冷同敏綜述，陳慶偉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，重慶400010）

糖尿病與原發(fā)性肝癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

冷同敏綜述，陳慶偉△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，重慶400010）

糖尿??；肝腫瘤；肝炎；血糖；綜述

原發(fā)性肝癌是全球男性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，東亞地區(qū)每年大約分別有46.6萬和44.4萬新發(fā)病例及死亡病例，而其中絕大部分均發(fā)生在中國［1-2］。亞洲地區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)病危險(xiǎn)因素主要為乙型肝炎（乙肝）、丙型肝炎（丙肝）、黃曲霉素，而酒精性肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖、2型糖尿病在西方國家為肝癌的主要高發(fā)因素［1］。近年來肝癌發(fā)病率逐年上升，尤以歐美國家顯著，這與糖尿病及肥胖發(fā)病率升高密切相關(guān)。大量研究證實(shí)，糖尿病為肝癌發(fā)生的協(xié)同或獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文將從糖尿病對(duì)肝癌發(fā)生、治療、預(yù)后的影響及其機(jī)制等方面進(jìn)行綜述。

1　不同糖尿病人群發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)

1.1合并肝癌高危因素人群

1.1.1丙肝Huang等［3］開展的隊(duì)列研究中，納入慢性丙肝（CHC）合并新發(fā)糖尿病1 100例，未合并糖尿病組1 087例，分別隨訪6 226人年及6 446人年，各發(fā)生肝癌50例及32例，提示CHC合并糖尿病組較對(duì)照組累積發(fā)病率更高，相對(duì)危險(xiǎn)度為1.5，校正年齡、性別、肝硬化、高脂血癥、CHC治療、糖尿病治療、共患病指數(shù)、肥胖、他汀類藥物治療等危險(xiǎn)因素后，糖尿病仍為肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比為1.91。Arase等［4］實(shí)施的隊(duì)列研究納入4 302例結(jié)束干擾素治療的CHC患者，平均隨訪8.1年，結(jié)果提示，糖尿病增加肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)近1.7倍；同時(shí)，Hung等［5］納入1 470例CHC患者的隊(duì)列研究顯示，糖尿病僅增加CHC未合并肝硬化患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)比為4.32；而來自歐洲和加拿大的一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究顯示，糖尿病為CHC合并肝硬化（Ishak評(píng)分為6分）患者發(fā)生肝癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比為3.28。

1.1.2乙肝Fu等［6］納入4 179例慢性乙肝（CHB）的隊(duì)列研究顯示，合并糖尿病組較對(duì)照組累積發(fā)病率更高，相對(duì)危險(xiǎn)度1.63，校正年齡、性別、肝硬化、高脂血癥、CHB治療、糖尿病治療、共患病指數(shù)、肥胖、他汀類藥物治療等危險(xiǎn)因素后，糖尿病仍為肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，風(fēng)險(xiǎn)比為1.80；Li等［7］納入6 275例CHB病例的對(duì)照研究結(jié)果顯示，校正年齡、家族史、肝硬化、居住城市等因素后，合并糖尿病的女性患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)更高，優(yōu)勢比1.9，而其中無肝硬化的女性糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)最高，優(yōu)勢比為5.6。

1.2無肝癌高危因素人群Lai等［8］在早期的前瞻性隊(duì)列研究中納入了54979例參加者，其中糖尿病5 732例，隨訪期間發(fā)生肝癌105例，結(jié)果提示，糖尿病增加丙肝病毒（HCV）陰性及高膽固醇血癥人群肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其校正后風(fēng)險(xiǎn)比分別為2.08及2.81；Polesel等［9］報(bào)道的一項(xiàng)納入185例肝癌的病例對(duì)照研究顯示，在乙肝病毒（HBC）、HCV陰性人群，糖尿病及肥胖與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，二者優(yōu)勢比均為3.5，且糖尿病與肥胖共存時(shí)優(yōu)勢比為11.8。

1.3不同種族人群Setiawan等［10］開展了一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究，納入168 679例不同種族人群，平均隨訪15.7年，新發(fā)肝癌470例。結(jié)果顯示，糖尿病增加所有種族人群肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)近2.62倍，校正性別、教育程度、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒后，合并糖尿病的拉丁美洲人、土著夏威夷人、非裔美國人、日裔美國人、白人肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)率比（RRs）分別為3.36、2.50、2.02、2.34、2.15。其內(nèi)嵌病例對(duì)照研究顯示，HBV、HCV陰性的糖尿病患者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)仍增加，優(yōu)勢比為2.03；此外，拉丁美洲人、土著夏威夷人、非裔美國人、日裔美國人、白人的肝癌發(fā)生歸因于糖尿病者（歸因危險(xiǎn)度百分比），分別占27%、18%、13%、12%、6%。

2　糖尿病病程、治療差異對(duì)肝癌發(fā)生的影響

2.1糖尿病病程Hassan等［11］報(bào)道了一項(xiàng)納入420例肝癌的病例對(duì)照研究，結(jié)果顯示糖尿病病程與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，與病程2～5年相比，病程為6～10年及大于10年的患者校正后的優(yōu)勢比分別為1.8、2.2；而一項(xiàng)來自歐洲納入363 426例參與者的前瞻性隊(duì)列研究示，患者糖尿病病程小于及大于6年其肝癌發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為2.80、2.38［12］；同時(shí)Polesel等［9］的研究也證實(shí)，糖尿病病程小于及大于5年組間肝癌發(fā)生優(yōu)勢比并無差異。

2.2糖尿病的治療大量研究證實(shí)，不同糖尿病治療藥物對(duì)肝癌發(fā)生可產(chǎn)生不同影響，飲食療法、胰島素及磺脲類藥物可增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其中飲食療法及磺脲類藥物致肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加7倍，而二甲雙胍、噻唑烷二酮類可顯著降低肝癌發(fā)生率，最高可減低70%［11-13］。此外，El-Serag等［14］研究提示，他汀類藥物也可降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，校正后優(yōu)勢比為0.74；同時(shí)Yang等［15］通過對(duì)1 319例糖尿病患者的研究證實(shí)，他汀類藥物用于CHB患者可使肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比從64.94降至16.99，但值得一提的是，胰島素的應(yīng)用也可降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比，與其他作者結(jié)論相反。

2.3血糖控制水平［糖化血紅蛋白（HbA1c）值］Li等［16］對(duì)51 705例糖尿病患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與肝癌發(fā)生密切相關(guān)，與HbA1c＜7%比較，當(dāng)HbA1c≥9%時(shí)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比為1.20（校正多因素后），且HbA1c值與肝癌發(fā)生率呈線性趨勢；此外，HbA1c≥9%與酒精性肝病、肝硬化、肝炎等因素具有協(xié)同作用，前兩者風(fēng)險(xiǎn)比分別達(dá)8.63、5.02。有學(xué)者也得出相同結(jié)論，指出將HbA1c值控制在7%水平以下，可相對(duì)降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4，15］。

3　糖尿病對(duì)肝癌臨床特征、治療、預(yù)后的影響

3.1臨床特征目前關(guān)于糖尿病對(duì)肝癌臨床特征的影響相關(guān)研究較少。Connolly等［17］通過回顧性分析191例肝移植患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)糖尿病組（84例）較對(duì)照組患者大血管更易受腫瘤浸潤（經(jīng)組織學(xué)確診），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且校正腫瘤大小、數(shù)量、年齡、肥胖、相關(guān)病因后其優(yōu)勢比仍達(dá)3.2。此外，作者在另一回顧性研究中指出，糖尿病組肝癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例更高，較對(duì)照組其優(yōu)勢比為4.5，且校正其他臨床差異后，優(yōu)勢比達(dá)10.0［18］。

3.2術(shù)后發(fā)病率、死亡率Tsai等［19］通過分析2 962例糖尿病合并肝癌行肝切除術(shù)患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病組術(shù)后30 d死亡率校正后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.17，術(shù)后發(fā)生敗血癥及急性腎功能衰竭較對(duì)照組更高，校正后的風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.45、1.70；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與其他共患疾?。ㄈ绺哐獕骸⒙宰枞苑渭膊?、心臟病、肝硬化等）對(duì)術(shù)后30 d死亡率的影響并無協(xié)同作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)術(shù)前糖尿病并發(fā)癥并不影響術(shù)后30 d死亡率。Huo等［20］的前瞻性研究也證實(shí)，糖尿病患者術(shù)后發(fā)生腎功能不全的概率增加。此外也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，糖尿病也是術(shù)后發(fā)生肝功能不全的危險(xiǎn)因素［21］。

3.3長期預(yù)后大量研究表明，糖尿病致肝癌的長期預(yù)后更差，包括總生存期、無病生存期、術(shù)后復(fù)發(fā)等。Raffetti等［22］納入552例肝癌的研究提示，糖尿病與肝癌死亡率密切相關(guān)，多變量回歸模型的風(fēng)險(xiǎn)比為1.25；Chiang等［23］報(bào)道了一項(xiàng)納入50 080例參與者（中老年、肝炎標(biāo)志物陰性）的前瞻性隊(duì)列研究，隨訪期間有235例死于肝癌，且糖尿病為肝癌死亡的危險(xiǎn)因素，校正后的風(fēng)險(xiǎn)比為3.38。

Shau等［24］通過研究931例接受根治手術(shù)或局部消融治療的肝癌患者發(fā)現(xiàn)，糖尿病為肝癌術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其總生存期校正后的風(fēng)險(xiǎn)比為1.69。Komura等［25］還報(bào)道糖尿病為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，尤其是在HCV相關(guān)性肝癌；同時(shí)Kawamura等［26］指出，在非肝炎性肝癌術(shù)后患者，糖尿病仍為腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，其優(yōu)勢比為4.61，但該研究發(fā)現(xiàn)糖尿病組總生存期與對(duì)照組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4　總結(jié)與討論

目前糖尿病作為肝癌發(fā)生及預(yù)后危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)已得到廣泛認(rèn)同，大量高質(zhì)量的隊(duì)列研究也相繼證實(shí)這一觀點(diǎn)。Chen等［27］關(guān)于21個(gè)隊(duì)列研究的meta分析也得出相同結(jié)論，研究提示糖尿病合并慢性肝病、HCV、HBV、肝硬化患者發(fā)生肝癌的總相對(duì)危險(xiǎn)度分別為 1.86、1.90、1.69、1.93。同時(shí)，Wang等［28］的meta分析結(jié)果顯示，糖尿病作為肝癌術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其總生存期、無病生存期校正后的合并風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.55、2.15。

當(dāng)前的研究大多集中于糖尿病與肝癌發(fā)生、預(yù)后等相關(guān)性的現(xiàn)象研究，關(guān)于糖尿病促進(jìn)肝癌發(fā)生的具體機(jī)制尚不清楚。其中從非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、隱源性肝硬化，逐漸發(fā)展到肝癌的途徑受到廣泛關(guān)注［29］，糖尿病也許可通過該途徑促進(jìn)肝癌發(fā)生。Fujii等［30］利用鏈脲霉素及高脂飲食誘導(dǎo)新生雄性小鼠發(fā)生糖尿病及脂肪肝，隨后發(fā)生非酒精性脂肪性肝炎（NASH），最終進(jìn)展為肝癌，而沒有發(fā)生NASH的小鼠均未發(fā)生肝癌，提示NASH可能為糖尿病促進(jìn)肝癌發(fā)生的中間環(huán)節(jié)；但是Baba等［31］利用鏈脲霉素及正常飲食誘導(dǎo)小鼠發(fā)生糖尿病，最終進(jìn)展為肝癌，但均未發(fā)生脂肪變性或纖維化，與Fujii等［30］的結(jié)論沖突。此外，Niwa等［32］通過誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生不同血糖水平及胰島素抵抗發(fā)現(xiàn)，高糖血癥并未介導(dǎo)肝癌發(fā)生，而可能是胰島素抵抗和飲食因素致腸道菌群改變誘發(fā)肝癌。

綜上所述，糖尿病可增加肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，尤其是合并其他肝癌高危因素時(shí)，眾多學(xué)者建議加強(qiáng)肝癌的篩查，提高肝癌早診率，但是目前相關(guān)研究報(bào)道較罕見，篩查該類高危人群的經(jīng)濟(jì)效益未知，篩查目標(biāo)人群尚無共識(shí)；同時(shí)，糖尿病作為肝癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，確診肝癌或手術(shù)治療后應(yīng)加強(qiáng)隨訪，降低死亡率，延長其生存期。此外，不同降糖藥的應(yīng)用及血糖控制水平等對(duì)肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)影響不一，可指導(dǎo)糖尿病的治療用藥及血糖控制，但其有效性及相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步隊(duì)列研究證實(shí)。

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（2015-11-06）