許　丹，鄭煒望

(1. 江南大學(xué)醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214122；2. 江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214071)

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綜述

欖香烯治療原發(fā)性肝癌作用機(jī)制研究進(jìn)展

許丹1，鄭煒望2

(1. 江南大學(xué)醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214122；2. 江蘇省無(wú)錫市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 無(wú)錫 214071)

欖香烯；原發(fā)性肝癌；作用機(jī)制

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，簡(jiǎn)稱(chēng)肝癌)是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，以肝細(xì)胞肝癌(HCC)最為常見(jiàn)。2012年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界范圍內(nèi)肝癌新發(fā)病例78.25萬(wàn)，死亡病例74.55萬(wàn)，男性肝癌發(fā)病率在各種癌癥中居第5位，女性居第9位，死亡率男性居第2位，女性居第6位[1]。我國(guó)是肝癌高發(fā)國(guó)家，肝癌發(fā)病率為28.71/10萬(wàn)，死亡率為26.04/10萬(wàn)，分別位居所有惡性腫瘤的第4位和第2位[2]。目前肝癌常用的治療方法包括手術(shù)(肝切除術(shù)、肝移植和姑息治療手術(shù))及非手術(shù)治療，如肝動(dòng)脈化療栓塞、射頻消融、化療、放療、生物治療、靶向治療及中醫(yī)藥治療等。由于肝癌起病隱襲，進(jìn)展迅速，大多數(shù)患者就診時(shí)已達(dá)局部晚期或已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此治療難度大，臨床療效有限，急需尋求突破。中醫(yī)中藥在晚期肝癌的綜合治療中發(fā)揮著重要作用，近年來(lái)有關(guān)中藥制劑的抗腫瘤研究已成為肝癌治療研究中的熱點(diǎn)之一。欖香烯(Elemene)是從我國(guó)傳統(tǒng)中藥姜科植物溫郁金(溫莪術(shù))中提取的萜烯類(lèi)化合物，主要成分為β-欖香烯，具有廣譜、高效、低毒等特點(diǎn)，臨床已廣泛運(yùn)用于多種惡性腫瘤的綜合治療中。本文就近年來(lái)欖香烯治療原發(fā)性肝癌的機(jī)制研究作一綜述。

1　抑制肝癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡

肝癌細(xì)胞增殖旺盛、凋亡減少，增殖和凋亡的失衡是導(dǎo)致肝癌迅速進(jìn)展的重要機(jī)制之一。因此，觀察欖香烯能否有效抑制肝癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡，是評(píng)估欖香烯對(duì)肝癌治療效果的重要指標(biāo)之一。

通過(guò)MTT法檢測(cè)，可觀察到欖香烯對(duì)人肝癌HepG2、SMMC7721、H22、BEL-7402、小鼠BNL等多種肝癌細(xì)胞具有增殖抑制作用，多呈劑量和時(shí)間依賴(lài)性；通過(guò)TUNEL法檢測(cè)、Annexin V-FITC/PI雙染法及應(yīng)用熒光顯微鏡觀察、流式細(xì)胞儀分析，可見(jiàn)肝癌細(xì)胞經(jīng)欖香烯處理后出現(xiàn)典型凋亡特征，部分亦呈濃度依賴(lài)[3-9]。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)提示欖香烯抗肝癌細(xì)胞的作用可能與上調(diào)Caspase-3、Caspase-8、Fas、FasL，下調(diào)NF-κB、P65、P53、bcl-2、TRAF6等細(xì)胞凋亡相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)[6，8，10-11]。

細(xì)胞凋亡是受多種因素觸發(fā)后、由多種基因調(diào)控下所發(fā)生的細(xì)胞主動(dòng)死亡的過(guò)程。細(xì)胞凋亡的機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，涉及多種促細(xì)胞凋亡基因異常失活以及抑制細(xì)胞凋亡的基因異常激活、高度表達(dá)。其中Caspase、Fas/FasL、NF-κB、P53、Bcl-2等基因均被認(rèn)為與細(xì)胞凋亡具有密切關(guān)系，在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起了較為重要的作用[12]。根據(jù)以上體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，提示欖香烯可以干擾肝癌細(xì)胞自主增殖并誘導(dǎo)凋亡，作用顯著。

以H22肝癌細(xì)胞株小鼠皮下腫瘤模型進(jìn)行研究，欖香烯單藥注射或聯(lián)合化療藥物如5-FU、順鉑等均能夠獲得明顯的抑瘤效果，并且在生活質(zhì)量方面優(yōu)于單純化療組[7，11]。戚曉軍等[13]通過(guò)構(gòu)建兔VX2肝癌模型，觀察欖香烯單藥灌注及聯(lián)合碘油栓塞的療效，發(fā)現(xiàn)欖香烯聯(lián)合碘油組比單純碘油栓塞組的凋亡指數(shù)上升，增殖指數(shù)下降，具有協(xié)同作用。欖香烯輔助化療或介入治療能取得增效減毒的功效，為臨床欖香烯的聯(lián)合應(yīng)用提供了理論依據(jù)。此外，欖香烯單藥抗腫瘤作用顯著，為部分體質(zhì)虛弱、不能耐受化療或介入化療的晚期肝癌患者提供了新的治療選擇。

2　阻斷細(xì)胞周期

正常細(xì)胞周期是指連續(xù)分裂細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂結(jié)束所經(jīng)歷的整個(gè)過(guò)程，是細(xì)胞生命活動(dòng)的基本過(guò)程之一。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展與細(xì)胞周期調(diào)控的異常有著密切的關(guān)系。阻斷細(xì)胞周期，可有效抑制腫瘤增殖。

Gong等[14]研究發(fā)現(xiàn)欖香烯可阻滯HepG2細(xì)胞于S期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性，其機(jī)制可能與下調(diào)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ表達(dá)及抑制其活性有關(guān)。也有研究表明，經(jīng)不同濃度欖香烯作用后的HepG2細(xì)胞可出現(xiàn)微管網(wǎng)絡(luò)異常，α微管蛋白mRNA及蛋白的表達(dá)、細(xì)胞內(nèi)聚合微管蛋白的表達(dá)均受抑制，HepG2細(xì)胞阻滯于S期的比例明顯增加[15]。微管系統(tǒng)對(duì)細(xì)胞分裂、細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等起著重要作用，通過(guò)干擾微管的聚合或解聚、破壞其動(dòng)態(tài)平衡、阻斷腫瘤細(xì)胞分裂，能有效達(dá)到抑瘤效果。

近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)、放射治療和影像技術(shù)的進(jìn)展，放射性肝臟疾病等肝區(qū)放療相關(guān)的不良反應(yīng)已逐漸得到改善，放療已越來(lái)越多的應(yīng)用于肝癌患者。由于肝臟對(duì)放療的敏感性不高，因此研究放射増敏也是較熱門(mén)的課題。楊道科等[16]通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10，100，1 000 nmol/L等不同濃度的欖香烯作用于經(jīng)直線加速器照射過(guò)的人肝癌細(xì)胞后，均具有放射増敏作用，流式細(xì)胞儀檢測(cè)提示欖香烯對(duì)細(xì)胞的S期、G2/M期有阻滯作用，以G2/M期明顯。100，1 000 nmol/L欖香烯作用24 h后，G2/M期比率明顯升高，其中100 nmol/L欖香烯作用24 h對(duì)人肝癌細(xì)胞的放射増敏作用最大。提示因治療方式或治療劑量的不同，欖香烯對(duì)細(xì)胞周期的阻滯作用亦不同。

3　降低腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移

肝癌惡性程度高，易侵襲和轉(zhuǎn)移，迅速惡化，難以治愈，其侵襲和轉(zhuǎn)移的機(jī)制與癌基因調(diào)控、降解細(xì)胞外基質(zhì)、黏附力下降、逃避宿主免疫監(jiān)視等多種因素有關(guān)。其中，癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和血管基底膜的降解是首要步驟，起著重要作用，而蛋白酶類(lèi)在其中扮演著重要角色，其中以基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)最為重要。經(jīng)欖香烯處理過(guò)的人肝癌SK-hep-1細(xì)胞，MMP-2 mRNA表達(dá)明顯減弱、穿膜細(xì)胞數(shù)和遷移細(xì)胞數(shù)均明顯減少[17]。欖香烯干預(yù)人肝癌細(xì)胞HepG-2之后產(chǎn)生類(lèi)似的效果，可降低細(xì)胞黏附能力，減少侵襲和遷移細(xì)胞數(shù)目，下調(diào)MMP-2、MMP-9蛋白表達(dá)[18]。由此可見(jiàn)，欖香烯能降低肝癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力，下調(diào)MMPs的表達(dá)可能是其機(jī)制之一。

4　抑制腫瘤血管生成

肝癌是典型的富血管腫瘤，其生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移依賴(lài)腫瘤血管生成，肝癌組織內(nèi)的血管化程度與其惡性程度相關(guān)?？鼓[瘤血管生成治療是21世紀(jì)以來(lái)迅速發(fā)展的腫瘤治療方法，在肝癌治療領(lǐng)域已取得矚目的成效。有關(guān)中藥提取物抗肝癌血管生成治療的研究也已經(jīng)廣泛開(kāi)展。

實(shí)體腫瘤初期階段都處于無(wú)血管期，而一旦完成血管化可使腫瘤快速生長(zhǎng)，其中新生血管的生成是關(guān)鍵步驟。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(circulating endothelial progenitors，CEPs)由骨髓中的內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)衍生，經(jīng)相關(guān)因子如VEGF等動(dòng)員后進(jìn)入外周血液循環(huán)并進(jìn)一步分化，之后遷移至血管生長(zhǎng)正在發(fā)生的部位，并分化成為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞[19]。EPCs或CEPs分化為內(nèi)皮細(xì)胞是血管新生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究報(bào)道，Notch信號(hào)通路的活化參與了EPCs的分化，而欖香烯對(duì)Notch信號(hào)通路具有明顯的抑制作用，進(jìn)而推測(cè)，欖香烯可能會(huì)通過(guò)抑制EPCs分化為內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)而抑制腫瘤血管生成[20]。欖香烯亦可直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而抑制血管生成[21-22]。Jiang等[23]研究欖香烯和恩度聯(lián)合對(duì)H22惡性腹水模型小鼠的抗血管生成作用，發(fā)現(xiàn)欖香烯單藥即可減少腹水生成量，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，降低腹膜微血管通透性，下調(diào)VEGF的表達(dá)，聯(lián)合恩度后產(chǎn)生協(xié)同增效的作用。陳翼等[24]通過(guò)比較經(jīng)皮瘤內(nèi)注射無(wú)水乙醇及聯(lián)合欖香烯靜脈給藥治療兔移植性VX2肝腫瘤的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組可以明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，欖香烯單藥具有抗腫瘤血管生成的作用，與抗血管生成藥物聯(lián)合則可增強(qiáng)療效。

5　調(diào)節(jié)免疫功能

機(jī)體的免疫狀態(tài)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，免疫防御功能減退和免疫監(jiān)視功能低下、發(fā)生免疫逃逸等均是腫瘤發(fā)生的相關(guān)因素。免疫治療是腫瘤綜合治療的重要組成部分，腫瘤免疫治療一方面可以激發(fā)或調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，主動(dòng)清除腫瘤細(xì)胞，一方面能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫原性，利于被機(jī)體識(shí)別。目前已有較多研究報(bào)道欖香烯的抗腫瘤免疫功能。

欖香烯可以增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面MHC分子和免疫共刺激因子表達(dá)，利于發(fā)揮巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈和激活T細(xì)胞的能力，同時(shí)還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬能力[25-26]。欖香烯可以提高H22肝癌移植瘤小鼠的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的生成，能提高小鼠IL-2的活性，促進(jìn)機(jī)體的抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)，從而提高了機(jī)體的免疫能力[10]。欖香烯可明顯恢復(fù)H22荷瘤小鼠因化療所引起的免疫抑制，聯(lián)合化療能協(xié)同增效減毒[27]。欖香烯還可以改變肝癌細(xì)胞的基因表達(dá)譜，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性，以利于腫瘤細(xì)胞被機(jī)體識(shí)別[28]。此外，欖香烯可以聯(lián)合疫苗或處理制備復(fù)合疫苗，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答?；跇?shù)突狀細(xì)胞(DC)的腫瘤疫苗是研究熱點(diǎn)之一，原因在于DC是體內(nèi)最重要的抗原提呈細(xì)胞，與腫瘤免疫逃逸(即腫瘤細(xì)胞不能被機(jī)體有效識(shí)別而逃脫宿主免疫應(yīng)答的現(xiàn)象)關(guān)系密切。研究顯示肝癌患者DC數(shù)量減少、功能缺陷，肝癌細(xì)胞能抑制DC的遷移能力和內(nèi)吞能力[29-30]。倪菲菲等[31]發(fā)現(xiàn)欖香烯可刺激小鼠脾細(xì)胞分泌IFN-γ，欖香烯聯(lián)合DC/DRibble疫苗(小鼠脾臟來(lái)源DC和肝癌細(xì)胞BNL來(lái)源自噬小體制備而成)后IFN-γ分泌量明顯高于欖香烯及疫苗組，并且聯(lián)合組可明顯延緩小鼠肝癌移植瘤的生長(zhǎng)速度、延長(zhǎng)小鼠生存期，分析考慮可能與欖香烯刺激機(jī)體分泌細(xì)胞因子、增強(qiáng)樹(shù)突狀細(xì)胞抗原提呈功能等有關(guān)。高天慧等[32]制備欖香烯修飾抗原脂質(zhì)體疫苗，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體共包裹欖香烯與H22抗原的制劑與不含欖香烯的制劑相比，可延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存期，增強(qiáng)小鼠淋巴細(xì)胞對(duì)H22肝癌細(xì)胞的殺傷作用，提高脂質(zhì)體瘤苗的抗肝癌免疫效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)欖香烯和新城疫病毒對(duì)H22肝癌細(xì)胞可溶性抗原( NDV-H22抗原)脂質(zhì)體瘤苗的進(jìn)一步修飾，將脂質(zhì)體包裹后產(chǎn)生的抗原提呈作用、NDV的抗原異源化作用以及欖香烯的免疫增強(qiáng)作用三者有效結(jié)合，與單純欖香烯包裹或單純NDV-H22抗原包裹的脂質(zhì)體瘤苗相比，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤抗原的免疫原性，產(chǎn)生協(xié)同增效作用[33]。此外，還有研究顯示欖香烯復(fù)合瘤苗腹腔免疫后可激活腹腔巨噬細(xì)胞對(duì)肝癌HCa-F細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，有效發(fā)揮免疫功能[34]。由此可見(jiàn)，欖香烯可通過(guò)多種途徑調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，對(duì)免疫系統(tǒng)起到保護(hù)和促進(jìn)的作用。

6　結(jié)　　語(yǔ)

欖香烯作為成功上市的國(guó)家二類(lèi)非細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，近二十多年來(lái)已有大量研究結(jié)果報(bào)道，能多途徑、多靶點(diǎn)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著的抑制作用并誘導(dǎo)凋亡，阻斷細(xì)胞周期，降低腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移能力，抑制腫瘤血管生成，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能等，輔助放化療時(shí)能增效減毒，療效得到臨床肯定。2011年《原發(fā)性肝癌的診療規(guī)范》中明確提出欖香烯可以用于治療肝癌。然而，目前有關(guān)欖香烯治療肝癌的機(jī)制仍不十分清楚，目前所能獲得的研究成果還很淺顯，相信未來(lái)隨著科技水平的發(fā)展和欖香烯在臨床的應(yīng)用推廣，其抗腫瘤作用的研究將會(huì)不斷深入，而機(jī)制將會(huì)更加清晰。

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