劉伯源綜述，肖義澤審校

（1.昆明醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，云南昆明650500；2.云南省疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染病防治所，昆明650022）

阿爾茨海默病診斷研究進展

劉伯源1綜述，肖義澤2△審校

（1.昆明醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院，云南昆明650500；2.云南省疾病預(yù)防控制中心慢性非傳染病防治所，昆明650022）

阿爾茨海默??； 診斷； 個性化量表； 綜述

阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s disease，AD）是一種以進行性認知功能障礙為主的神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為記憶力減退、定向力和抽象思維障礙并伴有社會生活和行動能力減退，是老年期癡呆最常見類型。根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會（ADI）2015年公布的數(shù)據(jù)，2015年全球新增AD病例990萬例，平均每3秒即新發(fā)1例；全球大約有4 680萬例AD患者，2030年可達7 470萬例，2050年前后突破1億例[1]。我國65歲及以上AD患病率為3.21%，預(yù)計約有500萬患者[2]。2015年，ADI報告全世界每年用于AD的治療和護理費用超過8 180億美元，但目前尚無有效控制疾病的報道[1]。

1 AD診斷標準演變

世界上首個AD診斷標準是1984年由美國國家神經(jīng)病學及語言障礙和卒中研究所-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）發(fā)表在Neurology雜志上的NINCDS-ADRDA診斷標準[3]。該標準采用了納入標準、懷疑標準和排除標準3部分診斷“很可能的”AD（Probable AD），敏感度和特異度分別為81%、70%，被廣泛用于臨床試驗和臨床研究中[4]。但采用該標準診斷AD往往需要患者出現(xiàn)顯著的認知功能障礙并達到一定的閾值，才能做出AD的臨床診斷，致使二級預(yù)防效果不大。

針對NINCDS-ADRDA診斷標準的諸多不足，2007年世界工作組織（IWG）對NINCDS-ADRDA診斷標準進行了修訂，提出IWG診斷標準。該標準判定AD的核心特征是情景記憶損害，并首次提出將神經(jīng)影像學（如MRI、PET）及腦脊液生物標記物（如Aβ1-42、T-tau、P-tau）作為判定的支持性證據(jù)之一，這為早期準確診斷AD提供了幫助，但核心的診斷標準還是臨床診斷[5]。該標準的不足之處在于只針對以遺忘型表現(xiàn)為主的典型AD，且缺失支持性生物標志物的排序與權(quán)重[6]。

2011年美國國家衰老研究所和阿爾茨海默病學會（NIA-AA）基于NINCDS-ADRDA診斷標準，于2011年4月19日在Alzheimer&Dementia雜志上發(fā)表了新的AD診斷標準，即NIA-AA標準[7]。該標準最大的特點是將AD視為一個包括輕度認知功能障礙（MCI）在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程，即臨床前AD階段、MCI階段和AD癡呆階段，每個階段對應(yīng)有不同的診斷標準，并對如何使用生物標記物診斷進行了說明[8]。這使得AD臨床診斷的特異度有了顯著提高。此外，NIA-AA標準分為臨床核心標準和研究標準2個部分，無論是普通的醫(yī)務(wù)人員還是專業(yè)的研究人員均可采用。

2014年IWG再次對AD診斷標準進行了修訂，即IWG-2診斷標準。該標準提出凡具有以下情況之一者即可明確診斷：腦脊液Aβ1-42表達水平下降及T-tau或P-tau表達水平升高；PET顯示示蹤劑滯留增加；存在常染色體顯性突變[9]。新標準相對于NIA-AA診斷標準，強調(diào)腦脊液中的Aβ1-42必須同T-tau或P-tau聯(lián)合檢測。有研究表明，腦脊液中Aβ1-42水平的降低與T-tau或P-tau水平的升高，可使診斷AD的靈敏度達到90%～95%，特異度達到90%[10]。雖然IWG-2標準有利于AD的確診，但昂貴的設(shè)備器材和有創(chuàng)性的腦脊液檢查限制了該標準在臨床上的應(yīng)用。

2 神經(jīng)心理學評估量表

AD是以認知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，包括語言記憶、執(zhí)行功能及視空間障礙等多項認知損傷。雖然目前診斷方法及技術(shù)繁多，但尚缺乏AD診斷的“金標準”。通過神經(jīng)心理學量表對大腦的認知功能進行評估，在AD早期診斷、病情分級和療效評價等方面具有重要意義。

2.1 簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE） MMSE是在1975年由Folstein等[11]發(fā)表，用來量化認知功能，并根據(jù)分數(shù)高低動態(tài)反映認知功能隨時間變化的趨勢，是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的認知篩查量表。我國目前使用的是該量表的中文修訂版，量表總共30道題目，包括定向能力（10道）、語言即刻記憶（3道）、注意力和計算（5道）、回憶能力（3道）、語言功能（8道）、視空間覺的評估（1道），每道題回答正確記1分，共30分。判定標準需按文化水平高低分級評定：文盲小于或等于17分，小學小于或等于20分，中學及以上小于或等于24分，即可認為其有不同程度的認知功能損害[12]。該量表的優(yōu)點在于操作簡便，耗時5～10 min，敏感度為80%～90%，特異度為70%～80%，現(xiàn)場工作中常用作流行病學篩查工具[13]。但受試者教育和文化程度的不同可使MMSE總分隨受教育年限的增加而升高，可出現(xiàn)假陰性或假陽性結(jié)果[14-15]。此外，有研究指出，MMSE不能用于不同病因的鑒別診斷，且對于MCI的評價不夠敏感，易產(chǎn)生天花板效應(yīng)，須結(jié)合其他多種方法進行判定。

2.2 蒙特利爾認知評估量表（MoCA） 由于MMSE不能有效檢測出MCI患者，2004年加拿大Nasreddine等[16]針對這一問題制定了MoCA。該量表對MCI的敏感度為90%，對輕度AD的敏感度為100%，特異度為87%，臨床上具有良好的適用性[16]。所評定的認知領(lǐng)域包括：記憶功能、視空間功能、執(zhí)行功能、注意力、計算功能、語言功能、時間和地點定向功能，共30分，測試時間約為10 min。該量表以26分為分界值，若受教育時間小于或等于12年，則分界值為25分，受試者得分低于分界值即可認為存在認知功能障礙。高欣等[17]通過對北京某社區(qū)大于或等于60歲的72例遺忘型MCI患者進行對照研究，結(jié)果顯示，以26分為分界值時，MoCA篩查遺忘型MCI的敏感度和特異度分別為90.3%和86.9%，認為MoCA的特異度（89.6%）雖然略低于MMSE（100%），但敏感度（90.3%）卻顯著優(yōu)于MMSE（23.6%）。同時有研究也表明，對有認知功能障礙但功能未受損者應(yīng)首選MoCA；對有認知功能障礙且功能衰退者，應(yīng)首選MMSE，如未發(fā)現(xiàn)異常再采用MoCA[18]。MoCA對受過中等及以上教育的老年人和MMSE在正常范圍內(nèi)的MCI患者有良好的適用性，文化程度較低或高齡老年人易產(chǎn)生偏倚，且對中、重度AD的敏感性不如MMSE。

2.3 畫鐘試驗（CDT）[19]CDT可分為2種形式：一種是要求受試者在紙上畫一時鐘，并按要求標上幾點幾分，可反映受試者的執(zhí)行功能，得分與MMSE的相關(guān)性為0.82；另一種是要求受試者模仿已畫好的時鐘，可反映受試者的結(jié)構(gòu)功能，得分與MMSE的相關(guān)性為0.85。2種方法能區(qū)分83%的AD患者與正常老年人，并能區(qū)分92%的伴或不伴有結(jié)構(gòu)損害的AD患者[20]。CDT由于測量簡便、對環(huán)境要求少、受文化程度及社會經(jīng)濟狀況影響小等特點，已廣泛應(yīng)用于臨床篩查。有研究證實，在MMSE顯示正常的患者中應(yīng)用CDT可檢測出其存在的認知功能障礙[21]。Aprahamian等[22]將CDT與MMSE聯(lián)合使用，可使低文化水平人群的AD檢出率明顯提升。CDT也可以用來判斷癡呆的嚴重程度，但對MCI的評估敏感性卻不高。王會等[23]對128例患者進行CDT的結(jié)果顯示，鑒別MCI與輕度AD的特異度可達80.9%，可以有效判斷患者的病情；但敏感度僅為54.0%，表明CDT不能很好地發(fā)現(xiàn)MCI的認知功能障礙，在區(qū)別MCI與輕度AD方面，CDT作用有限。

2.4 《AD8》篩查量表（AD8） AD8由華盛頓大學編制，共8個條目，通過詢問知情者或患者自評，用以評估患者認知功能障礙程度，耗時小于3 min。Chin等[24]發(fā)現(xiàn)，AD8自評量表鑒別正常人和認知損害患者的敏感度和特異度分別為85%和74%，若與MMSE結(jié)合使用，AD8自評量表在發(fā)現(xiàn)認知功能損害方面效果更佳。AD8中文版由北京大學精神衛(wèi)生研究所翻譯、回譯修訂而成，即：判斷力是否出現(xiàn)問題；興趣愛好是否改變；是否不斷重復同一件事；學習使用某些簡單的日常工具是否有困難；是否記不清當前月份或年份；處理復雜的個人經(jīng)濟事務(wù)是否有困難；是否記不住和別人的約定；日常記憶和思考能力是否出現(xiàn)問題。李濤等[25]通過對照研究發(fā)現(xiàn)，AD8中文版鑒別認知正常者與AD患者的受試者工作曲線下面積（AUC）為0.93，以大于或等于2為認知損害的界限分值，敏感度為93.9%，特異度為76.0%；以大于或等于3為界限分值，敏感度為86.7%，特異度上升為88.0%。AD8中文版鑒別認知正常者和極輕度AD患者AUC為0.86，界限分值為大于或等于2時，敏感度為85.9%，特異度為76.0%。

2.5 阿爾茨海默病評定量表（ADAS） ADAS由認知（ADAS-Cog）和非認知（ADAS-Non-Cog）2部分組成。ADAS-Cog常單獨使用，用于輕、中度AD患者記憶力、語言等認知功能障礙的嚴重程度評定，也可用于臨床試驗中對抗癡呆藥物療效的評估。該量表共11道題目，包括定向、語言、結(jié)構(gòu)、觀念的運用、詞語即刻回憶與詞語再認，滿分70分，需耗時15～30 min。國外學者對ADASCog進行信度和效度評價，以12分為劃界分，靈敏度和特異度分別為89.2%和88.5%，受試者工作曲線（ROC）為0.94；國內(nèi)有學者對12項（總分75分）的中文版ADASCog進行分析，以15.5分為劃界分，靈敏度和特異度分別為91.9%和89.5%，ROC為0.95[26-27]。但其不適合極輕和極重度AD的評定，且受試者教育程度需在小學及以上[28]。

2.6 記憶及執(zhí)行功能篩查量表（MES） MES是由Guo等[29]編制而成，用于篩查輕度認知功能損害患者。該量表主要包括長句的3次即刻回憶及短延遲、長延遲回憶和執(zhí)行功能篩查，總計100分，記憶分子與執(zhí)行分子各占50分，與其他認知篩查量表相比較，具有不需要任何輔助工具、耗時較少、受教育程度影響較小等特點，可以快速了解情景記憶、執(zhí)行功能等主要認知領(lǐng)域受損情況[30]。有研究表明，以MES評分80分為臨界值診斷輕度認知障礙的敏感度及特異度分別為 95.6%和75.0%，且AUC和敏感度及特異度均高于MMSE[31]，可認為MES對遺忘型輕度認知功能障礙的識別作用比MMSE更強，診斷準確性更高。同時，MES的記憶/執(zhí)行相對比值能較好地區(qū)分皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆和AD，敏感度和特異度分別為76.7%和83.3%[32]。

3 小 結(jié)

中國已經(jīng)進入人口老齡化社會，我國“老齡事業(yè)十二五規(guī)劃”提出癡呆的早期篩查率要達到40%的目標。目前單靠一種檢查方法對AD的診斷意義不大，綜合運用多種診斷方法并多角度分析，可有效提高早期診斷的敏感度和特異度。采用神經(jīng)心理學量表評估，并結(jié)合腦成像影像學檢查（MRI、PET、SPECT等）及一些最新的研究方法（腦脊液生物標志物檢測、唾液Aβ水平檢測等）或許能為臨床上AD的早期診斷提供敏感可靠的依據(jù)。

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2016-07-08）

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