǎo)致過度的Th2型免疫應(yīng)答及體內(nèi)的過敏反應(yīng)。

其次，細(xì)胞因子環(huán)境及其他免疫細(xì)胞對于Treg細(xì)胞的功能活化也產(chǎn)生重要影響。腸道維生素A代謝產(chǎn)物維甲酸(Retinoic acid，RA)能顯著促進(jìn)iTreg細(xì)胞分化而抑制Th17細(xì)胞分化。Basu等人最新的報道顯示，IL-1能完全拮抗RA的作用，通過抑制SOCS3表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)STAT3磷酸化，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化而抑制iTreg細(xì)胞分化。因而，IL-1信號成為調(diào)控Th17/Treg細(xì)胞平衡的又一重要因素[15]?？乖岢始?xì)胞通過其表達(dá)的細(xì)胞因子或表面分子亦能調(diào)控Treg細(xì)胞的分化。Price等[16]近期發(fā)現(xiàn)電離輻射(Ionizing radiation，IR)下朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)依賴其胞內(nèi)CDKN1A促進(jìn)Treg細(xì)胞生成。他們發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白依賴的激酶抑制劑CDKN1A高表達(dá)于LC，且介導(dǎo)了LC對于離子照射的抵抗和對IR誘導(dǎo)的DNA損傷的修復(fù)。在IR誘導(dǎo)下，LC通過上調(diào)MHC II類分子，遷移至引流淋巴結(jié)，并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成，促進(jìn)了腫瘤對于放療的抵抗。該研究一方面揭示了放療促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的途徑，另一方面也提示靶定CDKN1A下調(diào)LC對IR的抵抗可能稱為增強(qiáng)腫瘤放療療效的潛在策略。另一類天然免疫細(xì)胞——恒定性自然殺傷T細(xì)胞(invariant natural killer T cells，iNKT cells)被發(fā)現(xiàn)具有免疫抑制功能，以往對其機(jī)制并不明了。iNKT細(xì)胞具備識別脂類抗原的獨特功能，表達(dá)PLAF。Lynch等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織的iNKT細(xì)胞不表達(dá)PLZF，但是表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子E4BP4以促進(jìn)IL-10分泌，并能通過分泌IL-2促進(jìn)脂肪組織中Treg細(xì)胞的增殖及免疫抑制功能。該研究揭示了在特定組織中iNKT通過調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞數(shù)量及功能進(jìn)而維持免疫穩(wěn)態(tài)的功能。

1.3淋巴細(xì)胞的分化發(fā)育與活化濾泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells，TFH細(xì)胞)是一群不同于Th1、Th2、Th17等的新型T細(xì)胞亞群，表達(dá)趨化因子受體CXCR5，定位于淋巴組織的B細(xì)胞淋巴濾泡區(qū)，通過分泌IL-21促進(jìn)體液免疫應(yīng)答。圍繞TFH的分化發(fā)育及免疫功能的研究成為一大熱點。近期，Nature Immunology雜志同期發(fā)表了兩篇論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子TCF-1及LEF-1對于TFH分化及活化的重要作用[18]，其中一篇是來自第三軍醫(yī)大學(xué)葉麗林、周新元及吳玉章團(tuán)隊的論文[19]。兩個小組從不同的角度解釋了其中的機(jī)制，Choi等[20]發(fā)現(xiàn)LEF-1和TCF-1一方面促進(jìn)初始T細(xì)胞對于TFH細(xì)胞分化信號的敏感性，另一方面促進(jìn)細(xì)胞因子受體IL-6Rα及gp130、共刺激受體ICOS及轉(zhuǎn)錄因子Bcl6的表達(dá)；而Xu等人則發(fā)現(xiàn)TCF-1能直接結(jié)合Bcl6的啟動子區(qū)域及Prdm1的5′端調(diào)節(jié)區(qū)域，進(jìn)而促進(jìn)Bcl6表達(dá)而抑制Blimp1表達(dá)。

B細(xì)胞是機(jī)體適應(yīng)性免疫應(yīng)答的重要效應(yīng)細(xì)胞，通過產(chǎn)生抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答；B細(xì)胞缺陷導(dǎo)致一系列原發(fā)性免疫缺陷病。對于B細(xì)胞的分化發(fā)育、功能活化的不同階段的調(diào)控機(jī)制一直受到廣泛重視。分化發(fā)育方面，Bossen等[20]近期發(fā)現(xiàn)，淋巴系祖細(xì)胞中，染色質(zhì)重塑因子Brg1決定了B細(xì)胞的命運(yùn)。Brg1在定向祖B細(xì)胞中，調(diào)節(jié)Ig輕鏈基因位點的收縮，控制控制c-Myc基因表達(dá)，增加B細(xì)胞譜系轉(zhuǎn)錄因子對增強(qiáng)子的可接近性。另外Itoh-Nakadai等[21]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄抑制子Bach1和Bach2在共同淋巴系祖細(xì)胞階段通過抑制髓系細(xì)胞分化進(jìn)而促進(jìn)B細(xì)胞分化?？乖R別方面，成熟B細(xì)胞同時表達(dá)IgM和IgD兩類BCR，然而對其中IgD的作用并不清楚。übelhart等[22]發(fā)現(xiàn)，低價抗原能活化IgM但不能活化IgD，而多價抗原能同時活化IgM和IgD。而敲除IgD的鉸鏈區(qū)則能使IgD對單價抗原應(yīng)答，而使IgM過表達(dá)該鉸鏈則不能對單價抗原應(yīng)答。該研究揭示了IgD鉸鏈區(qū)對B細(xì)胞抗原應(yīng)答的重要調(diào)控作用。增殖活化方面，Diaz-Muoz等[23]發(fā)現(xiàn)RNA結(jié)合蛋白HuR介導(dǎo)的mRNA剪切能調(diào)控包括Dlst在內(nèi)的數(shù)百個轉(zhuǎn)錄本，通過調(diào)控線粒體代謝促進(jìn)B細(xì)胞的增殖分化及生發(fā)中心活化。

1.4ILC分化及功能調(diào)控固有淋巴細(xì)胞(Innate lymphoid cells，ILCs)是一類新近定義的細(xì)胞家族，包括自然殺傷細(xì)胞(Natural killer cell，NK cell)、淋巴樣組織誘導(dǎo)細(xì)胞(Lymphoid tissue-inducer cell，LTi cell)，以及分泌IL-5、IL-13、IL-17以及IL-22的固有免疫細(xì)胞，在功能及表型上具有顯著的異質(zhì)性。ILC大量存在于黏膜組織中，在機(jī)體抗病原體天然免疫應(yīng)答、淋巴樣組織形成、組織重塑以及修復(fù)中發(fā)揮重要作用。近來，關(guān)于ILC的分化發(fā)育及功能調(diào)控的研究成為免疫學(xué)研究的熱點方向。ILCs從共同淋巴樣祖細(xì)胞(Common lymphoid progenitors，CLP)分化而來，其中的一個重要問題是轉(zhuǎn)錄因子對ILC分化發(fā)育的調(diào)控。近期Yang等[24]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子TCF-1對于ILC發(fā)育分化發(fā)揮關(guān)鍵作用。作者發(fā)現(xiàn)高表達(dá)TCF-1的早期ILC祖細(xì)胞(Early ILC progenitors，EILPs)不能向T細(xì)胞及B細(xì)胞分化，而能向NK細(xì)胞及所有已知ILC細(xì)胞分化，從而可能是目前所知最為早期的ILC定向祖細(xì)胞。此外，Seehus等[25]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子TOX對于CLP向ILC分化起關(guān)鍵作用。TOX缺失的細(xì)胞中祖細(xì)胞增殖存活及ILC早期發(fā)育明顯受損，且ILC譜系相關(guān)基因表達(dá)明顯下降。這一研究為深入研究ILC生物學(xué)特性提供了重要線索。

ILC2細(xì)胞(Type 2 cytokine-producing innate lymphoid population，分泌2型細(xì)胞因子的ILCs)指一類在IL-25及IL-33作用下產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子IL-13及IL-15的固有淋巴細(xì)胞。Huang等[26]近期報道，根據(jù)其對細(xì)胞因子的反應(yīng)性ILC2細(xì)胞可進(jìn)一步分為炎性ILC2細(xì)胞(Inflammatory ILC2 cells)和天然ILC2細(xì)胞(Natural ILC2 cells)。iILC2亞群對IL-25敏感，而nILC2細(xì)胞對IL-33敏感。iILC2細(xì)胞能夠分化為nILC2樣細(xì)胞，同時也能分泌IL-17，并介導(dǎo)機(jī)體抵抗巴西鉤蟲及白色念珠菌感染。因而iILC2細(xì)胞可能是ILC細(xì)胞的一過性的祖細(xì)胞，并在炎癥刺激下發(fā)育為nILC2樣細(xì)胞以抵抗寄生蟲和真菌感染。未來研究將在ILCs在不同生理和病理狀態(tài)下的功能活化特點及于其他免疫細(xì)胞分子之間相互調(diào)節(jié)等方向帶來更多突破。

2前沿交叉領(lǐng)域的免疫學(xué)熱點

2.1免疫應(yīng)答的表觀遺傳學(xué)調(diào)控表觀遺傳修飾是一種可遺傳且可逆的基因修飾方式，但不涉及DNA本身序列的改變，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA等。免疫細(xì)胞的分化及功能活化與表觀遺傳學(xué)的聯(lián)系甚密，從表觀遺傳學(xué)角度探討免疫應(yīng)答和調(diào)控機(jī)制，探索免疫相關(guān)疾病發(fā)病原理和防控手段是目前免疫學(xué)的研究熱點。

DNA甲基化是一種常見的表觀遺傳學(xué)修飾，在免疫細(xì)胞中廣泛參與基因表達(dá)的控制。Tet蛋白能夠?qū)⒉溉閯游锘蚪M中的5mC逐步催化成5hmC、5fC和5caC。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與第二軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤團(tuán)隊近期在天然免疫炎癥消退的表觀調(diào)控機(jī)制方向取得重要研究進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)炎癥誘導(dǎo)的DNA羥甲基化酶Tet2能夠在轉(zhuǎn)錄因子nfkbiz協(xié)助下，特異性靶向IL-6基因啟動子，進(jìn)而招募組蛋白去乙?；窰DAC2，在炎癥消退期通過促進(jìn)組蛋白去乙?；?，來抑制IL-6轉(zhuǎn)錄[27]。本研究揭示了表觀調(diào)控是炎癥消退期炎性細(xì)胞因子的表達(dá)關(guān)閉的決定性因素，而非信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控。同時首次提出了Tet2不依賴DNA甲基化的轉(zhuǎn)錄負(fù)調(diào)控功能，為炎癥消退和天然免疫耐受的調(diào)控研究提供了新的思路和方向。研究成果發(fā)表在Nature雜志上，并被Nature Reviews Immunology評為當(dāng)月研究亮點(Research Highlight)，Science Signaling 也對此工作發(fā)表了述評。此外，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨團(tuán)隊從T細(xì)胞應(yīng)答調(diào)控的角度解釋了Tet2蛋白的免疫學(xué)功能。他們發(fā)現(xiàn)Tet2在T細(xì)胞中促進(jìn)DNA去甲基化，激活細(xì)胞因子基因的表達(dá)，揭示了DNA甲基化修飾如何調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞分化和功能的分子機(jī)制[28]，研究成果發(fā)表在Immunity雜志上。有意思的是，另外一個研究小組Yang等人發(fā)現(xiàn)Tet1和Tet2蛋白在硫化氫作用下表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而調(diào)控Foxp3基因的5mc轉(zhuǎn)化形成5hmc，進(jìn)而穩(wěn)定Foxp3表達(dá)，促進(jìn)Treg細(xì)胞分化及自身穩(wěn)態(tài)[29]?？梢?，DNA甲基化在免疫應(yīng)答中發(fā)揮著多樣化的調(diào)控作用，未來的工作需要進(jìn)一步明確這種作用在不同譜系免疫細(xì)胞及不同生理及病理狀況下的動態(tài)性及可塑性。

表1組蛋白甲基化修飾酶在天然免疫調(diào)控中的作用

Tab.1Roles of histone methylation enzymes in innate immune regulation

HistonemethylationenzymesTargetgenesAffectedsignalingmll4pK4methyltransferasePigpLPSsignalingmll1pK4methyltransferaseNF-κBdownstream,Il6TNFsignalingAsh1lpK4methyltransferaseA20LPSsignalingSetdb2pK9methyltransferaseNF-κBdownstream,Cxcl1BacterialsuperinfectionEhmt1pK9methyltranferaseNF-κBdownstreamTNFsignalingG9apK9methyltransferaseIfn,IFN-stimulatedgeneinnateantiviralimmunityEzh1pK27methyltransferaseTollipLPSsignalingJmjd3pK27demethylaseIrf4M2macrophagedevelopment

組蛋白修飾是表觀遺傳修飾中具有高度多樣性和可塑性的一類，可以通過甲基化、乙酰化、磷酸化等多種形式參與調(diào)控免疫相關(guān)基因的表達(dá)，影響免疫細(xì)胞分化發(fā)育和功能活化等，廣泛參與免疫應(yīng)答調(diào)控(表1)。異常的組蛋白修飾不斷被發(fā)現(xiàn)可作為潛在的免疫性疾病的診斷標(biāo)識和干預(yù)靶點。近期，在甲基化轉(zhuǎn)移酶調(diào)節(jié)天然免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面均有重要發(fā)現(xiàn)。天然免疫應(yīng)答方面，Schliehe等[30]發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶Setdb2介導(dǎo)了機(jī)體對于繼發(fā)于病毒感染的細(xì)菌感染的過度應(yīng)答。他們發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染后，Setdb2是唯一上調(diào)的蛋白質(zhì)賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶。Setdb2受到Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)后，募集在Cxcl1基因啟動子區(qū)域抑制其pK9三甲基化水平，從而下調(diào)CXCL1(及其他一些NF-κB靶基因)表達(dá)并抑制細(xì)菌刺激后中性粒細(xì)胞向肺部的趨化，導(dǎo)致機(jī)體對于繼發(fā)于病毒感染的二次細(xì)菌感染更為敏感，炎癥更為嚴(yán)重。該研究提示了表觀酶Setdb2在機(jī)體抗病毒及抗細(xì)菌免疫應(yīng)答交叉調(diào)控中的作用[31]。適應(yīng)性免疫應(yīng)答方面，DuPage等人發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶Ezh2在維持Treg細(xì)胞活化及分化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD28刺激誘導(dǎo)Ezh2上調(diào)，Treg細(xì)胞特異性敲除Ezh2導(dǎo)致Foxp3+Treg細(xì)胞明顯降低，并伴隨嚴(yán)重的自身免疫性疾病。進(jìn)一步研究表明，Ezh2缺失后，Treg細(xì)胞中譜系基因呈現(xiàn)出與Foxp3缺陷Treg細(xì)胞相似的變化。

哺乳動物基因組能夠轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生大量的長鏈非編碼RNA(Long noncoding RNA，LncRNA)，其生物學(xué)功能特別是在免疫應(yīng)答中的功能目前成為研究的熱點。研究表明LncRNA通過與DNA、RNA或蛋白質(zhì)相互作用對基因表達(dá)、mRNA穩(wěn)定及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生廣泛的調(diào)控作用，在干細(xì)胞分化、腫瘤轉(zhuǎn)移、特別免疫細(xì)胞分化及功能中發(fā)揮重要作用。為了系統(tǒng)研究人類免疫系統(tǒng)中LncRNA的表達(dá)和功能，Razani等[32]用第二代RNA測序技術(shù)為基礎(chǔ)的RNA測序及de novo轉(zhuǎn)錄組構(gòu)建技術(shù)在13個T細(xì)胞和B細(xì)胞亞群中鑒定了超過500個未知LncRNA。其中，Lnc-MAF-4特異性表達(dá)與Th1細(xì)胞亞群，功能上能夠通過染色質(zhì)修飾子負(fù)向調(diào)控Th2亞群轉(zhuǎn)錄因子MAF-4轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制Th2細(xì)胞分化。該研究深入揭開了人類淋巴細(xì)胞中LncRNA表達(dá)特點和Lnc-MAF-4在Th細(xì)胞分化中的功能。此外，Casero 等[33]利用RNA測序鑒定了人骨髓及胸腺中包括造血干細(xì)胞、共同淋巴祖細(xì)胞等在內(nèi)的9個淋巴細(xì)胞發(fā)育早期的細(xì)胞亞群的LncRNA表達(dá)譜，深入研究了LncRNA在T、B細(xì)胞早期發(fā)育中的調(diào)節(jié)機(jī)制。雖然越來越多的研究找到了在免疫系統(tǒng)發(fā)生及免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮作用的LncRNA，然而尚缺乏有效研究手段來系統(tǒng)尋找LncRNA在體內(nèi)的直接結(jié)合蛋白。為了解決這一問題，McHugh等人用RNA反義純化(RNA antisense purification，RAP)技術(shù)得到LncRNA復(fù)合物，進(jìn)而用定量質(zhì)譜(Mass spectrometry，MS)的方法鑒定出直接結(jié)合蛋白(合稱為RAP-MS)[34]。利用RAP-MS技術(shù)，他們鑒定得到與Xist(一個與X染色體轉(zhuǎn)錄沉默密切相關(guān)的LncRNA)直接結(jié)合的10個蛋白質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)其中SHARP、SAF-A和LBR三個蛋白對Xist發(fā)揮轉(zhuǎn)錄沉默功能是必需的。Xist通過與SHARP直接相互作用，招募SMRT以活化HDAC3，并介導(dǎo)組蛋白去乙?；?，屏蔽PolII在Xist附著區(qū)域的募集。該研究提供了一種能極大促進(jìn)LncRNA機(jī)制研究的技術(shù)方法。未來研究將進(jìn)一步解釋表觀遺傳學(xué)各類修飾方式在免疫細(xì)胞功能活化過程中的交叉調(diào)控機(jī)制，及如何實現(xiàn)對免疫關(guān)鍵分子的基因水平及蛋白水平的準(zhǔn)確調(diào)控。

2.2蛋白質(zhì)翻譯后修飾與免疫調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯后修飾(Post-translational modification，PTM)對于調(diào)控胞內(nèi)信號發(fā)揮關(guān)鍵性作用。除磷酸化、泛素化等經(jīng)典的PTM方式外，越來越多的非經(jīng)典PTM如甲基化、乙酰化、Sumo化等被發(fā)現(xiàn)通過影響關(guān)鍵信號蛋白或受體的蛋白活性或穩(wěn)定性進(jìn)而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在此，我們介紹近期PTM修飾參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)的一些代表性工作，其中兩項來自中國本土團(tuán)隊的發(fā)現(xiàn)。①磷酸化和泛素化：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院與第二軍醫(yī)大學(xué)曹雪濤、陳濤涌團(tuán)隊近日揭示了磷酸化和泛素化這兩種重要的蛋白質(zhì)修飾方式在TCR信號通路中的交叉調(diào)控和相互制約方式[35]。他們發(fā)現(xiàn)E3泛素連接酶Nrdp1能介導(dǎo)Zap70的K33連接的泛素化修飾，促進(jìn)T細(xì)胞活化抑制蛋白Sts1/2與發(fā)生泛素化修飾的Zap70結(jié)合，降低Zap70的磷酸化水平，從而負(fù)向調(diào)控TCR信號通路，抑制T細(xì)胞的過度活化。本研究豐富了T細(xì)胞信號通路負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制，為特異性免疫應(yīng)答調(diào)控提供了新的思路和方向，同時對于抗感染性疾病和抗腫瘤免疫治療方面具有潛在應(yīng)用價值。研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志上。②甲基化：組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶Ezh2已被發(fā)現(xiàn)調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)從而影響淋巴細(xì)胞的活化，然而該酶近期被發(fā)現(xiàn)也能在胞漿中直接催化actin結(jié)合蛋白——Talin的甲基化進(jìn)而影響免疫細(xì)胞運(yùn)動和遷移。Gunawan等[36]發(fā)現(xiàn)，Ezh2通過直接甲基化Talin，破壞Talin與F-actin的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)黏附結(jié)構(gòu)形成，進(jìn)而促進(jìn)中性粒細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的遷移活性。③乙?；?Aire是機(jī)體維持免疫耐受的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子，在胸腺上皮細(xì)胞(medullary thymic epithelial cells，mTEC)中誘導(dǎo)一系列組織限制抗原(Tissue-restricted antigens，TRAs)的表達(dá)。目前，關(guān)于Aire蛋白如何準(zhǔn)確調(diào)控如此龐大的TRA表達(dá)以維持機(jī)體免疫耐受的機(jī)制仍不清楚。近期，Chuprin等[37]從Aire蛋白PTM的角度解釋了這一問題。他們發(fā)現(xiàn)蛋白去乙酰化酶Sirt1特異性高表達(dá)于mTEC細(xì)胞中調(diào)控Aire依賴的TRA編碼基因的表達(dá)，并對于機(jī)體維持自身免疫耐受發(fā)揮重要作用。Sirt1能與Aire相互作用，且誘導(dǎo)其去乙?；?，與CBP/P300等發(fā)揮反向的作用。④SUMO化 SUMO化在TCR信號通路中的作用此前尚未見報道，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李迎秋團(tuán)隊近期在Nature Immunology雜志發(fā)表論文揭開了這一謎底[38]。他們發(fā)現(xiàn)TCR信號活化促進(jìn)的SUMO E3連接酶PIASxβ催化蛋白激酶PKC-θ發(fā)生SUMO化蛋白修飾，進(jìn)而介導(dǎo)PKC-θ、CD28以及細(xì)胞骨架蛋白filamin A之間的相互結(jié)合，調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫突觸的構(gòu)架，從而促進(jìn)T細(xì)胞活化。該研究揭示了SUMO化修飾在T細(xì)胞免疫突觸組裝以及T細(xì)胞活化的新機(jī)制。未來的工作將發(fā)現(xiàn)更多的PTM修飾酶對于免疫信號通路的關(guān)鍵性作用，特別是蛋白質(zhì)的PTM與表觀遺傳學(xué)修飾是否存在交叉調(diào)控達(dá)到對于免疫活化信號的有效控制。

3新興技術(shù)手段的免疫學(xué)應(yīng)用

3.1單細(xì)胞生物學(xué)與組學(xué)技術(shù)近年來單細(xì)胞水平技術(shù)與組學(xué)技術(shù)的研發(fā)與應(yīng)用極大地推動了免疫學(xué)研究的深度和廣度。借助單細(xì)胞分離、單細(xì)胞測序等相關(guān)技術(shù)，科學(xué)家得以精確解析單個細(xì)胞間細(xì)微的差異，極大了加深了對細(xì)胞表型及功能的異質(zhì)性的認(rèn)識。各種組學(xué)技術(shù)，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、相互作用組學(xué)、表型組學(xué)的大力發(fā)展又顯著推動了對免疫細(xì)胞活化和功能發(fā)揮的信號網(wǎng)絡(luò)、病原體感染或自身免疫性疾病中免疫相關(guān)分子的變化網(wǎng)絡(luò)的研究。針對上文提到的免疫耐受這一免疫學(xué)基本問題，近期Nature Immunology的兩篇文章利用單細(xì)胞技術(shù)揭示了mTEC細(xì)胞中TRA表達(dá)調(diào)控機(jī)制。Brennecke等[39]利用單細(xì)胞水平RNA測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)TRA編碼基因呈現(xiàn)數(shù)種共表達(dá)形式，每種形式僅存在于一種mTEC細(xì)胞亞群，而這些共表達(dá)的TRA編碼在基因組上成簇且染色質(zhì)可接近性明顯增強(qiáng)。Meredith等[40]則在Aire高表達(dá)與Aire不表達(dá)的mTEC中進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測序和DNA甲基化分析，解釋了Aire在mTEC細(xì)胞對于靶基因的有序的隨機(jī)調(diào)控機(jī)制?？梢灶A(yù)測到，單細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展將為我們提供單一免疫細(xì)胞的分子及蛋白水平更多有價值的重要信息，為免疫細(xì)胞分化發(fā)育、功能調(diào)控和相關(guān)免疫疾病預(yù)防治療等帶來新的思路。在另外一項研究中，Tipton等[41]結(jié)合深度測序、自身抗體蛋白質(zhì)組學(xué)研究及單細(xì)胞分析等先進(jìn)技術(shù)，系統(tǒng)解釋了急性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)的抗體分泌細(xì)胞的多樣性及其自身反應(yīng)性的分子機(jī)制，對于SLE的發(fā)病機(jī)制提出了新的解釋。國內(nèi)方面，上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心的陳賽娟、陳竺及趙維蒞團(tuán)隊合作，采用外顯子組測序技術(shù)繪制出了自然殺傷/T細(xì)胞淋巴瘤(Natural killer/T-cell lymph oma，NKTCL)的基因組學(xué)圖譜。測序結(jié)果顯示NKTCL中RNA解旋酶DDX3X頻發(fā)突變，而在臨床上DDX3X突變患者顯示預(yù)后不良[42]。研究成果發(fā)表于Nature Genetics雜志上。

3.2可視化研究免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答的可視化研究近年來迅猛發(fā)展。隨著多種可控性高亮度新型熒光分子不斷問世，加之雙光子成像技術(shù)的應(yīng)用不斷發(fā)展，科學(xué)家得以在體實時動態(tài)地觀察免疫器官內(nèi)的免疫細(xì)胞或者免疫分子的四維信息，或?qū)⒚庖咂鞴倩蛘呓M織游離體外進(jìn)行活體動態(tài)成像，極大地促進(jìn)了對于免疫系統(tǒng)和免疫應(yīng)答過程中細(xì)胞與分子機(jī)制的認(rèn)識。結(jié)合共聚焦顯微鏡及活體雙光子顯微鏡技術(shù)，Eickhoff[43]近期深入探討了抗病毒免疫中DC與CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用模式與機(jī)制。Hirata 等[44]則以黑色素瘤為研究模型，結(jié)合活體成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)黑色素瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞能觸發(fā)對BRAF抑制劑PLX4720的耐藥性。

4臨床免疫與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究

4.1腫瘤免疫學(xué)近年來，免疫學(xué)的進(jìn)步為腫瘤機(jī)制探索、診斷治療策略的革新帶來許多令人振奮的突破。事實上，免疫治療已成為繼外科手術(shù)、放療、化療之后第四種腫瘤治療模式，已被成功應(yīng)用于多種腫瘤的治療，顯著提高了患者的生存質(zhì)量。效應(yīng)性T細(xì)胞在腫瘤局部的浸潤能夠直接促進(jìn)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，越來越多的研究從不同的角度揭示了這一過程的調(diào)控機(jī)制。圍繞趨化因子對T細(xì)胞的趨化活性，Barreira da Silva等[45]發(fā)現(xiàn)二肽基肽酶(Dipeptidylpeptidase 4，DPP4，又稱為CD26)能夠通過對趨化因子的翻譯后剪切抑制淋巴細(xì)胞向炎癥及腫瘤部位遷移。抑制DPP4酶活性能夠上調(diào)活化性CXCL10的水平，促進(jìn)CXCR3+T細(xì)胞的腫瘤浸潤，抑制腫瘤生長，并能夠促進(jìn)腫瘤治療。該研究提示，DPP4抑制劑可能成為一個全新的維持趨化因子活性的腫瘤治療藥物。圍繞腫瘤局部T細(xì)胞的代謝過程，Cell雜志上同期的兩篇論文報道腫瘤局部的葡萄糖代謝異常限制了T細(xì)胞的葡萄糖利用率，最終推動了腫瘤的發(fā)生發(fā)展[46,47]。此外，不可忽視的是其他免疫細(xì)胞在腫瘤的T細(xì)胞浸潤過程中發(fā)揮的作用。嗜酸性細(xì)胞在腫瘤免疫中的具體作用并不確定，Carretero等[48]近期的研究表明活化的嗜酸性粒細(xì)胞通過增強(qiáng)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞的浸潤幫助機(jī)體抵抗腫瘤，該研究提示嗜酸性粒細(xì)胞可能成為新型的腫瘤治療策略。

CAR-T細(xì)胞技術(shù)是將抗體對抗原的高度特異性和T細(xì)胞對靶細(xì)胞的細(xì)胞毒活性相結(jié)合在一種方法，靶向CD19的CAR在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績。然而，CAR-T療法中活化T細(xì)胞可能導(dǎo)致嚴(yán)重的機(jī)體損傷，針對這一問題，Wu等[49]構(gòu)建了一種默認(rèn)為關(guān)閉狀態(tài)而僅在控制性藥物的作用下才會啟動的新型“On-Switch”CAR-T細(xì)胞。這種手段可以控制CAR-T細(xì)胞作用的時間、地點和劑量，減輕治療的副作用。該研究開創(chuàng)性地提出了利用化學(xué)藥物增強(qiáng)CAR-T免疫療法安全性的方法。

4.2炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制和治療策略研究國內(nèi)的數(shù)個研究團(tuán)隊在腸道免疫穩(wěn)態(tài)維持、腸道炎癥的免疫學(xué)機(jī)制方面取得了重要成果。中科院生物物理研究所劉志華團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，研究成果發(fā)表于Nature Immunology雜志[50]。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠共生菌能招募NOD2至包含溶菌酶的致密核心囊泡(Lysozyme-containing dense core vesicles，DCVs)中，進(jìn)而DCV中的LRRK2蛋白調(diào)控溶酶體中溶菌酶的運(yùn)輸分泌，抑制腸道炎癥的發(fā)生。該研究在分子水平揭示了潘氏細(xì)胞獨特生理功能的細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)。清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董晨團(tuán)隊近期在Immunity雜志上報道了IL-17家族成員IL-17B和IL-25在結(jié)腸炎中的截然相反作用。他們發(fā)現(xiàn)，IL-17B和IL-25都能夠結(jié)合IL-17受體B(IL-17RB)，在結(jié)腸炎中IL-25具有致病性，而IL-17B具有保護(hù)性。該研究首次表明IL-17B是IL-17家族中一個具有抗炎作用的細(xì)胞因子[51]。此外，中科院上海生命科學(xué)院健康科學(xué)研究所錢友存與沈南團(tuán)隊合作發(fā)現(xiàn)了生長因子FGF2和IL-17協(xié)同介導(dǎo)腸道穩(wěn)態(tài)的新機(jī)制，研究成果發(fā)表于Immunity雜志上。他們發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)可引起腸道Treg細(xì)胞分泌具有保護(hù)作用的生長因子FGF2，并和IL-17來協(xié)同修復(fù)腸道上皮損傷，從而維持腸道黏膜系統(tǒng)的免疫穩(wěn)態(tài)。這些研究解析了腸道菌群與宿主共同協(xié)調(diào)維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)的具體機(jī)制，為增強(qiáng)腸道屏障功能、控制炎癥性腸炎相關(guān)疾病提供了新思路。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ranf S,Gisch N,Sch?ffer M,etal. A lectin S-domain receptor kinase mediates lipopolysaccharide sensing in Arabidopsis thaliana[J].Nat Immunol,2015,16(4):426-433.

[2]Herzner AM,Hagmann CA,Goldeck M,etal. Sequence-specific activation of the DNA sensor cGAS by Y-form DNA structures as found in primary HIV-1 cDNA[J].Nat Immunol,2015,16(10):1025-1033.

[3]Man SM,Karki R,Malireddi RK,etal. The transcription factor IRF1 and guanylate-binding proteins target activation of the AIM2 inflammasome by Francisella infection[J].Nat Immunol,2015,16(5):467-475.

[4]Meunier E,Wallet P,Dreier RF,etal. Guanylate-binding proteins promote activation of the AIM2 inflammasome during infection with Francisella novicida[J].Nat Immunol,2015,16(5):476-484.

[5]Meller S,Di Domizio J,Voo KS,etal. TH17 cells promote microbial killing and innate immune sensing of DNA via interleukin 26[J].Nat Immunol,2015,16(9):970-979.

[6]Xia P,Wang S,Ye B,etal. Sox2 functions as a sequence-specific DNA sensor in neutrophils to initiate innate immunity against microbial infection[J].Nat Immunol,2015,16(4):366-375.

[7]Geng J,Sun X,Wang P,etal. Kinases Mst1 and Mst2 positively regulate phagocytic induction of reactive oxygen species and bactericidal activity[J].Nat Immunol,2015，16:1142-1152.

[8]Wang J,Li BX,Ge PP,etal. Mycobacterium tuberculosis suppresses innate immunity by coopting the host ubiquitin system[J].Nat Immunol,2015,16(3):237-245.

[9]Jiao S,Zhang Z,Li C,etal. The kinase MST4 limits inflammatory responses through direct phosphorylation of the adaptor TRAF6[J].Nat Immunol,2015,16(3):246-257.

[10]Deng Z,Ma S,Zhou H,etal. Tyrosine phosphatase SHP-2 mediates C-type lectin receptor-induced activation of the kinase Syk and anti-fungal TH17 responses[J].Nat Immunol,2015,16(6):642-652.

[11]Yan Y,Jiang W,Liu L,etal. Dopamine controls systemic inflammation through inhibition of NLRP3 inflammasome[J].Cell,2015,160(1-2):62-73.

[12]Shrestha S,Yang K,Guy C,etal. Treg cells require the phosphatase PTEN to restrain TH1 and TFH cell responses[J].Nat Immunol,2015,16(2):178-187.

[13]Huynh A,DuPage M,Priyadharshini B,etal. Control of PI(3) kinase in Treg cells maintains homeostasis and lineage stability[J].Nat Immunol,2015,16(2):188-196.

[14]Ulges A,Klein M,Reuter S,etal. Protein kinase CK2 enables regulatory T cells to suppress excessive TH2 responses in vivo[J].Nat Immunol,2015,16(3):267-275.

[15]Basu R,Whitley SK,Bhaumik S,etal. IL-1 signaling modulates activation of STAT transcription factors to antagonize retinoic acid signaling and control the TH17 cell-iTreg cell balance[J].Nat Immunol,2015,16(3):286-295.

[16]Price JG,Idoyaga J,Salmon H,etal. CDKN1A regulates Langerhans cell survival and promotes Treg cell generation upon exposure to ionizing irradiation[J].Nat Immunol,2015,16(10):1060-1068.

[17]Lynch L,Michelet X,Zhang S,etal. Regulatory iNKT cells lack expression of the transcription factor PLZF and control the homeostasis of T(reg) cells and macrophages in adipose tissue[J].Nat Immunol,2015,16(1):85-95.

[18]Choi YS,Gullicksrud JA,Xing S,etal. LEF-1 and TCF-1 orchestrate TFH differentiation by regulating differentiation circuits upstream of the transcriptional repressor Bcl6[J].Nat Immunol,2015,16(9):980-990.

[19]Xu L,Cao Y,Xie Z,etal. The transcription factor TCF-1 initiates the differentiation of TFH cells during acute viral infection[J].Nat Immunol,2015,16(9):991-999.

[20]Bossen C,Murre CS,Chang AN,etal. The chromatin remodeler Brg1 activates enhancer repertoires to establish B cell identity and modulate cell growth[J].Nat Immunol,2015,16(7):775-784.

[21]Itoh-Nakadai A,Hikota R,Muto A,etal. The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing the myeloid program[J].Nat Immunol,2014,15(12):1171-1180.

[22]übelhart R,Hug E,Bach MP,etal. Responsiveness of B cells is regulated by the hinge region of IgD[J].Nat Immunol,2015,16(5):534-543.

[24]Yang Q,Li F,Harly C,etal. TCF-1 upregulation identifies early innate lymphoid progenitors in the bone marrow.Nat Immunol,2015,16(10):1044-1050.

[25]Seehus CR,Aliahmad P,de la Torre B,etal. The development of innate lymphoid cells requires TOX-dependent generation of a common innate lymphoid cell progenitor[J].Nat Immunol,2015,16(6):599-608.

[26]Huang Y,Guo L,Qiu J,etal. IL-25-responsive,lineage-negative KLRG1(hi) cells are multipotential ′inflammatory′ type 2 innate lymphoid cells[J].Nat Immunol,2015,16(2):161-169.

[27]Zhang Q,Zhao K,Shen Q,etal. Tet2 is required to resolve inflammation by recruiting Hdac2 to specifically repress IL-6[J].Nature,2015,525(7569):389-393.

[28]Ichiyama K,Chen T,Wang X,etal. The methylcytosine dioxygenase Tet2 promotes DNA demethylation and activation of cytokine gene expression in T cells[J].Immunity,2015 21,42(4):613-626.

[29]Yang R,Qu C,Zhou Y,etal. Hydrogen Sulfide Promotes Tet1- and Tet2-Mediated Foxp3 Demethylation to Drive Regulatory T Cell Differentiation and Maintain Immune Homeostasis[J].Immunity,2015,43(2):251-263.

[30]Schliehe C,Flynn EK,Vilagos B,etal. The methyltransferase Setdb2 mediates virus-induced susceptibility to bacterial superinfection[J].Nat Immunol,2015,16(1):67-74.

[31]DuPage M,Chopra G,Quiros J,etal. The chromatin-modifying enzyme Ezh2 is critical for the maintenance of regulatory T cell identity after activation[J].Immunity,2015,42(2):227-238.

[32]Ranzani V,Rossetti G,Panzeri I,etal. The long intergenic noncoding RNA landscape of human lymphocytes highlights the regulation of T cell differentiation by linc-MAF-4[J].Nat Immunol,2015,16(3):318-325.

[33]Casero D,Sandoval S,Seet CS,etal. Long non-coding RNA profiling of human lymphoid progenitor cells reveals transcriptional divergence of B cell and T cell lineages.Nat Immunol[J].2015 Oct 26.doi:10.1038/ni.3299.[Epub ahead of print]

[34]McHugh CA,Chen CK,Chow A,etal. The Xist lncRNA interacts directly with SHARP to silence transcription through HDAC3[J].Nature,2015,521(7551):232-236.

[35]Yang M,Chen T,Li X,etal. K33-linked polyubiquitination of Zap70 by Nrdp1 controls CD8+T cell activation[J].Nat Immunol,2015，16:1253-1262.

[36]Gunawan M,Venkatesan N,Loh JT,etal. The methyltransferase Ezh2 controls cell adhesion and migration through direct methylation of the extranuclear regulatory protein talin[J].Nat Immunol,2015,16(5):505-516.

[37]Chuprin A,Avin A,Goldfarb Y,etal. The deacetylase Sirt1 is an essential regulator of Aire-mediated induction of central immunological tolerance[J].Nat Immunol,2015,16(7):737-745.

[38]Wang XD,Gong Y,Chen ZL,etal. TCR-induced sumoylation of the kinase PKC-θ controls T cell synapse organization and T cell activation[J].Nat Immunol,2015 Sep 21.doi:10.1038/ni.3259.[Epub ahead of print]

[39]Brennecke P,Reyes A,Pinto S,etal. Single-cell transcriptome analysis reveals coordinated ectopic gene-expression patterns in medullary thymic epithelial cells[J].Nat Immunol,2015,16(9):933-941.

[40]Meredith M,Zemmour D,Mathis D,etal. Aire controls gene expression in the thymic epithelium with ordered stochasticity[J].Nat Immunol,2015,16(9):942-949.

[41]Tipton CM,Fucile CF,Darce J,etal. Diversity,cellular origin and autoreactivity of antibody-secreting cell population expansions in acute systemic lupus erythematosus[J].Nat Immunol,2015,16(7):755-765.

[42]Jiang L,Gu ZH,Yan ZX,etal. Exome sequencing identifies somatic mutations of DDX3X in natural killer/T-cell lymphoma[J].Nat Genet,2015,47(9):1061-1066.

[43]Eickhoff S,Brewitz A,Gerner MY,etal. Robust Anti-viral Immunity Requires Multiple Distinct T Cell-Dendritic Cell Interactions[J].Cell,2015,162(6):1322-1337.

[44]Hirata E,Girotti MR,Viros A,etal. Intravital imaging reveals how BRAF inhibition generates drug-tolerant microenvironments with high integrin β1/FAK signaling Cancer Cell,2015,27(4):574-588.

[45]Barreira da Silva R,Laird ME,Yatim N,etal. Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking,improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy[J].Nat Immunol,2015,16(8):850-858.

[46]Ho PC,Bihuniak JD,Macintyre AN,etal. Phosphoenolpyruvate is a metabolic checkpoint of anti-tumor T cell responses[J].Cell,2015,162(6):1217-1228.

[47]Chang CH,Qiu J,O′Sullivan D,etal. Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression[J].Cell,2015,162(6):1229-1241.

[48]Carretero R,Sektioglu IM,Garbi N,etal. Eosinophils orchestrate cancer rejection by normalizing tumor vessels and enhancing infiltration of CD8(+) T cells[J].Nat Immunol,2015,16(6):609-617.

[49]Wu CY,Roybal KT,Puchner EM,etal. Remote control of therapeutic T cells through a small molecule-gated chimeric receptor[J].Science,2015,350(6258):aab4077.

[50]Zhang Q,Pan Y,Yan R,etal. Commensal bacteria direct selective cargo sorting to promote symbiosis[J].Nat Immunol,2015,16(9):918-926.

[51]Reynolds JM,Lee YH,Shi Y,etal. Interleukin-17B antagonizes interleukin-25-mediated mucosal inflammation[J].Immunity,2015,42(4):692-703.

[收稿2015-11-02]

(編輯許四平)

中圖分類號R392

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號1000-484X(2016)01-0001-08

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.01.001