周　濤綜述，范忠才審校（.安岳縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川資陽(yáng)642350；2.四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川瀘州646000）

血管內(nèi)皮細(xì)胞與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

周濤1綜述，范忠才2△審校
（1.安岳縣人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川資陽(yáng)642350；2.四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川瀘州646000）

內(nèi)皮細(xì)胞；動(dòng)脈粥樣硬化；冠心??；綜述

目前冠心病、高血壓等慢性疾病在我國(guó)發(fā)病率逐年增加。而研究表明，冠心病、高血壓的發(fā)生與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）關(guān)系密切。AS是一種慢性炎癥性疾病，涉及相互作用的內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等相關(guān)細(xì)胞和因子。目前已知血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是血液與血管壁之間的屏障，還可以分泌大量血管活性物質(zhì)，而這些均與AS的發(fā)生密切相關(guān)。

1　血管內(nèi)皮細(xì)胞及其作用

血管內(nèi)皮細(xì)胞通常指襯于心、血管和淋巴管內(nèi)表面的單層扁平上皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞主要分泌的血管活性物質(zhì)包括：一氧化氮、內(nèi)皮素（ET）、由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化血液中的血管緊張素Ⅰ而來(lái)的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、黏附因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、纖溶酶原激活物、纖溶酶原激活物抑制劑等。這些物質(zhì)的分泌使內(nèi)皮細(xì)胞具有減少血管通透性、調(diào)節(jié)血管的收縮與舒張、抑制細(xì)胞的遷移與趨化等作用。

1.1一氧化氮、ET、AngⅡ近年的研究證明，內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子和一氧化氮實(shí)際是同一種物質(zhì)［1］，是最重要的舒血管因子，由內(nèi)皮細(xì)胞的一氧化氮合酶（NOS）作用于L-精氨酸產(chǎn)生。NOS是機(jī)體內(nèi)一氧化氮產(chǎn)生的關(guān)鍵酶，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NOS功能障礙不能合成一氧化氮時(shí)，可以導(dǎo)致AS的發(fā)生［2］。在一項(xiàng)使用敲除載脂蛋白E基因小鼠為模型的實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了減少NOS和一氧化氮的產(chǎn)生可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而導(dǎo)致小鼠AS的發(fā)生［3］。目前已知一氧化氮通過(guò)環(huán)磷酸鳥苷介導(dǎo)使內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+減少，從而調(diào)節(jié)血管的張力。血管壁一氧化氮還具有抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)白細(xì)胞黏附、血管通透性、抑制炎癥因子的表達(dá)等作用，從而預(yù)防AS早期的發(fā)生。此外，一氧化氮還可抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和遷移，在AS晚期起保護(hù)和防止進(jìn)展的作用［4-5］。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的縮血管因子主要是ET和AngⅡ。ET是目前已知最強(qiáng)的血管收縮劑，主要有3種異構(gòu)體，分別是：ET-1、ET-2、ET-3，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的是ET-1。ET-1與平滑肌細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)受體ETA結(jié)合使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，導(dǎo)致平滑肌張力增加，ET-1還可以直接通過(guò)內(nèi)皮血栓素A2的合成發(fā)揮血管收縮作用。ET-1已被證實(shí)在AS形成過(guò)程中的作用，其可引起全身血管尤其是阻力血管結(jié)構(gòu)重塑和內(nèi)皮功能障礙。而選擇性ETA和ETA/ ETB受體拮抗劑均能逆轉(zhuǎn)動(dòng)物模型和人類受試者的內(nèi)皮功能障礙［6］。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，ET-1血漿水平升高顯著增加AS的發(fā)生，超越了傳統(tǒng)的心血管危險(xiǎn)因素，并且指出高水平ET-1是對(duì)未來(lái)心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［7］。AngⅡ通過(guò)激活NF-κB和減少一氧化氮的產(chǎn)生，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激導(dǎo)致AS的產(chǎn)生。Ferrario等［8］通過(guò)構(gòu)建AS動(dòng)物模型證明，AngⅡ幾乎參與了AS的每一個(gè)階段，包括內(nèi)皮細(xì)胞功能損害、脂質(zhì)沉積、血管重塑、平滑肌細(xì)胞增殖等。而我國(guó)學(xué)者Zhang等［9］的研究首次證實(shí)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2表達(dá)可顯著減少實(shí)驗(yàn)兔脂肪條紋的形成、血管內(nèi)膜巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，減輕內(nèi)皮細(xì)胞功能受損從而抑制AS的產(chǎn)生。而該作用的產(chǎn)生是通過(guò)下調(diào)AngⅡ-ROS-NF-κB信號(hào)通路，從而減少AngⅡ的產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)的。許多內(nèi)源性激動(dòng)劑刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生舒血管因子的同時(shí)，也刺激縮血管因子的產(chǎn)生。而維護(hù)血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定需要舒血管因子與縮血管因子的動(dòng)態(tài)平衡。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙時(shí)可打破血管內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，引起血小板聚集、黏附因子表達(dá)增加、血管收縮、平滑肌細(xì)胞增生和遷移等導(dǎo)致AS的發(fā)生［10］。

1.2黏附因子目前認(rèn)為，AS早期事件中涉及細(xì)胞表面變性、細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移。這個(gè)階段受到多種因素的調(diào)控，其中黏附因子的表達(dá)增加及參與起了重要作用。目前已知可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)的3種黏附分子為血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子-1（ELAM-1）。內(nèi)皮細(xì)胞在炎癥刺激時(shí)可引起黏附分子表達(dá)增加，從而促進(jìn)細(xì)胞的黏附和跨內(nèi)皮遷移的病理過(guò)程。研究證實(shí)，抑制黏附分子的表達(dá)可以起到預(yù)防AS和炎性反應(yīng)的作用［11］。VCAM-1、ELAM-1誘導(dǎo)細(xì)胞活化，而ICAM-1在細(xì)胞活化后表達(dá)增加，目前認(rèn)為三者均參與了AS的發(fā)生和發(fā)展。AS初期ELAM-1調(diào)節(jié)了白細(xì)胞趨邊滾動(dòng)，VCAM-1、ICAM-1進(jìn)一步促進(jìn)病變的形成，在炎性表達(dá)區(qū)明顯增加，且可被高脂血癥和促炎性細(xì)胞因子上調(diào)，進(jìn)一步強(qiáng)化了細(xì)胞黏附和游走，導(dǎo)致單核細(xì)胞滲出和進(jìn)入內(nèi)膜，通過(guò)清道夫作用變成泡沫細(xì)胞。美國(guó)一項(xiàng)18 225人參加的前瞻性研究證實(shí)高水平的VCAM-1和ICAM-1與冠心病的發(fā)生有關(guān)，且獨(dú)立于其他冠心病危險(xiǎn)因素［12］。VCAM-1主要表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，不僅在免疫應(yīng)答中起重要作用，而且更重要的是其在炎癥中所發(fā)揮的作用。目前認(rèn)為黏附因子在促進(jìn)AS的產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用。病變?cè)缙赩CAM-1可以使內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表面發(fā)生變性，促進(jìn)黏附，在進(jìn)展期則促進(jìn)已進(jìn)入病灶的單核細(xì)胞滾動(dòng)活化從而促使斑塊的發(fā)展，同時(shí)影響斑塊的穩(wěn)定性［13］。不僅如此，該研究還證實(shí)，VCAM-1可上調(diào)胰島素抵抗和高胰島素血癥的狀態(tài)，引起血管重塑，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔的閉塞。Park等［14］的研究表明，使用抗VCAM-1的單克隆抗體可明顯減少小鼠AS斑塊的形成和抑制炎癥細(xì)胞在斑塊中的積累。

1.3VEGFVEGF能直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，是上調(diào)血管生成的重要因子。目前已知VEGF屬于VEGFPDGF超基因家族，由VEGF-A、B、C、D、E、F和胎盤生長(zhǎng)因子7個(gè)成員組成。VEGF-A是目前已知最強(qiáng)的血管生成因子，且是唯一對(duì)血管形成具有特異性的生長(zhǎng)因子。Inoue等［15］研究首次發(fā)現(xiàn)，在AS早期斑塊形成處VEGF及其受體表達(dá)明顯增加，而正常動(dòng)脈則無(wú)VEGF mRNA表達(dá)。Donners等［16］的研究證實(shí)解整合素金屬蛋白酶-10的高表達(dá)與斑塊進(jìn)展和新血管形成相關(guān)，而解整合素金屬蛋白酶-10的表達(dá)由VEGF誘導(dǎo)。目前在動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)發(fā)現(xiàn)的多種炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6等細(xì)胞因子均能夠上調(diào)VEGF的表達(dá)。氧化型低密度脂蛋白也可上調(diào)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF的表達(dá)，與AS的進(jìn)展有關(guān)。也已證明，在AS斑塊中平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞都具有VEGF的高表達(dá)。VEGF經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的趨化作用，使其在斑塊部位進(jìn)一步聚集，促進(jìn)炎癥病變發(fā)展。此外，VEGF在誘導(dǎo)斑塊內(nèi)微血管生成方面起關(guān)鍵作用，VEGF還可增加血管的通透性、促進(jìn)促凝狀態(tài)，并可以誘導(dǎo)細(xì)胞黏附因子（如VCAM-1、ELAM-1）和多種炎癥介質(zhì)（如IL-8）的表達(dá)。研究證實(shí)一種VEGF抑制劑（可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1）可抑制實(shí)驗(yàn)兔動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管生成和斑塊的進(jìn)展［17］。Tsukahara等［18］的研究顯示，對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ活化的抑制使VEGF的表達(dá)減少，可減少AS與糖尿病的發(fā)生。

1.4纖維蛋白溶酶系統(tǒng)目前研究已經(jīng)證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅能合成尿激酶型纖溶酶原激活劑和組織型纖溶酶原激活劑，還能合成其抑制劑。血管內(nèi)皮細(xì)胞具有纖溶酶原活化與抑制纖溶酶原活化的雙重作用。纖溶酶原激活物及其抑制劑之間動(dòng)態(tài)平衡維持了血管內(nèi)皮的光滑。高脂血癥、肥胖、糖尿病、吸煙等造成血管內(nèi)皮功能失調(diào)，可引起纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）的過(guò)度表達(dá)［19］。在組織損傷時(shí)，血漿PAI-1增加約10倍。PAI-1參與了AS的形成，是心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［20］。Luttun等［21］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PAI-1可通過(guò)影響內(nèi)皮細(xì)胞再生、新內(nèi)膜形成、血管平滑肌遷移和細(xì)胞外基質(zhì)沉積等方面促進(jìn)AS的形成。Wu等［22］利用損傷大鼠頸動(dòng)脈模型證實(shí)玻璃體結(jié)合蛋白通過(guò)抑制PAI-1的過(guò)度表達(dá)可抑制AS的進(jìn)展且不會(huì)促進(jìn)血栓的形成。目前認(rèn)為，PAI-1導(dǎo)致AS的機(jī)制主要與纖溶系統(tǒng)失衡、管壁纖維化、基質(zhì)沉積有關(guān)。血漿中纖溶酶原激活物及其抑制劑的動(dòng)態(tài)失衡，引起PAI-1增加可導(dǎo)致纖維蛋白清除減少，增多的纖維蛋白可吸引和刺激炎癥細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞增殖。此外PAI-1的增加還可以導(dǎo)致血栓形成、影響細(xì)胞遷移、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的積累、促進(jìn)生長(zhǎng)因子的表達(dá)。研究證實(shí)，早期斑塊中PAI-1在內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞核細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)增加，進(jìn)展期斑塊纖維帽平滑肌細(xì)胞中的PAI-1mRNA明顯增多［23］。Forood等［24］通過(guò)病例對(duì)照研究指出，冠心病患者血清PAI-1水平明顯高于健康人，且與血管閉塞程度和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)?？梢奝AI-1在AS的發(fā)生起了重要作用。而維持纖溶酶原激活物及其抑制劑動(dòng)態(tài)平衡是防止AS發(fā)生的因素之一。

2　結(jié)　語(yǔ)

AS的發(fā)生機(jī)制涉及許多細(xì)胞因子的改變。而內(nèi)皮細(xì)胞的損害是AS發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，因此，維持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性、保護(hù)其正常的功能似乎對(duì)AS的防治找到了一條關(guān)鍵的道路。目前大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實(shí)，小劑量阿司匹林可顯著減少血栓素A2水平，而對(duì)血管內(nèi)皮的前列腺素?zé)o明顯影響，從而起到抑制血小板聚集、減輕和穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、減少黏附因子的過(guò)度表達(dá)等作用。他汀類藥物具有抗氧化、減少血栓沉積、提高纖溶活性、抑制單核細(xì)胞的黏附、減少動(dòng)脈壁泡沫細(xì)胞的形成、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞等功能，且獨(dú)立于通過(guò)降血脂帶來(lái)的效益。上述2種藥物已經(jīng)成為心血管疾病一、二級(jí)預(yù)防的經(jīng)典用藥。新近研究也表明，綠茶中的茶多酚通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮型一氧化氮合酶激活磷脂酰肌醇，從而刺激一氧化氮的產(chǎn)生，進(jìn)而起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用［25］。因此，上述2種藥物受到心血管醫(yī)生的推薦。目前多種血管內(nèi)皮保護(hù)劑（如注射用阿魏酸鈉等）已投入臨床使用。

總之，隨著更深入地對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞與AS之間關(guān)系的研究，必將對(duì)我國(guó)冠心病、高血壓等慢性疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響。

［1］Levine AB，Punihaole D，Levine TB.Characterization of the role of nitric oxide and its clinical applications［J］.Cardiology，2012，122（1）：55-68.

［2］Lubos E，Handy DE，Loscalzo J.Role of oxidative stress and nitric oxide in atherothrombosis［J］.Front Biosci，2008，13：5323-5344.

［3］Cavieres V，Valdes K，Moreno B，et al.Vascular hypercontractility and endothelial dysfunction before development of atherosclerosis inmoderate dyslipidemia：role for nitric oxide and interleukin-6［J］.Am J Cardiovasc Dis，2014，4（3）：114-122.

［4］Figueroa XF，González DR，Puebla M，et al.Coordinated endothelial nitric oxide synthase activation by translocation and phosphorylationdetermines flow-induced nitric oxide production in resistance vessels［J］.J Vasc Res，2013，50（6）：498-511.

［5］Durán WN，Breslin JW，Sánchez FA.The NO cascade，eNOS location，and microvascular permeability［J］.Cardiovasc Res，2010，87（2）：254-261.

［6］Iglarz M，Clozel M.Mechanisms of ET-1-induced endothelial dysfunction［J］. J Cardiovasc Pharmacol，2007，50（6）：621-628.

［7］Novo G，Sansone A，Rizzo M，et al.High plasma levels of endothelin-1 enhance the predictive value of preclinical atherosclerosis forfuture cerebrovascular and cardiovascular events：a 20-year prospective study［J］.J Cardiovasc Med（Hagerstown），2014，15（9）：696-701.

［8］Ferrario CM.Use of angiotensin II receptor blockers in animal models of atherosclerosis［J］.Am J Hypertens，2002，15（1 Pt 2）：9S-13S.

［9］Zhang C，Zhao YX，Zhang YH，et al．Angiotensin-converting enzyme 2 attenuates atherosclerotic lesions by targeting vascular cells［J］．Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（36）：15886-15891.

［10］Hansson GK，Libby P．The immune response in atherosclerosis：a doubleedged sword［J］．Nat Rev Immunol，2006，6（7）：508-519.

［11］Liang CJ，Lee CW，Sung HC，et al.Magnolol reduced TNF-α-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression in endothelial cellsvia JNK/ p38 and NF-κB signaling pathways［J］.Am J Chin Med，2014，42（3）：619-637.

［12］Shai I，Pischon T，Hu FB，et al.Soluble intercellular adhesion molecules，soluble vascular cell adhesion molecules，and risk of coronary heart disease［J］.Obesity（Silver Spring），2006，14（11）：2099-2106.

［13］蘇敏，鐘翠平.動(dòng)脈粥樣硬化病變中黏附分子ICAM-1、VCAM-1及E-selectin的表達(dá)［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，31（11）：1066-1068.

［14］Park JG，Ryu SY，Jung IH，et al.Evaluation of VCAM-1 antibodies as therapeutic agent for atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice［J］. Atherosclerosis，2013，226（2）：356-363.

［15］Inoue M，Itoh H，Ueda M，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF）expression in human coronary atherosclerotic lesions：possible pathophysiological significance of VEGF in progression of atherosclerosis［J］.Circulation，1998，98（20）：2108-2116.

［16］Donners MM，Wolfs IM，Olieslagers S，et al.A disintegrin and metalloprotease 10 is a novel mediator of vascular endothelial growth factorinduced endothelial cell function in angiogenesis and is associated with atherosclerosis［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（11）：2188-2195.

［17］Wang Y，Zhou Y，He L，et al.Gene delivery of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1（sFlt-1）inhibits intra-plaqueangiogenesis and suppresses development of atherosclerotic plaque［J］.Clin Exp Med，2011，11（2）：113-121.

［18］Tsukahara T，Tsukahara R，Haniu H，et al.Cyclic phosphatidic acid inhibits the secretion of vascular endothelial growth factor from diabetichuman coronary artery endothelial cells through peroxisome proliferatoractivated receptorgamma［J］.Mol Cell Endocrinol，2015，412：320-329.

［19］Hayden MR，Tyagi SC.Intimal redox stress：accelerated atherosclerosis in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus.Atheroscleropathy［J］. Cardiovasc Diabetol，2002，1：3.

［20］Rouch A，Vanucci-Bacqué C，Bedos-Belval F，et al.Small molecules inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1-an overview［J］.Eur J Med Chem，2015，92：619-636.

［21］Luttun A，Lupu F，Storkebaum E，et al.Lack of plasminogen activator inhibitor-1 promotes growth and abnormal matrix remodeling ofadvanced atherosclerotic plaques in apolipoprotein E-deficient mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（3）：499-505.

［22］Wu J，Peng L，McMahon GA，et al.Recombinant plasminogen activator inhibitor-1 inhibits intimal hyperplasia［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2009，29（10）：1565-1570.

［23］Fibrinogen Studies Collaboration，Danesh J，Lewington S，et al．Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvascular mortality：an individual participant meta-analysis［J］.JAMA，2005，294（14）：1799-1809.

［24］Forood A，Malekpour-Afshar R，Mahdavi A.Serum level of plasminogen activator inhibitor type-1 in addicted patients with coronary arterydisease［J］. Addict Health，2014，6（3/4）：119-126.

［25］Reiter CE，Kim JA，Quon MJ.Green tea polyphenol epigallocatechin gallate reduces endothelin-1 expression and secretion invascular endothelial cells：roles for AMP-activated protein kinase，Akt，and FOXO1［J］.Endocrinology，2010，151（1）：103-114.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.025

A

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（2016-01-02）