喻增建綜述，金 生審校

（1.綿竹市人民醫(yī)院感染科，四川618200；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所，重慶400010）

小兒丙型肝炎抗病毒治療進展

喻增建1綜述，金 生2審校

（1.綿竹市人民醫(yī)院感染科，四川618200；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所，重慶400010）

肝炎，丙型； 藥物療法； RNA，病毒； 兒童； 抗病毒藥； 治療應(yīng)用； 利巴韋林； 綜述

丙型肝炎病毒（HCV）感染無論是在成人還是兒童，都是全球嚴重的健康問題之一。據(jù)估計，全球約有2.5%的人群感染過HCV，而在發(fā)展中國家，其流行率可能更高[1-2]。在發(fā)達國家，相對于注射傳播，兒童HCV感染以垂直傳播更為常見；而在發(fā)展中國家，注射傳播仍是最常見的傳播途徑[1-2]。兒童期感染HCV自然清除率極低，54%～86%可形成慢性丙型肝炎（CHC），是慢性HCV感染的最主要原因[2]。兒童CHC常病情隱匿，僅有輕微的肝功能異常及炎性反應(yīng)和纖維化[2-4]。然而，隨著年齡的增長，纖維化的進展，5%～10%可能在成長期發(fā)生肝硬化，2%～5%可能在成年期進展為肝癌[2-3]。因此，堅持有效治療兒童HCV感染，減輕其長期危險和兒童慢性HCV感染是有必要的[5]。

1 治療對象和時機

兒童CHC通常表現(xiàn)為無癥狀感染，隨著時間推移有可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌，其纖維化程度與年齡和感染時間有關(guān)[3]。對兒童CHC治療的目的是阻止疾病進展及并發(fā)癥的發(fā)生，消除社會歧視，減輕托幼機構(gòu)壓力。從大眾保健角度看，兒童CHC雖并不能像成人CHC那樣給社會帶來嚴重的負擔(dān)，治療CHC兒童仍可在一定程度上降低社會和經(jīng)濟負擔(dān)[6]。目前被批準的兒童抗病毒治療藥物作為干擾素（普通和聚乙二醇干擾素）。由于出生后前3年有自發(fā)血清轉(zhuǎn)化可能，因此不推薦對年齡小于2歲HCV感染者應(yīng)用干擾素治療；對轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或有纖維化進展的兒童，應(yīng)考慮治療[7]。

盡管有指南推薦，對于治療對象的選擇仍有爭議。不確定性即是原因之一，雖然兒童CHC可能會在治療中獲益，但大多CHC兒童并無臨床或?qū)嶒炇覚z查關(guān)于炎癥或疾病進展的證據(jù)。即便有輕到中度病變的兒童，其進展至肝硬化和肝癌的概率仍然很低。雖然已證實部分兒童患者有治療應(yīng)答，也能耐受治療，但其費用、療效、現(xiàn)有治療方案的不良反應(yīng)也會影響是否啟動初始治療的決策，因而對治療對象的選擇仍有諸多問題需要解決。而且，在成人中新的治療方案不斷進展，是否有望獲準用于兒童抗HCV治療也值得期待，仍需臨床進一步的證據(jù)積累。

2 治療方案

2.1 現(xiàn)有治療方案 對慢性丙型肝炎兒童，現(xiàn)有的標準方案是聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin，RBV）口服治療24～48周。對HCV基因1和4型感染CHC兒童，推薦應(yīng)用RBV[15 mg/（kg·d）]聯(lián)合聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg IFN）α-2a每周180 μg/ 1.73m2或PegIFNα-2b每周60μg/m2，療程為48周；對HCV基因2和3型，方案與1和4型相同，療程為24周[3]。中國指南推薦，對于大于2歲的患兒，Peg IFN α-2a 104 μg/m2體表面積，Peg IFNα-2b 60 μg/m2體表面積，每周皮下注射1次，聯(lián)合RBV 15 mg/（kg·d），治療時間同成人[8]。謝新寶等[9]對7例1b型HCV感染患兒，根據(jù)年齡選用不同劑型的IFN-α治療，＞3歲選用Peg IFN α-2a，每周104 μg/m2皮下注射，療程為48周；≤3歲選用普通IFNα-2b，每次3 MU/m2，每周肌肉注射或皮下注射3次；RBV 10～15 mg/（kg·d），分2～3次口服，1例治療4周時HCV RNA＜1×103IU/mL，6例治療12周時HCV RNA＜1× 103IU/mL。

2.2 療效監(jiān)測 對治療方案的選擇除及時檢測CHC兒童感染HCV基因型外，以下幾個應(yīng)答指標也常用于評估和預(yù)測療效：（1）快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virologic response，RVR）：治療4周時不能測出HCV RNA；（2）延長RVR（extended RVR，eRVR）：治療4、12周時均不能測出HCV RNA；（3）早期病毒學(xué)應(yīng)答：分為早期部分應(yīng)答（治療12周時HCV RNA下降水平超過2 log10）和早期完全應(yīng)答（治療12周時HCV RNA不能測出）。（4）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答：治療24周時不能測出HCV RNA。對HCV感染兒童中的特殊人群，如合并HBV或HIV感染，肝移植后患者，肝硬化患者等，臨床證據(jù)有限，治療選擇時僅有成人臨床數(shù)據(jù)作參考。

2.3 不良反應(yīng)監(jiān)測及處理 雖然標準治療方案已被證實確切有效，但Peg IFNα和RBV均有明顯的不良反應(yīng)，對患者的健康、依從性和生活質(zhì)量可能有潛在的影響，因此，在治療過程中有必要對不良反應(yīng)進行密切監(jiān)測。

常見的不良反應(yīng)主要為流感樣癥狀、骨髓抑制、貧血、生長障礙等[10-11]。臨床常見的表現(xiàn)主要有（1）全身性：肌肉關(guān)節(jié)疼痛，發(fā)熱，乏力，頭痛，體質(zhì)量減輕，生長緩慢；（2）血液系統(tǒng)：貧血，血小板減少，中性粒細胞減少；（3）消化系統(tǒng)：厭食，惡心/嘔吐，腹痛，腹瀉；（4）內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能亢進癥，甲狀腺功能減退癥；（5）視覺系統(tǒng)：視網(wǎng)膜病變，視神經(jīng)病變/神經(jīng)炎；（6）精神障礙：情緒變化、易激惹、失眠、抑郁、自殺傾向；（7）皮膚：皮炎、瘙癢、脫發(fā)、注射點反應(yīng)等。

流感樣癥狀如發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、疲乏等普遍于治療最初幾天發(fā)生，通常于治療2個月左右消失。部分患者應(yīng)用干擾素后發(fā)生驚厥，是由于干擾素所致發(fā)熱反應(yīng)而引發(fā)的熱性驚厥；因干擾素所致驚厥與發(fā)熱有關(guān)，不同個體對干擾素的耐受程度不同，因此，選用干擾素應(yīng)個體化；而且一切能誘發(fā)或加重發(fā)熱的因素都應(yīng)避免，如合并感染主要是上呼吸道感染、長途奔波勞累、增加干擾素使用劑量等[12]。

近30%的患者會出現(xiàn)聚乙二醇相關(guān)的骨髓抑制，典型的表現(xiàn)是中性粒細胞減少和白細胞計數(shù)降低[13-14]。通常于治療8周時細胞計數(shù)降至最低，可通過減少聚乙二醇干擾素劑量促進細胞恢復(fù)；溶血性貧血被認為是對RBV的氧應(yīng)激，常發(fā)生于治療4周左右[11]。近70%患者生長速度受影響，體質(zhì)量下降，應(yīng)用抗病毒治療時通常應(yīng)避開快速生長期[14]。一旦出現(xiàn)體質(zhì)量或體質(zhì)量指數(shù)下降水平超過10%，推薦減少RBV和Peg IFN α的劑量[3]。神經(jīng)精神紊亂是嚴重的不良反應(yīng)，常表現(xiàn)為興奮、易激惹，偶有情緒低落，抑郁癥，嚴重者有自殺傾向[15]。在兒童中一旦出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，強烈提示停止該藥物治療。皮膚、甲狀腺和視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)一般不常見[11]。

現(xiàn)有的治療方案有一定的療效，但臨床工作中應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生并進行對癥治療等恰當(dāng)處理，以安全順利地完成治療療程[9，12]。新的藥物和治療方案的研發(fā)應(yīng)致力于進一步提高療效，減少不良反應(yīng)，防止病毒變異。

3 抗病毒藥物研究進展

隨著對HCV分子結(jié)構(gòu)和生活周期研究的進展，新的抗HCV藥物也不斷涌現(xiàn)[16-21]。這些藥物大致可以分為2類，一類是直接抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAAs），直接靶向病毒復(fù)制；一類宿主靶向抗病毒（host targeting antivirals，HTAs），影響宿主細胞蛋白，最大限度地阻止病毒復(fù)制。

3.1 DAAs DAAs通過特異性作用于HCV復(fù)制周期，抑制病毒復(fù)制而發(fā)揮作用。包括3類：NS3/4A抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑。

以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合標準方案、DAAs聯(lián)合RBV及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，3種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再決定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者[8]。對成人CHC初治患者，基因1、4、5、6型首推復(fù)方單片哈維尼（Harvoni）[雷迪帕韋（1edipasvir）+索非布韋（sofosbuvir）]治療，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周；或選用索非布韋+RBV治療，療程24周，若加用西咪匹韋（simeprevir），療程縮至12周，干擾素耐受患者可加用聚乙二醇干擾素（索非布韋+Peg IFN+RBV）方案，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示基因1、4型也可選用片劑組合Viekira Pak（paritaprevir+ritonavir+ombitavir+dasabuvir，PrOD）+RBV或復(fù)方單片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV，無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延至24周；基因2型使用索非布韋+RBV治療12周，肝硬化患者延長至16周；基因3型推薦索非布韋+Peg IFN+RBV治療12周。干擾素不耐受僅使用索非布韋+RBV治療患者，療程需增至24周[22]。

由于HCV在感染宿主后很容易發(fā)生變異，故在DAAs被批準用于臨床抗HCV治療時，其耐藥變異尤其是預(yù)存耐藥變異也得到廣泛關(guān)注。預(yù)存耐藥變異是指患者在接受DAAs治療前即已經(jīng)存在DAAs耐藥相關(guān)性突變。有研究顯示，HCV的預(yù)存耐藥突變在全世界的流行率高達58.7%，而且與地區(qū)及病毒基因型無關(guān)[23]。因此，在患者治療前篩查預(yù)存耐藥位點具有一定的臨床指導(dǎo)意義。DAAs能否用于兒童抗HCV治療，是否能獲得更大的益處，尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 宿主靶向抗病毒藥物（HTAs） HTAs通過影響參與HCV生活周期的宿主細胞成分來阻止HCV復(fù)制，是對抗各基因型HCV的理想藥物組合[24]。目前主要有micro-RNA122抑制劑和親環(huán)素抑制劑如阿拉泊韋（alisporivir）等，其對抗HCV治療的意義尚在臨床試驗或評估研究中。

4 小 結(jié)

小兒CHC抗病毒治療的標準方案仍然是聚乙二醇干擾素聯(lián)合RBV。相關(guān)文獻顯示，CHC小兒對標準治療方案耐受性好。目前，關(guān)注的重點是不同基因型HCV感染者其持續(xù)病毒應(yīng)答情況可能不同，基因1型HCV感染者一直備受關(guān)注[25]。

抗HCV新藥DAAs和HTAs具有更強效，基因型覆蓋更廣，耐藥屏障更高，不良反應(yīng)更輕的特點，近年有望大規(guī)模用于成人抗HCV治療。理論上說，無IFN的治療方案更適用于兒童。但對于CHC兒童，尚缺乏其藥代動力學(xué)、療效和安全性的臨床資料；鑒于人群的特殊性，也缺乏嚴格的臨床試驗資料和應(yīng)用共識或指南；鑒于其與標準治療方案費用的差距，也影響了其在臨床中的推廣。因此，在大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明DAAs治療小兒CHC能獲得更好療效和更小不良反應(yīng)前，標準治療方案仍是合理的選擇。

[1]Petruzziello A，Samantha M，Loquercio G，et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection：an up-date of the distribution and circulation of hepatitis C virus genotypes[J].World J Gastroenterol，2016，22（34）：7824-7840.

[2]El-Shabrwl MH，Kamal NM.Burden of pediatric hepatitis C[J].World J Gastroenterol，2013，19（44）：7880-7888.

[3]Mack CL，Gonzalez-Peralta RP，Gupta N，et al.Naspghan practice guidelines：diagnosis and management of hepatitis C infection in infants，children，andadolescents[J].JPediatrGastroenterolNutr，2012，54（6）：838-855.

[4]Indolfi G，Bartolini E，Casavola D，et al.Chronic hepatitis C virus infection in children and adolescents：epidemiology，natural history，and assessment of the safety and efficacy of combination therapy[J].Adolesc Health Med Thr，2010，1：115-128.

[5]Lee A，Rajanayagam J，Abdel-Hady M.Chronic hepatitis C infection in children：current treatment and new therapies[J].J Clin Transl Hepatol，2015，3（1）：36-41.

[6]Jhaveri R，Grant W，Kauf TL，et al.The burden of hepatitis C virus infection in children：estimated direct medical costs over a 10-year period[J].J Pediatr，2006，148（3）：353-358.

[7]Davison SM，Mieli-Vergani G，Sira J，et al.Perinatal hepatitis C virus infection：diagnosis and management[J].Arch Dis Child，2006，91（9）：781-785.

[8]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.丙型肝炎防治指南（2015更新版）[J].中華肝臟病雜志，2015，23（12）：906-923.

[9]謝新寶，胡姚，張婷，等.兒童1b基因型丙型肝炎抗病毒治療效果分析[J].中國循證兒科雜志，2015，10（1）：67-70.

[10]Foster GR.Quality of life considerations for patients with chronic hepatitis C[J].J Viral Hept，2009，16（9）：605-611.

[11]Sung H，Chang M，Saab S.Management of hepatitis C antiviral therapy adverse effects[J].Curr Hepat Rep，2011，10（1）：33-40.

[12]徐志強，甘雨，閆建國，等.兒童慢性丙型肝炎應(yīng)用干擾素聯(lián)合利巴韋林治療中發(fā)生驚厥的臨床分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2013，25（3）：75-77.

[13]Schwarz KB，Gonzalez-Peralta RP，Murray KF，et al.The combination of ribavirin and peginterferon is superior to peginterferon and placebo for children and adolescents with chonic hepatitis C[J].Gastroenterology，2011，140（2）：450-458.

[14]Wirth S，P ieper-Boustani H，Lang T，et al.Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C[J]. Hepatology，2005，41：1013-1018.

[16]何秋鴻，金生.丙型肝炎抗病毒新藥研究進展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2013，29（24）：3722-3726.

[17]饒慧瑛，魏來.2015年歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎治療推薦意見[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（7）：1008-1017.

[18]郞俊英，王春梅，李斌，等.丙型肝炎治療的新進展：直接作用抗病毒藥物和宿主靶向抗病毒藥物[J].醫(yī)學(xué)前沿，2015，5（19）：137-139.

[19]羅翔，鐘武.無需干擾素共同給藥的基因4型丙肝治療藥物——Tchnive[J].臨床藥物治療雜志，2016，14（3）：85-88.

[20]龍云鑄，譚英征，李丹，等.雷迪帕韋-索非布韋治療丙肝肝硬化的療效與安全性研究[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2016，21（3）：433-435.

[21]盧捷，謝青.直接抗病毒藥物治療丙型肝炎的研究新進展[J].臨床內(nèi)科雜志，2015，32（8）：518-521.

[22]張霞霞，徐小元.丙型肝炎直接抗病毒藥物治療的臨床應(yīng)用及管理——2015年美國肝病學(xué)會丙型肝炎指南解讀[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（11）：1801-1802.

[23]Chen ZW，Li H，Ren H，et al.Global prevalence of pre-existing HCV variants resistant to direct-acting antiviral agents（DAAs）：mining the GenBank HCV genome data[J].Sci Rep，2016，6：20310.

[24]Pawlotsky JM.What are the pros and cons of the use of host-targeted agents against hepatitis C?[J].Antiviral Res，2014，105：22-25.

[25]金生.基因1型HCV感染慢性丙型肝炎的抗病毒治療（美國肝病學(xué)會2011年指南簡介）[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2012，28（2）：256-260.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.24.026

：A

：1009-5519（2016）24-3816-03

2016-10-14）