李佳欣 綜述，王 琦，潘紅梅審校（昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南昆明650500）

細(xì)胞凋亡與甲狀腺疾病的關(guān)系

李佳欣 綜述，王 琦△，潘紅梅審校
（昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南昆明650500）

甲狀腺疾病/病理學(xué)； 細(xì)胞凋亡； 基因； 綜述

甲狀腺作為人體最大的內(nèi)分泌腺，在維持激素平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體各組織器官正常運(yùn)作過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。細(xì)胞凋亡在維持多細(xì)胞生物健康生存中扮演著極其重要的角色，在正常和病理甲狀腺組織中，均存在細(xì)胞凋亡。因此，研究細(xì)胞凋亡與甲狀腺疾病的關(guān)系可為揭示甲狀腺疾病的發(fā)病機(jī)制提供幫助。

1 細(xì)胞凋亡的概念

Kerr等[1]早在1972年就提出了細(xì)胞凋亡（apoptosis）的概念。細(xì)胞凋亡是涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控等作用，為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主地有序死亡。細(xì)胞凋亡是作為一種生理性“自覺自殺”的主動(dòng)過(guò)程，而不是被動(dòng)過(guò)程；它是機(jī)體維持器官組織正常代謝和免疫耐受所必需的生理過(guò)程；是細(xì)胞為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過(guò)程，與病理?xiàng)l件下自體損傷現(xiàn)象有本質(zhì)上的區(qū)別。

正常情況下，細(xì)胞凋亡與增殖處于動(dòng)態(tài)平衡之中，這種平衡一旦打破將導(dǎo)致一系列疾病。凋亡異常是許多惡性腫瘤的明顯特征[2]，主要原因是促進(jìn)凋亡基因與抑制凋亡基因表達(dá)失衡，使細(xì)胞無(wú)法進(jìn)行正常的凋亡，意味著細(xì)胞存在持續(xù)惡性增殖的可能。高虹等[3]應(yīng)用免疫組織化學(xué)檢測(cè)34例甲狀腺癌及10例結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、9例甲狀腺腺瘤組織病理標(biāo)本中的細(xì)胞凋亡指數(shù)（apoptosis index，AI），發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌組織中有較高水平細(xì)胞凋亡，F(xiàn)as、FasL、Bcl-2及Bax的表達(dá)均明顯增強(qiáng)，并且通過(guò)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡而與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān)。提示在甲狀腺癌組織中也存在高水平的細(xì)胞凋亡，原因可能與腫瘤細(xì)胞增殖快，其凋亡率相應(yīng)增加有關(guān)。即便如此，在腫瘤細(xì)胞中，凋亡速率遠(yuǎn)不及增殖速率，二者之間也存在一種惡性的相對(duì)平衡。

2 甲狀腺激素對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

甲狀腺的主要作用是合成甲狀腺素，而甲狀腺素對(duì)維持身體的正常發(fā)育和促進(jìn)新陳代謝有著極其重要的作用。碘化物進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)甲狀腺過(guò)氧化酶的作用，產(chǎn)生活性碘迅速與膠質(zhì)腔中的甲狀腺球蛋白分子上的酪氨酸基結(jié)合，形成一碘酪氨酸（MIT）和二碘酪氨酸（DIT），MIT和DIT通過(guò)甲狀腺氧化酶的作用偶聯(lián)結(jié)合成甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3），貯存于膠質(zhì)腔內(nèi)，合成的T4和T3主要與血漿中甲狀腺素結(jié)合球蛋白結(jié)合，分泌至血液循環(huán)后，調(diào)節(jié)血中甲狀腺素的濃度。

在分裂中的內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞、破骨細(xì)胞和某些其他細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在大量的結(jié)構(gòu)蛋白，即整合素αvβ3，它包含有特定的甲狀腺激素受體[4-5]。整合素αvβ3在腫瘤細(xì)胞相關(guān)血管形成中提供了重要的支撐。在血管模型研究中，用藥物和免疫法抑制甲狀腺激素對(duì)αvβ3的作用，可以有效減少血管生成活性[6]。

對(duì)于整合素甲狀腺激素受體來(lái)說(shuō)，很多體外研究都證實(shí)，在人類腫瘤細(xì)胞中，T4是一種增殖因子[7-9]。在這方面，T4的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)T3。他們都可以等效的刺激癌細(xì)胞增殖，但是T3在體內(nèi)的生理水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于T4。一些臨床研究顯示，晚期癌癥患者，用藥物誘導(dǎo)其低甲狀腺素血癥，即維持正常的T3水平和甲狀腺功能而大幅度降低T4水平，與腫瘤的縮小或穩(wěn)定、不再擴(kuò)大有關(guān)[10]。腫瘤細(xì)胞有一系列抵抗凋亡基因轉(zhuǎn)錄的防御措施，如惡性腫瘤細(xì)胞相互黏附，惡性腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞黏附等來(lái)抵抗化療誘導(dǎo)其凋亡[11]。內(nèi)在的凋亡通路包括化療和放療誘導(dǎo)的DNA損傷和（或）產(chǎn)生自由基，啟動(dòng)線粒體內(nèi)的死亡信號(hào)，而P53是這一信號(hào)激活的關(guān)鍵。外在凋亡通路被細(xì)胞表面稱為死亡相關(guān)配體的特異性受體激活，包括腫瘤壞死因子 α（TNF-α）和 Fas配體[12]。而甲狀腺激素在內(nèi)在和外在凋亡通路中均有抗凋亡的作用，都是通過(guò)αvβ3，由甲狀腺激素調(diào)節(jié)，特別是T4的生理濃度。甲狀腺激素及其激素類似物可以影響促凋亡p53基因的作用[9]，也影響凋亡相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[13-15]。Mukherjee等[16]發(fā)現(xiàn)，給甲狀腺功能低下的小鼠補(bǔ)充T3可以抑制其肝細(xì)胞因?yàn)榫€粒體內(nèi)膜損傷而引起的凋亡。已有研究證明，甲狀腺激素可通過(guò)抑制TNF-α，和Fas配體基因表達(dá)，從而抑制滋養(yǎng)層細(xì)胞凋亡[17]。甲狀腺激素分泌減少，與乳腺癌[18]和肝癌細(xì)胞凋亡增加有關(guān)[19]。這可能與促凋亡基因p53會(huì)在甲狀腺功能低下動(dòng)物的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加有關(guān)[20]。

目前，很多抗癌藥物都在從破壞癌細(xì)胞、抵抗凋亡的防御機(jī)制方面研發(fā)。但是，甲狀腺激素的抗凋亡作用在化療過(guò)程中的機(jī)制尚不清楚，更深入的研究也許可以為腫瘤細(xì)胞的抗化療提供新的解決辦法[21]。

3 幾種相關(guān)蛋白與甲狀腺疾病

3.1 Survivin 利用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體-1-cDNA，1997年Ambrosini等[22]在耶魯大學(xué)的人類基因組文庫(kù)中首先克隆出Survivin基因?？沟蛲龅鞍准易宓某蓡T中它是迄今為止最小的，而它的凋亡抑制作用卻是最強(qiáng)大的。這種強(qiáng)大的抗凋亡作用表現(xiàn)在正常組織中幾乎沒有表達(dá)，而高表達(dá)于幾乎所有的惡性腫瘤中[23]，揭示了惡性腫瘤和細(xì)胞凋亡抑制之間的關(guān)系尤為直接，引起了許多學(xué)者的關(guān)注。巨濤[24]通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)Survivin蛋白在不同甲狀腺病變組織中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Survivin在甲狀腺癌及非癌組織中均有表達(dá)，但是其在甲狀腺癌中的陽(yáng)性表達(dá)率高達(dá)60.00%，明顯大于在非癌組織中（7.50%）的陽(yáng)性表達(dá)率。提示在甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展中，Survivin蛋白可能主要通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡，從而使正常細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，破壞其與凋亡的平衡，獲得永久分裂的惡性特點(diǎn)。劉鋼等[25]應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)68例甲狀腺癌、54例甲狀腺腺瘤、32例癌旁組織和23例正常甲狀腺組織中Survivin的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)Survivin的表達(dá)水平隨著腫瘤惡性程度的增高而增高，在正常組織中表達(dá)則為0。Survivin在髓樣癌組和未分化癌組顯著高于乳頭狀癌組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于未轉(zhuǎn)移組，Ⅲ、Ⅳ期組高于Ⅰ、Ⅱ期組，腫瘤的惡性程度與Survivin的表達(dá)相關(guān)。因此，Survivin表達(dá)水平可作為判斷甲狀腺癌惡性程度的重要參考指標(biāo)。而在甲狀腺乳頭狀癌組織中，王迎雪[26]通過(guò)應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，同樣也存在Bcl-2、Survivin蛋白的異常表達(dá)。Survivin的陽(yáng)性高表達(dá)與甲狀腺乳頭狀癌的侵襲性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Sugawara等[27]應(yīng)用免疫組化法發(fā)現(xiàn)Survivin mRNA可作為鑒別甲狀腺淋巴瘤和橋本甲狀腺炎（HT）的指標(biāo)，他研究了Survivin mRNA的表達(dá)，甲狀腺淋巴瘤的淋巴樣細(xì)胞經(jīng)過(guò)免疫組化染色證實(shí)有著豐富的Survivin蛋白的表達(dá)，甲狀腺淋巴瘤中Survivin mRNA水平也明顯高于HT。對(duì)照研究端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（hT-ERT mRNA）在甲狀腺淋巴瘤和HT中的表達(dá)，hT-ERT mRNA定量對(duì)二者鑒別沒有作用。以上研究表明，Survivin蛋白的表達(dá)不僅與甲狀腺癌密切相關(guān)，而且可用于臨床鑒別，并且和甲狀腺癌的惡性程度、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均有密切的關(guān)聯(lián)。因此，研究Survivin對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞增長(zhǎng)的抑制作用，利用RNAi技術(shù)沉默Survivin基因，或可作為甲狀腺癌基因治療的新靶點(diǎn)。許珂玉等[28]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RNAi組的細(xì)胞增殖主要被阻斷在增殖周期的G0/G1期，AI明顯高于其他各組。表明在增殖早期RNAi就起作用，達(dá)到類似基因敲除的效果，能夠有效地阻斷Survivin的表達(dá)，促使細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3.2 Bcl-2 王迎雪[26]在甲狀腺乳頭狀癌組織中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌患者的病情嚴(yán)重程度及不良預(yù)后均與Bcl-2的陽(yáng)性高表達(dá)有關(guān)。Bcl-2是B淋巴細(xì)胞瘤/白血病-2基因，1984年首次在研究B細(xì)胞白血病和非霍奇金濾泡淋巴瘤中高發(fā)的t染色體異位時(shí)被發(fā)現(xiàn)。Bcl-2是抗細(xì)胞凋亡家族的一員，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的抗細(xì)胞凋亡而非促細(xì)胞增殖而起作用的癌基因。王瑞華[29]在研究中發(fā)現(xiàn)，Bcl-2可能是通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑激活抵抗細(xì)胞凋亡的作用。郭民英等[30]應(yīng)用免疫組化法在甲狀腺癌組織對(duì)Bcl-2的表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)Bcl-2在甲狀腺腺瘤及正常甲狀腺組織中的表達(dá)率明顯低于甲狀腺癌，提示Bcl-2表達(dá)增加可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)。并且Bcl-2在惡性程度較低的乳頭狀癌中陽(yáng)性率明顯低于惡性程度較高的未分化癌和濾泡狀癌；對(duì)比相應(yīng)的無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床Ⅰ、Ⅱ期病例，Bcl-2陽(yáng)性率在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病例或臨床Ⅲ、Ⅳ期病例中也明顯升高，提示Bcl-2過(guò)量表達(dá)可能與甲狀腺腫瘤的發(fā)展有關(guān)；預(yù)后越差，Bcl-2陽(yáng)性表達(dá)程度越高。該結(jié)果與熊少偉等[31]的研究結(jié)果相同。甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤及癌旁甲狀腺組織常見Bcl-2陽(yáng)性反應(yīng)。其中，在甲狀腺癌組織中Bcl-2陽(yáng)性率均高于其他各組織。熊潔萍等[32]對(duì)比甲狀腺癌組織與HT組織發(fā)現(xiàn)，Bcl-2蛋白在前者表達(dá)要更為明顯，因此推測(cè)Bcl-2的異常高表達(dá)可能與甲狀腺癌的發(fā)病有關(guān)。Bcl-2的異常表達(dá)不僅見于甲狀腺癌組織中，在自身免疫性甲狀腺疾病中也十分多見，受到很多研究者的關(guān)注。為了探討凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2和Bax與Graves?。℅D）發(fā)病機(jī)制的關(guān)系，王加林等[33]檢測(cè)了54例GD和10例正常甲狀腺組織Bcl-2、Bax的表達(dá)。Bcl-2和Bax同屬于Bcl-2家族。前者具有抑制細(xì)胞凋亡作用，Bax促進(jìn)細(xì)胞凋亡。如果Bcl-2過(guò)度表達(dá)與Bax形成的異二聚體就會(huì)引起細(xì)胞凋亡減少。王加林等[33]的研究表明，正常甲狀腺細(xì)胞中Bcl-2和Bax表達(dá)（即陽(yáng)性顆粒面積、平均光密度和積分光密度）均較GD甲狀腺細(xì)胞低，GD甲狀腺細(xì)胞中Bcl-2又較Bax升高，而正常組沒有這一現(xiàn)象。Bcl-2與Bax比值在GD甲狀腺細(xì)胞中更明顯高于正常組。GD患者甲狀腺腫大，功能亢進(jìn)可能與Bcl-2的表達(dá)升高、進(jìn)而與Bax形成的異二聚體抑制甲狀腺細(xì)胞凋亡有關(guān)。姬秋和等[34]為了了解在HT中細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2和Bax的分布變化及其意義，采用免疫組織化學(xué)方法，檢測(cè)了17例HT患者的甲狀腺標(biāo)本，結(jié)果顯示，HT中Bax的免疫染色強(qiáng)度顯著高于對(duì)照組，Bcl-2免疫染色強(qiáng)陽(yáng)性細(xì)胞分布與Bax相反，在位于浸潤(rùn)淋巴濾泡附近分布較少，提示HT中甲狀腺濾泡細(xì)胞的凋亡是由Bcl-2和Bax共同參與的，而非由Bcl-2減少單一決定。Bcl-2和Bax這種高表達(dá)呈現(xiàn)特征性分布，可能與HT疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。在治療方面，化學(xué)合成的siRNABcl-2可以有效沉默Bcl-2在低分化甲狀腺癌 （PDTC）細(xì)胞模型中的表達(dá)，加速細(xì)胞凋亡；siRNA-Bcl-2和碘131二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)PDTC細(xì)胞的凋亡作用有十分顯著的協(xié)同效果，為siRNA-Bcl-2成為PDTC的靶向治療分子提供了可靠依據(jù)[29]。

3.3 p53 存在野生型和突變型2種亞型的p53基因是已知最重要的抑癌基因。前者在組織中以潛在的低水平形式存在，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)，是重要的細(xì)胞惡性增殖抑制劑。相反，突變型p53基因可引起細(xì)胞的癌變，并且是癌癥預(yù)后不良的標(biāo)志，現(xiàn)有研究中免疫組織化學(xué)所檢測(cè)的主要為突變型。Bachmann等[35]研究了P53蛋白表達(dá)量是否與甲狀腺癌預(yù)后有關(guān)，發(fā)現(xiàn)P53蛋白的過(guò)度表達(dá)可作為一個(gè)預(yù)后的檢測(cè)指標(biāo)。因此，對(duì)于腫瘤疾病的發(fā)生、發(fā)展和惡性程度，診斷及預(yù)后情況，檢測(cè)突變型P53具有重要意義。郭民英等[30]研究顯示，在甲狀腺癌中P53蛋白的陽(yáng)性率明顯高于甲狀腺腺瘤。P53突變及突變型P53高表達(dá)導(dǎo)致甲狀腺組織細(xì)胞異常增殖，可能是導(dǎo)致甲狀腺腫瘤發(fā)生的原因，腫瘤細(xì)胞分化程度與P53表達(dá)也密切相關(guān)。而在甲狀腺乳頭狀癌組織中也發(fā)現(xiàn)P53蛋白表達(dá)明顯高于甲狀腺良性組織。P53表達(dá)上調(diào)可作為甲狀腺乳頭狀癌惡性程度的判斷指標(biāo)。甲狀腺乳頭狀癌的臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與P53蛋白的表達(dá)有明顯關(guān)系[36]。

4 碘對(duì)甲狀腺細(xì)胞凋亡的影響

長(zhǎng)期過(guò)量的碘攝入對(duì)甲狀腺的影響引起了許多研究者的關(guān)注。碘的過(guò)量攝入可以導(dǎo)致諸多甲狀腺疾病的發(fā)生，而原因之一可能是碘可以通過(guò)多種途徑參與細(xì)胞凋亡。劉超等[37]發(fā)現(xiàn)低濃度碘可抑制凋亡，而中、高濃度碘則促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其原因可能是碘通過(guò)參與調(diào)節(jié)Fas、sFas、Bcl-2及Bax的表達(dá)從而影響甲狀腺細(xì)胞凋亡的發(fā)生。Markovic等[38]研究表明，高碘可以通過(guò)促進(jìn)Bax過(guò)度表達(dá)誘導(dǎo)EAT大鼠甲狀腺細(xì)胞凋亡。但是高濃度碘可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的觀點(diǎn)存在一些爭(zhēng)議。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，高碘對(duì)Bcl-2和Bax表達(dá)均可以產(chǎn)生促進(jìn)作用[39]。通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究，Vitale等[40]也發(fā)現(xiàn)，在碘過(guò)量的情況下并沒有引起B(yǎng)cl-2和Bax表達(dá)的改變。Bcl-2家族受碘影響進(jìn)而擾亂正常甲狀腺細(xì)胞凋亡的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

5 結(jié) 論

細(xì)胞凋亡概念的提出至今已幾十年時(shí)間，引起了研究者們對(duì)其成分和機(jī)制廣泛而深入的研究。細(xì)胞凋亡發(fā)生紊亂與疾病的發(fā)生密切相關(guān)。甲狀腺在維持人體正常的激素分泌、協(xié)調(diào)各組織器官正常運(yùn)作中具有重要作用。因此，對(duì)于甲狀腺細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的環(huán)節(jié)及其具體作用機(jī)制的研究尤為重要。各種影響因素的具體作用位點(diǎn)及作用方式，甲狀腺激素對(duì)細(xì)胞凋亡影響的進(jìn)一步闡明，將對(duì)甲狀腺疾病的早期預(yù)防，良惡性腫瘤的鑒別和治療提供更有效的解決方法。

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：1009-5519（2016）24-3799-04

2016-07-27）

△通訊作者，E-mail：lwangqi@163.com。