向金云 綜述，陳虹審校（重慶市大渡口區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科400084）

慢性阻塞性肺疾病患者繼發(fā)肺部真菌感染的診治現(xiàn)狀

向金云 綜述，陳虹△審校
（重慶市大渡口區(qū)人民醫(yī)院呼吸內科400084）

肺疾病，慢性阻塞性；真菌；感染；抗菌藥；綜述

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組由氣道慢性炎癥引起的不完全可逆性氣流受限性疾病，其病變主要累及肺部，呈進行性發(fā)展。由于COPD患者反復住院、廣泛應用廣譜抗菌藥物和激素類藥物、接受多種有創(chuàng)操作，下呼吸道真菌感染的概率在醫(yī)院內明顯增加［1］，臨床上最常見的是念珠菌感染。由于COPD繼發(fā)真菌感染的癥狀多樣，無特異性，易誤診、漏診，導致延誤治療，造成病死率升高［2］。本文就COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染的診治現(xiàn)狀作一綜述。

1　危險因素

在自然界中廣泛存在真菌，在人體的皮膚和黏膜上均可寄居，引起COPD繼發(fā)真菌感染的致病菌分為致病性真菌和條件致病性真菌，致病性真菌屬原發(fā)性病原菌，常導致原發(fā)性真菌感染，可侵襲免疫功能正常宿主，免疫功能缺陷的COPD患者易導致全身播散。當人體自身免疫力低下或菌群失調時，條件致病性真菌就成為致病菌，導致皮膚、黏膜、內臟、肌肉或骨骼等感染，臨床上主要分為深部真菌病和淺表真菌?。?］。COPD患者因頻發(fā)急性加重長期反復使用抗生素，特別是第三代頭孢及碳青霉烯類廣譜抗菌藥物，2種以上抗生素聯(lián)合使用及使用時間較長均成為COPD繼發(fā)真菌感染的重要高危因素［4］。正常菌群失調時，可促使真菌繁殖。使用糖皮質激素雖能有效緩解患者的炎性反應，但使用劑量過大、時間較長，會降低機體對病原微生物的抵抗力，導致代謝紊亂，為真菌感染提供機會［5］。氣管插管及切開、機械通氣、創(chuàng)傷性操作等醫(yī)源性因素也增加了繼發(fā)真菌感染率［6］。因此，使用廣譜抗菌藥物尤其2種以上抗菌藥物較長使用、糖皮質激素長時間全身應用及低白蛋白血癥是老年COPD患者繼發(fā)肺部真菌感染的獨立危險因素［7］。

2　病原學特點

COPD是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，反復急性加重、住院次數(shù)多，肺功能進行性損害，對病原體感染的易感性更高。病原菌分布特點：主要為革蘭陰性桿菌，其次為革蘭陽性菌，然后是真菌，真菌感染中以念珠菌占主要比例，其次是曲霉菌［8］。

3　COPD繼發(fā)肺部真菌感染的診斷

3.1COPD的一般診斷標準包括：年齡40歲，長期吸煙史，間斷的慢性咳嗽，痰量增多，持續(xù)性的呼吸困難等［9］。癥狀和體征：COPD急性加重期存在感染，控制感染需使用抗生素，甚至需使用二聯(lián)或三聯(lián)抗生素，如果較長時間使用，將造成體內菌群失調，引起真菌大量繁殖，造成二重感染。COPD繼發(fā)肺部真菌感染的繼發(fā)肺部真菌感染的臨床表現(xiàn)復雜、多樣，缺乏特異性，易被COPD本身癥狀所掩蓋。常見表現(xiàn)為嚴重性喘息和氣短，痰液呈黏稠拉絲狀、發(fā)熱、鵝口瘡、胸痛、咯血。體征上不具有特異性，可表現(xiàn)為雙肺呼吸音加粗，或有哮鳴音、濕啰音等［10］。

3.2實驗室診斷

3.2.1鏡檢加培養(yǎng)鏡檢加培養(yǎng)是傳統(tǒng)的檢測方法，多種標本均可培養(yǎng)出真菌，如痰液、血液、糞便、尿液。既要對菌株進行鑒定，還要做相應的藥敏試驗。涂片鏡檢既可發(fā)現(xiàn)真菌菌絲，也可發(fā)現(xiàn)孢子，主要用于快速檢測。但需排除真菌污染和定植，至少需要2次以上的真菌培養(yǎng)陽性結果。

3.2.2血清學檢查臨床上常用于酵母樣真菌檢測，常用的有以下幾種：（1）酶聯(lián)免疫吸附試驗；（2）凝集試驗；（3）放射免疫測定；（4）補體結合試驗，也可檢測真菌的抗原或抗體。近年來出現(xiàn)新的血清學檢測方法，如真菌1，3-8-D葡聚糖檢測（G試驗）、曲霉半乳甘露聚糖檢測（GM試驗），由于其無創(chuàng)、敏感、特異等優(yōu)勢已廣泛應用于臨床。譚心娟等［11］研究認為，G試驗和GM試驗聯(lián)合檢測可降低假陽性和假陰性發(fā)生率，提高試驗結果的特異性或敏感性。

3.2.3病理組織活檢即在組織切片中發(fā)現(xiàn)真菌孢子和菌絲，作為真菌感染確診依據(jù)。

3.2.4分子生物學技術有以下幾種方法：（1）分子探針，（2）限制性酶切片段長度多態(tài)性分析，（3）聚合酶鏈反應（PCR）等，主要應用于深部真菌的診斷和分型研究。研究表明，PCR技術較傳統(tǒng)方法具有更高的特異性和敏感性［12］。

3.2.5影像學檢查病變可表現(xiàn)為單個病灶或多個病灶，結節(jié)型或腫塊型，周圍可見暈輪征。也有的表現(xiàn)為肺內磨玻璃影或不規(guī)則片狀高密度影，也可表現(xiàn)為融合成蜂窩狀，與大葉性肺炎極其相似，主要病理基礎是真菌導致肺組織炎性滲出及破壞肺內小血管導致出血［13］。

4　COPD繼發(fā)肺部真菌感染的治療

主要是早期認識及預防該病，尤其是對存在高危因素COPD患者需及早預防及早發(fā)現(xiàn)，對通過普通抗感染、平喘等治療效果差，且出現(xiàn)新呼吸道癥狀，如喘息、鵝口瘡、咳黏稠拉絲狀痰，應考慮COPD繼發(fā)真菌感染的可能，并積極完善相關輔助檢查早期診斷，及時經驗性治療［14］。

4.1控制及治療基礎疾?。?）首先需評估患者的營養(yǎng)狀態(tài)，對于營養(yǎng)差的患者進行合理營養(yǎng)支持；（2）需評估患者的免疫功能，可使用提高免疫力藥物，如胸腺五肽、丙種球蛋白等［15］。而COPD的治療藥物主要有以下幾種。

4.1.1支氣管舒張藥目前認為該藥是控制COPD癥狀的主要藥物，主要包括β受體激動藥、抗膽堿能藥物及茶堿類藥物，短期應用可緩解癥狀，但并不能改善預后。

4.1.2抗炎藥COPD的異常炎性反應是COPD疾病進展的重要驅動因素。曲榮廣［16］的研究顯示，長期吸入糖皮質激素能夠延緩患者肺功能進行性下降、減少急性加重次數(shù)。吸入糖皮質激素可導致口腔霉菌感染，故使用后必須嚴格漱口。Burge等［17］研究也證實氟替卡松顯著減少了COPD急性發(fā)作次數(shù)。

4.1.3穩(wěn)定期長期家庭氧療可改善生活質量、改善肺功能。燕書琴［18］研究顯示通過康復治療可改善肺功能、改善生活質量。其包括營養(yǎng)支持、肌肉訓練、呼吸生理治療、教育與精神治療等多方面措施。如進行縮唇呼吸、步行、踏車等呼吸肌鍛煉與全身性運動。

4.1.4AECOPD期抗菌藥物應用指征咳痰量增多，痰液變黃、膿性，喘息、呼吸困難加重，需機械通氣治療（包括無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣）［19］。根據(jù)菌種選用合適且有效的窄譜抗生素，控制抗生素使用時間，控制住院時間，以避免繼發(fā)真菌感染。

4.2合并呼吸衰竭的臨床搶救AECOPD合并呼吸衰竭時，通過普通鼻導管吸氧或面罩吸氧及藥物治療無法改善癥狀時，需要實施機械通氣治療。對無創(chuàng)正壓通氣治療無禁忌證患者首先選用無創(chuàng)正壓通氣，能夠有效緩解患者的呼吸肌疲勞現(xiàn)象，增加患者的肺通氣量、改善氧和，促進二氧化碳排出、糾正Ⅱ型呼吸衰竭，治療效果顯著，可縮短住院時間［20］。但對于基礎疾病重，且合并意識障礙、咳嗽無力、咳痰能力差、痰液黏稠、分泌物較多引流不暢的重癥患者主張氣管插管，甚至氣管切開，以便于氣道管理，引流分泌物，有利于控制感染，因氣管插管或氣管切開為有創(chuàng)操作，并發(fā)癥較多，可增加真菌感染風險，臨床上應嚴格掌握氣管插管及氣管切開指征。

4.3確診患者的治療對于確立COPD繼發(fā)肺部真菌患者應及早使用抗真菌藥。根據(jù)臨床表現(xiàn)、痰培養(yǎng)或血培養(yǎng)及影像學資料等綜合判斷真菌類型，合理選用抗真菌藥物。主要有如下幾種抗真菌藥。

4.3.1氟康唑根據(jù)病原學特點，目前念珠菌占主要比例，多數(shù)念珠菌有抗菌活性，肝、腎毒性較低，耐受性好，但氟康唑對克柔假絲酵母菌及曲霉菌無效。

4.3.2伊曲康唑伊曲康唑是一種合成的三唑類抗真菌藥，抗真菌譜廣，主要用于對氟康唑耐藥的念珠菌。因其具有嗜角質性及嗜脂性，適用于治療各類真菌感染［21］。

4.3.3伏立康唑伏立康唑是近年來較新的一類三唑類抗真菌藥物，其抗真菌譜廣、抗真菌作用強，主要對曲霉屬、酵母菌、新生隱球菌等致病真菌均有較強的抗菌作用。徐浩等［22］研究顯示，COPD繼發(fā)真菌感染使用伏立康唑效果好，其主要不良反應為肝功能異常，老年患者應用過程中腎臟具有較高的安全性。出現(xiàn)視覺障礙、皮疹、腹部不適、頭痛等不良反應均為一過性。

4.3.4棘白菌素類主要是抑制真菌細胞壁葡聚糖合成酶，導致真菌細胞壁合成障礙。該類藥對念珠菌有殺菌作用，對曲霉菌有抑制作用。如卡泊芬凈，不良反應小、抗菌譜廣，但因價格昂貴限制了臨床使用。

4.3.5二性霉素B適用于敏感真菌所致的深部真菌感染，如敗血癥、腦膜炎（隱球菌及其他真菌），心內膜炎、肺部感染、尿路感染、眼部感染，腹腔感染（包括與透析相關者）等病情較重者。針對應用于新型隱球菌時，宜聯(lián)合唑類抗真菌藥物，會提高療效。常見不良反應有：（1）寒戰(zhàn)、高熱；（2）惡心、嘔吐；（3）肝腎功能損害；（4）頑固性低血鉀等。二性霉素B也是治療COPD繼發(fā)真菌感染病情較重者的首選藥，其療效肯定，但可損傷肝、腎、心等器官，臨床使用受限［23］。

4.3.6二性霉素B脂質體（LAmB）是用脂質體將二性霉素B（AMB）包裹而成的藥物，LAmB具有AMB相似的抗真菌療效，且可減少不良反應。LAmB是目前臨床上抗真菌譜廣、療效穩(wěn)定且具有不易誘導真菌耐藥的一代新抗真菌藥物，可用于念珠菌病，曲霉、隱球菌病，毛霉病，馬爾尼菲青霉病等多種真菌病的治療，尤其適于重癥患者，不適合使用AMB的患者。臨床上作為經驗性抗真菌治療，以及高危人群真菌感染的預防性用藥，未見明顯不良反應。LAmB價格昂貴，限制了臨床的使用和推廣［24］。

4.3.7卡式肺孢子菌主要發(fā)生于免疫力低下COPD患者，對所有抗真菌藥不敏感，首先甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，與相關文獻報道相似［25］。

5　小結

COPD繼發(fā)真菌感染呈逐年增多趨勢，在臨床死亡率中占較大比例。臨床醫(yī)生對存在高危因素患者應該高度警惕，盡量早預防、早發(fā)現(xiàn)、早治療，一旦診斷明確，立即選用合理抗真菌藥物；并盡可能去除誘發(fā)因素，如合理使用抗生素、激素及免疫抑制劑，維持COPD患者胃腸道內的菌群平衡，嚴格掌握侵入性操作指征，糾正低蛋白血癥、糾正貧血，針對免疫力低下者，適當選用提高免疫功能的藥物。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.10.026

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（2016-01-12）