趙秘密，賀 羽綜述，周 汛，2△審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，重慶400016；2.重慶市中醫(yī)院皮膚美容科400021）

重癥藥疹的臨床治療進(jìn)展

趙秘密1，賀 羽1綜述，周 汛1，2△審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，重慶400016；2.重慶市中醫(yī)院皮膚美容科400021）

危重??； 藥疹/病因?qū)W； 藥用制劑； 表皮壞死松解癥； 藥物超敏反應(yīng)； 綜述

重癥藥疹（severe drug eruption，SDE）是指皮損分布廣泛、全身中毒癥狀較重以及多個(gè)系統(tǒng)受損的一類藥疹，包括重癥多形紅斑型藥疹、Steven-Johnson綜合征（Steven-Johnson syndrome，SJS）、中毒性表皮壞死松解型藥疹（toxic epidermal necrolysis，TEN）、剝脫性皮炎型藥疹及藥物超敏反應(yīng)綜合征等?？梢芍旅羲幬锒鄻?，常以別嘌呤醇、磺胺類、頭孢菌素、喹諾酮類、卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥和非甾體抗炎藥多見(jiàn)。重癥藥疹的組織病理學(xué)特點(diǎn)為進(jìn)行性廣泛的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡及其導(dǎo)致的表皮、真皮層分離，其中Fas-FasL信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑為目前公認(rèn)的致凋亡機(jī)制之一。起病急，進(jìn)展迅速，可出現(xiàn)全身中毒癥狀，若搶救不及時(shí)，可因繼發(fā)感染、肝腎衰竭、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)臟出血等而危及生命。該病發(fā)生率雖低，但死亡率極高，盡早治療極其重要。所以臨床上治療的目的是盡快控制病情進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥、減少死亡率。目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的治療指南，許多推薦的治療方案還存在爭(zhēng)議。本文簡(jiǎn)要對(duì)重癥藥疹近些年的臨床治療進(jìn)展作一綜述。

1 一般治療

立即停用致敏藥物可降低死亡率并改善預(yù)后。早期轉(zhuǎn)移到燒傷單元，加強(qiáng)對(duì)病房的消毒隔離，減少感染機(jī)會(huì)。局部創(chuàng)面予以外用藥物治療及紅外線照射，同時(shí)保護(hù)氣道，予以充足的營(yíng)養(yǎng)支持治療，保持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，并預(yù)防感染及血栓栓塞。必要時(shí)，可適當(dāng)提高環(huán)境溫度及輔以充分的鎮(zhèn)痛。同時(shí)，情感支持也頗為重要。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素作用于免疫系統(tǒng)，抑制T細(xì)胞活化，減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ）等炎癥介質(zhì)的釋放而抑制Fas介導(dǎo)的角質(zhì)細(xì)胞凋亡。在糖皮質(zhì)激素中，氫化可的松注射液因其含有相當(dāng)劑量的酒精，大劑量應(yīng)用可能對(duì)肝腎功能造成影響，而地塞米松、甲潑尼松龍等更安全。目前甲潑尼松龍最常用于重癥藥疹的治療，給藥要做到早期、足量、足療程，若病情未明顯控制，可增加原劑量的1/3～1/2以控制病情。必要時(shí)，可采取劑量相當(dāng)于潑尼松10～25 mg/（kg·d）的改良沖擊療法靜脈滴注3～5 d后，待病情好轉(zhuǎn)、無(wú)新發(fā)皮損、體溫下降后可逐漸緩慢減量。Schneck等[1]采用中到大劑量糖皮質(zhì)激素（100～500 mg）治療SJS/TEN結(jié)果表明該治療有效。Chantaphakul等[2]的最新一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果表明，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療TEN是有效的。另外，系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素可減少人類皰疹病毒6陰性的藥物超敏綜合征患者的住院及發(fā)熱時(shí)間[3]。但需警惕大劑量糖皮質(zhì)激素增加感染、消化性潰瘍、血糖升高、血壓升高等風(fēng)險(xiǎn)，并及時(shí)對(duì)癥處理。另外，糖皮質(zhì)激素可能為增加死亡率的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其應(yīng)用受到廣泛爭(zhēng)議。

3 免疫球蛋白

免疫球蛋白可阻斷Fas受體、抑制細(xì)胞凋亡。Barron等[4]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，靜脈滴注人免疫球蛋白大于2 g/d可顯著降低重癥藥疹的死亡率。國(guó)外有報(bào)道稱靜脈使用免疫球蛋白成功治療拉莫三嗪相關(guān)的藥物超敏反應(yīng)綜合征[5]。部分患者使用免疫球蛋白可發(fā)生進(jìn)針部位疼痛、出血、發(fā)紺等局部不良反應(yīng)及頭痛、畏寒、低熱、惡心、嘔吐、胸悶等輕微全身性不良反應(yīng)，常通過(guò)減慢靜脈滴注速度、停藥及口服非甾體抗炎藥、抗組胺藥與糖皮質(zhì)激素等緩解，但也可出現(xiàn)較嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)，如過(guò)敏反應(yīng)、無(wú)菌性腦膜炎、溶血性貧血、血栓形成、腦梗死、心肌梗死、支氣管痙攣、呼吸困難、肝功能損害及急性腎損傷等。為預(yù)防或減輕其不良反應(yīng)，可在靜脈滴注前完善血常規(guī)、肝炎標(biāo)志物、人類免疫缺陷病毒、免疫球蛋白定量及Coombs檢查等，多次靜脈滴注患者應(yīng)盡量使用同一品種免疫球蛋白，必要時(shí)可在靜脈滴注前口服或靜脈注射糖皮質(zhì)激素，有血栓形成者可在靜脈滴注前預(yù)防應(yīng)用抗凝劑。目前采用免疫球蛋白治療重癥藥疹仍然存在爭(zhēng)議，需要大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

4 免疫抑制劑

環(huán)孢素A（circlosporin A，CsA）為鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，通過(guò)抑制CD8細(xì)胞和抗凋亡活性抑制表皮細(xì)胞凋亡，能有效誘導(dǎo)疾病緩解，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。Valeyrie-Allanore等[6]的一項(xiàng)采用CsA治療SJS/TEN的前瞻性研究顯示，該病死亡率遠(yuǎn)低于SCORTEN評(píng)分[7]計(jì)算值。目前CsA的推薦劑量是3 mg/kg，持續(xù)10 d[8]。但CsA起效緩慢，臨床上非一線用藥，一般在其他治療無(wú)效時(shí)可選用。CsA治療前景較好，但需要更多的試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CPP）可抑制核因子-κB的下調(diào)、阻止角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，但CPP起效慢，一般用在其他治療TEN無(wú)效時(shí)。沙利度胺可抑制由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞分泌的TNF-α和白介素6（IL-6），曾被用于TEN的治療。但Wolkenstein等[9]的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，兩組患者皮膚改善情況相似，但試驗(yàn)組與對(duì)照組的死亡率分別為83%和30%。但Paquet等[10]的研究表明，沙利度胺治療TEN可導(dǎo)致病情惡化，不能作為一種安全有效的治療方式。烏司他丁是一種廣譜蛋白酶抑制劑，能抑制TNF-α等多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。Inamo等[11]報(bào)道，應(yīng)用烏司他丁可顯著減少TEN患者的發(fā)熱時(shí)間，安全有效，無(wú)不良反應(yīng)。

5 TNF-α抑制劑

TNF-α抑制劑，如英夫利昔單抗（Infliximab）、依那西普（Etanercept）等，可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地與巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞表面的TNF-α結(jié)合，阻斷TNF-α與其受體結(jié)合，降低TNF-α生物活性，從而達(dá)到治療目的。Hunger等[12]對(duì)1例TEN患者采用英夫利昔單抗（5 mg/kg）治療，該患者24 h內(nèi)病情迅速控制，5 d內(nèi)出現(xiàn)表皮再生，表明該治療有效。1例接受免疫球蛋白治療后病情惡化的TEN患者，采取英夫利昔單抗治療，病情得到顯著改善，進(jìn)一步表明抗TNF-α療法可能為TEN治療的機(jī)制之一[13]。Paradisi等[14]報(bào)道10例TEN患者接受依那西普治療后，病情迅速恢復(fù)，平均治愈時(shí)間為8.5 d。

6 聯(lián)合中藥治療

陳明嶺等[15]報(bào)道，重癥藥疹運(yùn)用足量激素、抗生素及對(duì)癥支持治療的同時(shí)，使用五味消毒飲合黃連解毒湯加減輔助治療，可取得良好療效。滕浦陵[16]報(bào)道采用中藥清熱解毒涼血聯(lián)合大劑量地塞米松沖擊治療1例剝脫性皮炎型藥疹患者，療效顯著。中藥黃芩、黃連、黃柏能抑制變態(tài)反應(yīng)，雷公藤、甘草有類激素作用，無(wú)激素不良反應(yīng)，可減少激素用量。由此可見(jiàn)，靈活應(yīng)用中藥可能提高重癥藥疹的治療效果，但需要大樣本試驗(yàn)證實(shí)。

7 其他藥物治療

Paradisi等[14]報(bào)道接受粒細(xì)胞集落刺激因子治療的TEN患者表皮細(xì)胞迅速再生，病情進(jìn)展受到控制。N-乙酰半胱氨酸能加速某些藥物及其代謝物的排泄，用于治療TEN[14]。另外，己酮可可堿、高壓氧、異種生物移植膜等也有研究報(bào)道用于重癥藥疹的治療，但僅停留在理論層次。

8 血液凈化

常用于治療重癥藥疹的血漿凈化療法為血漿置換、血液灌流。血漿置換是利用儀器設(shè)備通過(guò)離心法分離出患者血漿，并在體外清除自身抗體、毒素、免疫復(fù)合物等體內(nèi)致病因子后，再把等量的血漿置換液回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可緩解患者癥狀。Ko?tál等[17]在對(duì)4例表皮剝脫面積大于80%的TEN患者治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，采用糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白初始治療失敗后，血漿置換能迅速阻止病情進(jìn)展，因此，血漿置換療法可考慮作為常規(guī)治療無(wú)效后的一種替代治療。Yamada等[18]觀察7例TEN日本患者血漿置換療效顯示，治療有效率為80.9%，死亡率為23.4%。血液灌流是將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流柱中，某些外源性或內(nèi)源性毒素被吸附后，將凈化了的血液輸回體內(nèi)的一種治療方法。Wang等[19]介紹了一種糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白治療無(wú)效的難治性重癥SJS及TEN的新方法，對(duì)7例SJS和3例TEN患者采用血液灌流治療，所有患者均存活并完全恢復(fù)，由此得出采用血液灌流可快速改善系統(tǒng)癥狀、阻止疾病的進(jìn)展、縮短病程。但血液凈化也可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)、影響血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性等不良反應(yīng)。

9 基因治療

基因因素可改變藥物的作用機(jī)制，導(dǎo)致不同個(gè)體產(chǎn)生一系列的藥物反應(yīng)。因此，基因治療是近年來(lái)研究的一種治療重癥藥疹的新方式。國(guó)外多個(gè)研究報(bào)道，攜帶HLA-B*1502基因的人群與卡馬西平易感性有一定相關(guān)性[20-22]。Chen等[23]的一項(xiàng)研究顯示，預(yù)先檢測(cè)需使用卡馬西平治療患者其HLA-B*1502基因可很大程度上防止該病發(fā)生。有研究報(bào)道，在多個(gè)國(guó)家中，別嘌呤醇導(dǎo)致重癥藥疹的患者其HLA-B*5801顯示為陽(yáng)性[17，24-26]。等位基因的篩查，不僅可提高重癥藥疹的預(yù)防和診斷，還能提供一種針對(duì)該病的靶向治療[27-28]。

10 并發(fā)癥的治療

重癥藥疹并不是單純的皮膚疾病，常累及口腔、眼、呼吸道、胃腸道黏膜及內(nèi)臟等多個(gè)器官，故并發(fā)癥的后續(xù)治療需多學(xué)科的協(xié)同合作。在發(fā)病第1周內(nèi)對(duì)眼部病變進(jìn)行及時(shí)處理對(duì)視力的影響較小，但是局部抗生素的使用仍存在爭(zhēng)議。另外，食管狹窄是一種較難治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥。早期識(shí)別各器官并發(fā)癥并采取相應(yīng)措施積極治療，可改善患者預(yù)后，提高生存質(zhì)量。

11 小 結(jié)

重癥藥疹是一類嚴(yán)重的皮膚疾病，其病理生理機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。血清miR-18a-5p水平可能為一項(xiàng)藥疹的判斷指標(biāo)。及早診斷該病對(duì)指導(dǎo)治療、改善預(yù)后相當(dāng)重要。目前國(guó)際上針對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑以及幾種藥物聯(lián)合等治療重癥藥疹及其使用方法仍存在爭(zhēng)議。隨著近年來(lái)顆粒溶素的發(fā)現(xiàn)，抗顆粒溶素的靶向治療可能成為該病治療的新方法。隨著HLA-B*1502基因與卡馬西平、HLA-B*5801基因與別嘌呤醇等的易感性有一定相關(guān)性的發(fā)現(xiàn)，故預(yù)先檢測(cè)需使用某些藥物的患者其特定等位基因可很大程度上防止該病發(fā)生，也許未來(lái)還能普及針對(duì)該病的靶向治療。相信隨著一些新型治療方式的不斷更新，該病的治療將不再成為困擾臨床醫(yī)生的一大問(wèn)題，也期待通過(guò)科研工作者的不斷探索能徹底阻止重癥藥疹的發(fā)生。

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2016-07-17）

△通訊作者，Email：zhouxun123@sina.com。