史宏巖，林文華

(泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院，天津 300457)

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DES術(shù)后1個(gè)月內(nèi)口服阿司匹林最佳劑量的探討分析

史宏巖，林文華

(泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院，天津 300457)

[摘要]目的觀察冠狀動(dòng)脈藥物洗脫支架(DES)經(jīng)手術(shù)置入人體內(nèi)后，口服不同劑量(100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d)的阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷預(yù)防急性、亞急性支架內(nèi)血栓的效果。方法選取置入DES的患者共601例，于術(shù)前6 h以上給予負(fù)荷劑量的阿司匹林及氯吡格雷各300 mg，根據(jù)手術(shù)時(shí)間先后隨機(jī)分為A1、A2、A3組，分別口服阿司匹林(ASA)100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d，隨訪30 d，觀察急性、亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，與此同時(shí)也要統(tǒng)計(jì)阿司匹林不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果在30 d觀察期內(nèi)，A1、A2、A3組均無(wú)急性支架內(nèi)血栓發(fā)生，只有A2組2例發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓事件。A1、A2、A3三組的急性、亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；發(fā)生不良反應(yīng)(皮下淤血、鼻出血、牙齦出血、消化道出血、消化道反應(yīng))分別為7例、15例、17例，且各組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。服用阿司匹林劑量越大不良反應(yīng)發(fā)生率越高。結(jié)論為預(yù)防急性、亞急性支架內(nèi)血栓，在DES置入術(shù)后30 d內(nèi)每天口服100 mg阿司匹林即可，這樣也能降低與阿司匹林有關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]阿司匹林；最優(yōu)劑量；支架內(nèi)血栓；不良反應(yīng)；藥物洗脫支架

自20世紀(jì)70年代至今，冠心病的發(fā)病率逐年上升，越來(lái)越多的患者需要行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)(PCI)治療。根據(jù)有關(guān)規(guī)定，在PCI術(shù)后的第1個(gè)月內(nèi)，對(duì)于不會(huì)出現(xiàn)阿司匹林過(guò)敏或高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)將阿司匹林的口服劑量控制在100～300 mg/d。對(duì)于有出血風(fēng)險(xiǎn)者，可以在支架術(shù)后給予低劑量(75～100 mg/d)的阿司匹林進(jìn)行治療[1]。有很多心內(nèi)科醫(yī)生會(huì)在患者PCI術(shù)后30 d內(nèi)處方阿司匹林300 mg/d，30 d后再改為100 mg/d。因?yàn)樾柰瑫r(shí)口服氯吡格雷，臨床常見(jiàn)到有各種出血的不良反應(yīng)，甚至危及生命的嚴(yán)重的消化道出血及腦出血也時(shí)有發(fā)生，其他不良反應(yīng)如消化道不適、痛風(fēng)等也頻繁出現(xiàn)。除外患者自身體質(zhì)情況、用藥情況等因素外，阿司匹林的服用劑量也是至關(guān)重要的一個(gè)因素。當(dāng)阿司匹林的口服劑量為100 mg/d時(shí)，相關(guān)不良反應(yīng)會(huì)減少。但是口服阿司匹林100 mg/d能否起到有效地抗血小板作用，其與300 mg/d相比較，能否有效預(yù)防支架內(nèi)血栓形成仍存在爭(zhēng)議。本研究目的在于觀察藥物洗脫支架(DES)術(shù)后30 d內(nèi)口服不同劑量的阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷預(yù)防急性、亞急性支架內(nèi)血栓的效果，以便對(duì)臨床工作起到一定的指導(dǎo)意義。

1臨床資料

1.1一般資料選取我院心內(nèi)一科2011年3月—2012年6月收治行PCI治療患者601例，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡分布為20～85歲的擬置入DES的心絞痛患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤的患者。②3個(gè)月內(nèi)存在出血現(xiàn)象或者潛在出血的患者。③現(xiàn)在正應(yīng)用抗凝藥，有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者。④之前曾患出血性視網(wǎng)膜疾病的患者。⑤1年之內(nèi)曾出現(xiàn)缺血性卒中的患者。⑥同時(shí)服用其他影響試驗(yàn)結(jié)果的藥物：如西洛他唑、華法林等。⑦復(fù)雜病變的發(fā)生，如左主干病變、橋血管病變、CTO病變以及急性心肌梗死的發(fā)生。于術(shù)前6 h以上給予負(fù)荷劑量的阿司匹林及氯吡格雷各300 mg，根據(jù)手術(shù)時(shí)間先后隨機(jī)分為A1、A2、A3組，術(shù)后分別口服阿司匹林100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d。其中A1組200例，男131例，女69例；年齡(61.00±9.81)歲；糖尿病53例，高血壓118例，高血脂62例，吸煙128例；A型病變58例，B型病變103例，C型病變59例；置入體內(nèi)Cypher支架數(shù)量160枚，Excel支架33枚，Taxus支架11枚。A2組200例，男125例，女75例；年齡(60.83±9.27)歲；糖尿病60例，高血壓123例，高血脂61例，吸煙128例；A型病變56例，B型病變93例，C型病變91例；置入體內(nèi)的Cypher支架134枚，Excel支架66枚，Taxus支架19枚。A3組201例，男134例，女67例；年齡(61.07±10.08)歲；糖尿病63例，高血壓128例，高血脂55例，吸煙120例；A型病變99例，B型病變65例，C型病變69例；置入體內(nèi)的Cypher支架110枚，Excel支架101枚，Taxus支架20枚。各組間年齡、性別、糖尿病、高血壓、高血脂癥患病率以及吸煙患者比例、血管疾病種類(lèi)、不同種類(lèi)支架置入數(shù)目比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

1.2支架類(lèi)型及相關(guān)藥品試驗(yàn)中所應(yīng)用的支架包括Cypher支架(Cordis公司)，Excel支架(山東吉威醫(yī)療制品有限公司)，Taxus支架(波士頓公司)。試驗(yàn)中所應(yīng)用的藥品包括：腸溶阿司匹林(德國(guó)拜爾公司，每片100 mg)。服藥方法：DES術(shù)前6 h以上給予阿司匹林300 mg的常規(guī)負(fù)荷劑量以及氯吡格雷300 mg。禁用藥品包括西洛他唑、華法林等。

1.3治療方法所有患者遵照臨床診療常規(guī)，術(shù)前24 h予以300 mg氯吡格雷及300 mg阿司匹林頓服，術(shù)晨予以氯吡格雷75 mg及阿司匹林300 mg頓服。術(shù)中按照體質(zhì)量給予標(biāo)準(zhǔn)劑量肝素，遵照指南行血運(yùn)重建，術(shù)后根據(jù)入組情況予以相應(yīng)劑量阿司匹林口服，氯吡格雷75 mg口服。

1.4觀察指標(biāo)觀察支架術(shù)后急性、亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生情況及發(fā)生率，與阿司匹林相關(guān)的出血(如牙齦出血、鼻出血、皮下淤血、消化道出血)的發(fā)生情況與發(fā)生率，及消化道反應(yīng)等相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用SAS 9.13進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用卡方檢驗(yàn)、方差分析、秩和檢驗(yàn)、Fisher精確概率法、卡方趨勢(shì)檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

至2012年8月，A1、A2、A3組在DES術(shù)后30 d內(nèi)均無(wú)急性支架內(nèi)血栓事件發(fā)生，只有A1組發(fā)生2例亞急性支架內(nèi)血栓事件，各組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher精確概率法，P=0.221 3)。發(fā)生亞急性支架內(nèi)血栓的患者經(jīng)急診冠脈內(nèi)溶栓治療并強(qiáng)化抗凝治療后未再發(fā)生血栓事件。A1、A2、A3組發(fā)生不良反應(yīng)的分別有7例、15例、17例。其中A1組消化道反應(yīng)3例，皮下淤血2例，牙齦出血2例；A2組消化道出血1例，消化道反應(yīng)8例，皮下淤血4例，牙齦出血2例；A3組消化道出血2例，消化道反應(yīng)6例，皮下淤血6例，牙齦出血2例，鼻出血1例。各組間差異有顯著性(趨勢(shì)卡方檢驗(yàn)，P=0.044)。服用阿司匹林劑量越大發(fā)生不良反應(yīng)患者越多。

3討論

由于人們整體生活方式和飲食習(xí)慣的改變，導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率居高不下。以往曾有專(zhuān)家預(yù)測(cè)，在2010—2020年10年間冠心病的死亡率在所有疾病的死亡率中將最高。在心血管疾病的預(yù)防和治療中，阿司匹林的地位無(wú)藥能及，它可以使冠心病事件、腦梗死、心血管死亡減少，它有著豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，廣泛的適應(yīng)證，優(yōu)越的效價(jià)比，受到多國(guó)指南的大力舉薦，在預(yù)防及治療心血管疾病方面是最基本的保障[2]。

自1970年至今，我國(guó)需要行PCI治療的嚴(yán)重冠心病患者越來(lái)越多，支架內(nèi)血栓形成是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[3]。支架內(nèi)血栓容易出現(xiàn)在冠脈支架置入后的初期，容易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈急性閉塞，引發(fā)急性心肌梗死。阿司匹林能抑制血小板活性，減少支架內(nèi)血栓形成[4]。PCI術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療[5]以及規(guī)范抗凝、調(diào)脂治療[6]是減少并發(fā)癥的重要手段。

阿司匹林作為支架術(shù)后必備藥物，每日口服劑量在臨床實(shí)際應(yīng)用中尚未統(tǒng)一，口服阿司匹林的劑量增加其抗血小板效果是否一定增加有待探討。2002年抗栓試驗(yàn)協(xié)作組在英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析：嚴(yán)重的血管事件可以通過(guò)口服阿司匹林來(lái)降低，但是當(dāng)每天口服的阿司匹林超過(guò)150 mg時(shí)，會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，相反其抗血小板的作用并未增加；當(dāng)每天口服阿司匹林劑量少于75 mg時(shí)，其抗血小板的作用則不能得到有效保障。大量臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，每天口服阿司匹林75～150 mg是長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用阿司匹林發(fā)揮抗血小板作用的最低有效劑量，而在一些容易發(fā)生血管事件的高危人群中，每天口服阿司匹林75～150 mg比起大于150 mg劑量有更好的效果，長(zhǎng)期服藥應(yīng)考慮“療效最大，毒性最小”的原則，因此可以說(shuō)口服阿司匹林的最佳劑量是75～150 mg/d[7]。每天服用75～162 mg的阿司匹林是被美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(ACC/AHA)所推薦的[8]。測(cè)定血小板聚集率，如果阿司匹林劑量在50～300 mg/d之間，那么低劑量和高劑量沒(méi)有區(qū)別，增加阿司匹林劑量并不能增加其抗血小板的效果[9]。在預(yù)防心血管疾病時(shí)，每天口服阿司匹林75～150 mg是一個(gè)合適的劑量，如果每天口服阿司匹林少于75 mg，那么抗血小板效果是不能得到保證的；如果每天口服阿司匹林超過(guò)150 mg，那么阿司匹林相關(guān)的不良反應(yīng)會(huì)增加，而抗血小板效果是不會(huì)增加的[10-11]。

每天口服阿司匹林100 mg能夠完全徹底地發(fā)揮其抗血小板作用而最大限度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。阿司匹林作為預(yù)防心血管疾病的長(zhǎng)期口服藥物，在各國(guó)指南中均推薦每天口服100 mg，此劑量為最佳服用劑量。而且中國(guó)人比歐美人群的體質(zhì)量及體型都要偏小，所以長(zhǎng)期口服，應(yīng)用每天100 mg的口服劑量更適宜中國(guó)人[12-14]。

阿司匹林臨床上最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)是消化道出血，特別是既往曾患過(guò)消化道潰瘍疾病的患者，更易出現(xiàn)消化道出血，而且服用的阿司匹林劑量越大，發(fā)生消化道出血的概率越高。出血可以預(yù)測(cè)ACS[11，15]患者、PCI術(shù)后患者[9-10]以及CABG術(shù)后患者死亡率[16]。即使是很少量的出血也會(huì)使死亡率升高[11]?？诜⑺酒チ质悄切┮?yàn)槲改c道出血而住院治療患者的一個(gè)重要因素[12]。一旦發(fā)生嚴(yán)重出血并發(fā)癥，應(yīng)立即停用阿司匹林等抗血小板、抗凝治療，如果患者既往曾置入支架，則大大增加了這部分患者發(fā)生支架內(nèi)血栓的概率[13]。尤其對(duì)于置入支架的老年患者，因其往往合并多種慢性疾病，需要合用多種藥物，臟器功能逐漸減退，對(duì)于藥物的耐受性差[17]，口服阿司匹林時(shí)容易出現(xiàn)出血。

本研究表明，對(duì)于DES術(shù)后30 d內(nèi)的患者，口服阿司匹林100 mg/d、200 mg/d、300 mg/d聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷在預(yù)防急性、亞急性支架內(nèi)血栓形成的效果上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在各種不良反應(yīng)的發(fā)生率尤其是出血事件的發(fā)生方面隨著劑量的增加有增加趨勢(shì)。綜上所述，對(duì)于DES術(shù)后30 d內(nèi)的患者，選擇100 mg/d的小劑量阿司匹林聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷口服，既能有效降低急性、亞急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，同時(shí)又能最大限度地減少阿司匹林相關(guān)的不良反應(yīng)，如出血、消化道不適等。

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doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.20.032

[中圖分類(lèi)號(hào)]R541

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)20-2252-03

[收稿日期]2016-01-15