曾林靜 綜述，鄒建中審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

高強(qiáng)度聚焦超聲在肝癌治療中的臨床應(yīng)用*

曾林靜 綜述，鄒建中△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

超聲，高強(qiáng)聚焦，經(jīng)腸；肝腫瘤；超聲療法；導(dǎo)管消融術(shù)；放射療法；綜述

原發(fā)性肝癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤，約占全世界的55%，其平均發(fā)病年齡為43.7歲，死亡率居我國第二，呈逐年上升趨勢(shì)［1］。目前首選的治療方式仍是手術(shù)切除，但由于肝癌的臨床表現(xiàn)極不典型，大多數(shù)患者被確診為肝癌時(shí)已發(fā)展為中晚期，能夠手術(shù)切除治愈的不超過25%，即使行外科手術(shù)治療，其術(shù)后復(fù)發(fā)率也高達(dá)65%［2］。對(duì)不能手術(shù)的肝癌患者，治療方式主要有射頻消融、介入治療、微波消融、局部放療及高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）。其中HIFU是一種無創(chuàng)、有效且安全的治療方式，可局部消融腫瘤、延長生存期，且并發(fā)癥較少。HIFU是一種無創(chuàng)、安全有效的治療實(shí)體腫瘤的方法，通過超聲聚焦于人體內(nèi)病變組織，以超聲的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)產(chǎn)生的高溫致使病變組織發(fā)生凝固性壞死。HIFU治療肝癌具有對(duì)人體損傷小、并發(fā)癥少、可重復(fù)治療的優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床治療。本文主要對(duì)HIFU的作用機(jī)制、治療方法、適應(yīng)證、聯(lián)合其他方法治療、并發(fā)癥及其局限性等方面作一綜述。

1　HIFU治療肝癌的原理

HIFU利用超聲的組織穿透性和能量沉積性，使用特殊的換能器將體外發(fā)出的超聲波聚焦到人體內(nèi)病變組織，通過超聲的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)使組織在幾秒鐘內(nèi)急劇升溫至60～100℃，發(fā)生蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致不可逆的凝固性壞死，其特點(diǎn)是治療區(qū)與非治療區(qū)具有較為明顯的界限。其中熱效應(yīng)指超聲波在生物媒介中傳播時(shí)，其振動(dòng)能量不斷被媒介吸收轉(zhuǎn)變?yōu)闊崮芏蛊錅囟壬?，是超聲消融的主要機(jī)制。而空化效應(yīng)則是液態(tài)生物媒介中微小氣泡在超聲波的作用下被激活并相繼發(fā)生的一系列動(dòng)力學(xué)過程，可增強(qiáng)組織的消融。此外，有報(bào)道提出，HIFU可以增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，其機(jī)制可能為：（1）空化和機(jī)械效應(yīng)破壞癌細(xì)胞后，使得隱蔽的腫瘤抗原暴露和釋放，從而刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)；（2）HIFU可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞合成熱休克蛋白（HSP），從而促進(jìn)T細(xì)胞免疫反應(yīng)；（3）HIFU消融癌組織后，降低了癌組織對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的抑制；（4）HIFU導(dǎo)致的高溫可改變靶細(xì)胞性狀，或直接作用于免疫系統(tǒng)，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增生，增強(qiáng)細(xì)胞免疫；（5）HIFU可使細(xì)胞因子如IL-2、TNF在癌組織聚集，從而調(diào)節(jié)機(jī)體抗腫瘤免疫［3］。

2　HIFU治療肝癌的臨床應(yīng)用

2.1適應(yīng)證和治療方法大多數(shù)肝癌均可進(jìn)行HIFU治療［4］。對(duì)手術(shù)不能切除的大肝癌，HIFU可作為手術(shù)治療前的輔助治療，縮小病灶體積，為再次手術(shù)創(chuàng)造條件［5］。對(duì)直徑小于3 cm、手術(shù)困難的小肝癌，HIFU可完全覆蓋消融病灶，并優(yōu)于射頻消融［6］。中晚期或伴門靜脈癌栓的肝癌，HIFU可作為一種姑息性治療能減輕患者腫瘤負(fù)荷，改善癥狀，并可使癌栓縮小或消失，延長患者的生存期［7］。

治療時(shí)一般采用全身麻醉，個(gè)別不能耐受全身麻醉的患者可采用鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的方式，根據(jù)病灶位置不同，患者可取不同臥位，聚焦超聲通過脫氣水，穿過皮膚進(jìn)入人體，根據(jù)超聲顯像定位于肝癌病灶再進(jìn)行消融。其中，鄰近膈頂?shù)牟≡钣捎诜谓M織的影響，術(shù)前需注入人工胸腔積液構(gòu)建良好的聲通道。因肋骨對(duì)超聲有衰減作用，個(gè)別被肋骨遮擋的右葉腫瘤在調(diào)換患者體位后仍無法獲得有效聲通道時(shí)，可通過控制呼吸或行肋骨部分切除術(shù)創(chuàng)造相對(duì)較好的聲通道［8］。由于肝臟周圍臨近較多重要臟器如膽囊、胃腸道等，為避免超聲能量損傷鄰近器官，治療毗鄰膽囊或胃腸道的患者時(shí)，治療范圍的邊界需與相鄰器官保留至少15mm，而重要血管血液流速很快，超聲能量很快就被血流帶走，不易沉積，故HIFU不易損傷毗鄰的大血管［9］。

2.2HIFU聯(lián)合介入治療肝癌肝動(dòng)脈栓塞術(shù)（TAE）

和肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）目前被廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌的治療。但治療后多數(shù)病灶仍有腫瘤組織殘存，是術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要原因。但HIFU聯(lián)合治療則可以明顯延長患者生存期，并優(yōu)于單獨(dú)的介入栓塞治療。葉欣等［10］將106例肝癌患者分為單純TACE及TACE+ HIFU治療兩組，對(duì)比后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組術(shù)后甲胎蛋白（AFP）降低率及3年生存期明顯優(yōu)于單純TACE組。Cui等［11］提出，TAE碘油栓塞可增大治療區(qū)的聲阻抗差和聲吸收系數(shù)，提高HIFU的熱效應(yīng)；并且由于TAE截?cái)嗔四[瘤的主要供血?jiǎng)用}，減少了肝癌內(nèi)血管的流量及流速，使HIFU治療時(shí)被血流帶走的能量減少，更有利于能量沉積；同時(shí)HIFU對(duì)TACE的化療藥物也具有增敏作用，二者協(xié)同作用可明顯提高療效。但對(duì)于腫瘤占全肝比例大于或等于70%癌灶，或門靜脈主干完全被癌栓栓塞且側(cè)支血管形成少的肝癌，為避免肝功能衰竭，不建議行TAE或TACE術(shù)［12］。此外，朱輝等［13］報(bào)道了18例HIFU聯(lián)合TAE治療手術(shù)難切除的小肝癌，4年生存率及肝內(nèi)累計(jì)復(fù)發(fā)率為72.73%和34.07%，同外科切除的效果相同，并不會(huì)增加腫瘤復(fù)發(fā)率，說明HIFU聯(lián)合TAE有可能替代手術(shù)難切除的小肝癌。

2.3HIFU聯(lián)合放療肝癌由于肝癌對(duì)傳統(tǒng)的放射治療不敏感，一直以來放療都很少用于肝癌的治療。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道采用現(xiàn)代精確放療技術(shù)如三維適形放療治療病灶局限但不能行手術(shù)切除的肝癌，放療后3年生存率可達(dá)25%～30%［14］。吳闊［15］報(bào)道，HIFU與放療聯(lián)合應(yīng)用可以起到協(xié)同增敏作用，因?yàn)镠IFU的熱效應(yīng)可增加肝癌內(nèi)部及周邊的血流量，改善腫瘤細(xì)胞的缺氧狀態(tài)，增加放療敏感性。同時(shí)，HIFU抑制了腫瘤細(xì)胞對(duì)放療的亞致死性損傷修復(fù)和潛在致死性損傷修復(fù)，并對(duì)S期細(xì)胞有直接殺滅和致敏的作用。但目前并無相關(guān)文獻(xiàn)將HIFU聯(lián)合放療與其他聯(lián)合治療方式的療效進(jìn)行對(duì)比，且放療的放射性損傷也較大，故目前在臨床上很少開展。另一種方式是125I放射性粒子植入聯(lián)合HIFU治療肝癌，在臨床上應(yīng)用更為廣泛。125I粒子半衰期長、能量較低，其有效半徑為1.7 cm，能持續(xù)釋放射線，殺傷敏感和非敏感時(shí)的腫瘤細(xì)胞［16］，與HIFU聯(lián)合可減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。淦宇等［17］報(bào)道了10例原發(fā)性肝癌及術(shù)后復(fù)發(fā)者，利用125I放射性粒子植入術(shù)聯(lián)合HIFU治療后，腫瘤大小均有不同程度的縮小。另有報(bào)道放射性粒子植入聯(lián)合HIFU治療肝癌門靜脈癌栓，術(shù)后癌栓不同程度縮小，1、2年生存率分別為47.4%、7.9%［18］。但粒子植入為有創(chuàng)操作，存在出血、感染等風(fēng)險(xiǎn)，而為了盡可能避免出血，穿刺針需經(jīng)過一段正常肝組織，存在針道種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于肝內(nèi)彌漫性癌灶則很難找到安全的穿刺通道。

2.4HIFU聯(lián)合無水乙醇注入術(shù)（PEI）治療肝癌PEI可使癌細(xì)胞及腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞脫水、蛋白凝固，使癌細(xì)胞變性壞死，癌灶周邊的血管閉塞，從而使腫瘤缺血壞死。主要適用于直徑小于或等于3 cm的小肝癌及復(fù)發(fā)小肝癌的治療，對(duì)大于3 cm且不適合手術(shù)的腫瘤也可起到姑息治療的作用［19］。PEI聯(lián)合HIFU可有效破壞腫瘤血供，消融病灶，并優(yōu)于單獨(dú)的HIFU治療。吳光平等［20］選取36例不能手術(shù)切除的中晚期肝癌，分為單純HIFU治療和PEI+HIFU治療兩組，通過對(duì)比兩組患者的消融能效因子（EEF）及輻照時(shí)間，發(fā)現(xiàn)PEI能有效增強(qiáng)HIFU的能量沉積，提高治療效率。這可能是因?yàn)閺浬⒃诎┙M織中的無水乙醇改變了組織的聲學(xué)環(huán)境（AET），降低了HIFU消融腫瘤需要的EEF，故有利于能量沉積［21］。但當(dāng)腫瘤體積較大時(shí)，注入的無水乙醇可能不能均勻彌漫在整個(gè)腫瘤，而注入量太大又會(huì)引起肝功能嚴(yán)重受損，故PEI更適用于直徑小于3 cm的病灶［14］。乙醇過敏者也禁止行PEI。

2.5HIFU聯(lián)合全身化療治療肝癌晚期肝癌往往伴其他部位的轉(zhuǎn)移，全身化療可延長患者總生存時(shí)間。目前原發(fā)性肝癌對(duì)奧沙利鉑（OXA）具有一定的敏感性，F(xiàn)OLFOX4方案已證明可控制肝癌患者病情，延長生存期［14］。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，HIFU可以增強(qiáng)化療藥物的腫瘤靶向治療，其作用機(jī)制有：（1）HIFU的熱效應(yīng)及空化效應(yīng)增加了血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，促使化療藥物進(jìn)入血管間隙；（2）超聲波輻射力可輔助增敏化療藥物對(duì)腫瘤的作用［22］。故HIFU治療后給予全身化療可有效控制腫瘤擴(kuò)散，從而延長生存期。但化療僅能控制腫瘤擴(kuò)散作用，不能根治腫瘤，故不能替代其他治療方式，往往作為其他治療后鞏固治療的手段。

3　HIFU治療肝癌的并發(fā)癥

由于HIFU是一種無創(chuàng)治療，一般術(shù)后并發(fā)癥較少。最常見的并發(fā)癥為治療區(qū)皮膚灼傷，以Ⅰ、Ⅱ度燒傷為主，一般可在短時(shí)間內(nèi)自行恢復(fù)；較為常見的并發(fā)癥還有治療區(qū)疼痛及感覺麻木、肌肉損傷、轉(zhuǎn)氨酶一過性升高；比較少見的并發(fā)癥有術(shù)后低熱、感染、血尿、肝功能衰竭、惡性心律失常、造影劑導(dǎo)致的腎功能衰竭、治療盤推擠導(dǎo)致的肋骨骨折等極為少見，毗鄰器官如膽囊、胃腸道、椎體損傷在嚴(yán)格規(guī)范化治療的情況下也極少出現(xiàn)?；加懈哐獕旱幕颊咝g(shù)中、術(shù)后可能出現(xiàn)血壓升高，術(shù)前行人工胸腔積液注入術(shù)可能出現(xiàn)氣胸，而反復(fù)多次的HIFU治療可導(dǎo)致肋骨損傷［4，23］。

4　優(yōu)點(diǎn)及不足

HIFU作為一種非侵入性的治療方式，具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）通過對(duì)焦點(diǎn)的控制，可較為精確地控制消融區(qū)域，實(shí)現(xiàn)三維適形治療；（2）HIFU是無創(chuàng)治療手段，對(duì)機(jī)體創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥少，并且可重復(fù)多次治療；（3）因治療區(qū)與非治療區(qū)界限明顯，可最大限度地保護(hù)非治療區(qū)組織，維護(hù)肝功能，對(duì)于伴嚴(yán)重肝硬化的肝癌可作為首選治療方式。

盡管HIFU已廣泛應(yīng)用于臨床，由于設(shè)備本身的局限性及病灶的位置限制，仍具有一些不足：（1）一些位于肝臟右葉的病灶由于肋骨的遮擋，影響超聲波能量傳遞，可能無法治療或僅有小部分消融，而肋骨切除為有創(chuàng)操作，目前臨床開展較少。（2）由于肝臟周圍毗鄰各種重要器官如膽囊、胃腸道等，為避免重要臟器損傷，個(gè)別臨近臟器的病灶也不能達(dá)到理想消融。（3）由于換能器焦距的限制，對(duì)一些較肥胖的患者，其位置較深的肝癌如肝尾葉病灶，可能因超聲不能抵達(dá)而無法治療。（4）HIFU僅能對(duì)機(jī)載超聲可見的腫瘤進(jìn)行準(zhǔn)確定位，對(duì)直徑小于1 cm的微小病灶，機(jī)載超聲可能無法顯像，這就需要手術(shù)醫(yī)生根據(jù)患者的影像學(xué)資料進(jìn)行定位，對(duì)醫(yī)生的影像學(xué)知識(shí)水平要求較高，而且對(duì)病灶的定位也不準(zhǔn)確。（5）HIFU術(shù)中一般采用全身麻醉，對(duì)一些不能耐受的患者可采取鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的方式，此種狀態(tài)下患者可能因疼痛變換體位，甚至因不能耐受疼痛而被迫中止治療，無法達(dá)到滿意消融。

綜上所述，HIFU能完全或局部消融大部分肝癌，降低血清AFP，減輕患者癥狀，增強(qiáng)機(jī)體免疫，延長患者生存期，在臨床上已廣泛應(yīng)用，雖然尚具有一些不足之處，但相信通過不斷研究與改進(jìn)，HIFU定能在治療肝癌上發(fā)揮更大優(yōu)勢(shì)。

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（2016-01-28）