周小鳳綜述，唐均英審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67與宮頸癌

周小鳳綜述，唐均英△審校
（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶400016）

宮頸腫瘤；Ki-67抗原；預(yù)后；綜述

宮頸癌仍是一個(gè)主要的世界性健康問(wèn)題，85%宮頸癌發(fā)生于發(fā)展中國(guó)家，并且在這些國(guó)家居癌癥死因的首位。目前有效的治療方式主要為手術(shù)、化療、放療等，各有利弊且有效率千差萬(wàn)別。鑒于此，在治療前充分了解病情、腫瘤特點(diǎn)決定了治療方式，影響患者預(yù)后。細(xì)胞增殖標(biāo)記物Ki-67抗原在靜止的細(xì)胞中無(wú)表達(dá)，在增殖活躍的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，故可用Ki-67辨別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，評(píng)估腫瘤細(xì)胞的增殖狀態(tài)，指導(dǎo)臨床治療及療效評(píng)價(jià)、預(yù)后評(píng)估。基于Ki-67研究現(xiàn)狀，本文對(duì)其生物學(xué)特點(diǎn)、對(duì)宮頸癌篩查、療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估等方面作一綜述。

1　Ki-67　的發(fā)現(xiàn)及生物學(xué)功能

1.1Ki-67的發(fā)現(xiàn)史及命名Ki-67蛋白最早于1983年由Gerdes等在霍奇金淋巴瘤細(xì)胞系L428的研究中發(fā)現(xiàn)［1］。其名稱“Ki”衍生于誕生城市“Kiel”，“67”來(lái)源于96孔微孔板中原克隆孔號(hào)。1991年，Gerdes等［2］從細(xì)胞中鑒定出Ki-67為非組蛋白的核蛋白質(zhì)。后于1993年克隆并測(cè)序出其相應(yīng)的cDNA，據(jù)此推斷出其基本結(jié)構(gòu)為多肽，后改名為蛋白。后來(lái)發(fā)現(xiàn)，Ki-67蛋白與目前任何已知功能的多肽無(wú)同源性，加之其功能尚不明了，Ki-67的稱謂就被保留下來(lái)，并一直沿用至今。

1.2Ki-67表達(dá)特點(diǎn)人類Ki-67蛋白的表達(dá)嚴(yán)格隨細(xì)胞增殖情況而變化，在整個(gè)細(xì)胞周期中，Ki-67蛋白的分布復(fù)雜、定位特異，隨細(xì)胞周期而改變。在細(xì)胞分裂間期，Ki-67抗原僅能在細(xì)胞核內(nèi)檢測(cè)出，然而在有絲分裂期，絕大多數(shù)Ki-67蛋白位于染色體表面。Ki-67抗原是由相對(duì)分子質(zhì)量分別為320×103和395×103的2條肽鏈組成的核蛋白，基因定位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上［3］。Ki-67蛋白出現(xiàn)于細(xì)胞周期的所有活躍期（包括G1、S、G2和分裂期），在靜止期（G0期）細(xì)胞中缺失。同時(shí)，Ki-67在整個(gè)細(xì)胞周期中的表達(dá)水平是變化的。通常認(rèn)為，Ki-67蛋白開(kāi)始出現(xiàn)于G1期，S期逐步增強(qiáng)，G2期進(jìn)一步增強(qiáng)，強(qiáng)度最大的是M期，分裂后、末期即迅速下降，半衰期僅約1.5 h［3］。半衰期短，在靜息細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)，而在增殖細(xì)胞中高表達(dá)，脫離細(xì)胞周期后迅速降解，這些特點(diǎn)使Ki-67成為目前檢測(cè)細(xì)胞增殖活性最可靠的指標(biāo)之一。

1.3Ki-67的生物學(xué)功能雖然Ki-67蛋白從發(fā)現(xiàn)至今已有30多年，但對(duì)于Ki-67蛋白如何作用于細(xì)胞周期的具體機(jī)制尚不清楚。Schmidt等［4］提出，Ki-67蛋白通過(guò)調(diào)節(jié)自身結(jié)構(gòu)域的表達(dá)，從而減少自身轉(zhuǎn)錄，以實(shí)現(xiàn)蛋白表達(dá)水平的自我調(diào)控及通過(guò)自身磷酸化、去磷酸化支持核仁的崩解與形成，從而間接對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生影響。另外，Ki-67可能介導(dǎo)細(xì)胞抗凋亡效應(yīng)。在2002年Scholzon等［5］則進(jìn)一步指出，Ki-67可能在細(xì)胞增殖中發(fā)揮基礎(chǔ)性作用，但該假設(shè)尚未被研究證實(shí)，其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2　Ki-67　在宮頸癌組織中的表達(dá)及其與宮頸癌生物學(xué)行為的關(guān)系

2.1Ki-67與腫瘤腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，某個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)和分化的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。腫瘤是由一個(gè)具有遺傳損害的轉(zhuǎn)化細(xì)胞不斷增生繁衍形成。通常來(lái)說(shuō)，成熟程度高、分化好的良性腫瘤生長(zhǎng)較慢；成熟程度低、分化差的惡性腫瘤生長(zhǎng)較快，短期內(nèi)即可形成明顯腫塊。生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)是指腫瘤細(xì)胞群體中處于增殖階段（S期+G2期）的細(xì)胞比例。細(xì)胞持續(xù)性呈現(xiàn)高增生狀態(tài)時(shí)，容易形成腫瘤。而Ki-67是標(biāo)記增殖細(xì)胞核內(nèi)抗原的單克隆抗體，其表達(dá)水平可反映細(xì)胞增殖活性。Ki-67水平的高表達(dá)，提示腫瘤增殖性強(qiáng)，惡性程度高，可以作為一個(gè)不良的預(yù)后指標(biāo)［6］。

2.2Ki-67與宮頸癌宮頸癌是由宮頸上皮發(fā)生的惡性腫瘤。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67的表達(dá)與腫瘤的惡性程度及預(yù)后等均有關(guān)，在惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用。有學(xué)者報(bào)道，Ki-67可以很好地反映宮頸癌細(xì)胞增殖情況［7］。在宮頸異常的組織活檢中，Ki-67染色見(jiàn)于黏膜上皮層表面發(fā)育異常的細(xì)胞核中，且與異常程度呈正比，而癌的Ki-67核抗原陽(yáng)性細(xì)胞比例最高［8］。

2.3Ki-67與腫瘤特點(diǎn)Ki-67在乳腺的研究中表明，Ki-67在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者明顯高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者，腫瘤體積較大者Ki-67表達(dá)陽(yáng)性率較高，年輕患者Ki-67表達(dá)明顯高于老年患者［9］。故Ki-67高表達(dá)與乳腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、年齡等相關(guān)。Boo等［10］對(duì)17例胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者組織進(jìn)行研究分析得出，高Ki-67增殖指數(shù)（PI）（＞60%）與腫瘤復(fù)發(fā)（P＜0.05）和組織學(xué)分化程度（P＜0.05）相關(guān)。Ki-67可以作為除標(biāo)準(zhǔn)病理分類以外的預(yù)后指標(biāo)用于評(píng)估侵襲性胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者預(yù)后。國(guó)外有研究顯示，Ki-67的高低與喉鱗狀細(xì)胞癌患者的年齡和性別無(wú)顯著相關(guān)性，與腫瘤T和N分期、腫瘤部位也無(wú)明顯相關(guān)［11］。關(guān)于Ki-67與宮頸癌病理特征的研究相對(duì)較少，國(guó)內(nèi)有研究顯示，Ki-67的表達(dá)與宮頸癌生存時(shí)間及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)［12］。與臨床分期、病理組織學(xué)分級(jí)、腫瘤大小等的關(guān)系需要更多的研究明確。

3　Ki-67　對(duì)早期宮頸癌的預(yù)測(cè)價(jià)值

3.1宮頸癌的發(fā)生宮頸癌是婦科最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率居?jì)D科腫瘤的第2位，病死率居高不下，宮頸癌的發(fā)生與諸多因素有關(guān)，最主要為人乳頭瘤病毒（HPV）感染，還包括個(gè)體因素（如免疫因素、激素水平）、生活因素（性行為因素、宮頸慢性疾病、生育狀況、避孕藥、吸煙）、分子生物學(xué)因素（HPV表達(dá)、HPV突變等）及一些尚不清楚因素。但從正常宮頸到宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）再到宮頸癌是一個(gè)連續(xù)的發(fā)展過(guò)程，因此，早期篩查對(duì)宮頸癌的防治至關(guān)重要。90%以上宮頸癌是由高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）長(zhǎng)期感染所導(dǎo)致的惡性病變。HRHPV的持續(xù)性感染，HPV基因整合入宿主細(xì)胞使腫瘤性E6、E7蛋白過(guò)度表達(dá)，并分別與腫瘤抑制基因p53、RB結(jié)合，宿主癌基因被激活，抑癌基因被滅活和一些細(xì)胞周期蛋白調(diào)節(jié)蛋白基因改變，從而逐步導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，其過(guò)程復(fù)雜，受多因素影響，且通常需要5～10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間。約60%CINⅠ級(jí)病變易發(fā)生逆轉(zhuǎn)，病變持續(xù)或進(jìn)展為宮頸癌的概率比較低，而CINⅢ級(jí)病變則不易逆轉(zhuǎn)或消退，易持續(xù)存在并進(jìn)展為宮頸癌［13］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)P16、Ki-67在440例宮頸病變中的表達(dá)及其病理診斷價(jià)值的研究指出，宮頸良性病變組P16、Ki-67的陽(yáng)性率明顯低于CIN組及宮頸鱗癌組（P＜0.01）；在CIN組中陽(yáng)性強(qiáng)度也隨著病變級(jí)別的增加而增強(qiáng)（P＜0.01）；在宮頸鱗癌病例組中最強(qiáng)［14］。國(guó)內(nèi)許多類似研究均得出相似結(jié)論，表明Ki-67可輔助診斷宮頸病變級(jí)別，監(jiān)測(cè)宮頸病變進(jìn)展，用于早期宮頸癌的輔助診斷。

3.2Ki-67對(duì)宮頸癌的預(yù)測(cè)價(jià)值Ki-67表達(dá)于G0期以外細(xì)胞周期的有核細(xì)胞，可用于評(píng)估細(xì)胞的增殖活性，確定良、惡性組織的生長(zhǎng)狀態(tài)。近年來(lái)，國(guó)際上提出用免疫組織化學(xué)雙染色法在宮頸上皮細(xì)胞或組織中同時(shí)檢測(cè)P16和Ki-67的表達(dá)，作為HPV感染引起的細(xì)胞周期失調(diào)的整合標(biāo)記物，用于高危宮頸癌篩查及早期宮頸癌的輔助診斷。早在2009年，國(guó)內(nèi)便有學(xué)者研究顯示，Ki-67與P16蛋白表達(dá)可作為高危人群輔助診斷指標(biāo)用于宮頸癌篩查［15］。P16及Ki-67在宮頸組織中的表達(dá)一致性強(qiáng)，具有顯著的正相關(guān)性，在宮頸良性病變、CIN、癌變組織中均有類似表達(dá)［16］。二者在宮頸上皮良性病變中的表達(dá)基本呈陰性，在CIN病變及宮頸癌組織中陽(yáng)性強(qiáng)度隨病變的嚴(yán)重程度而增加，提示P16、Ki-67的高表達(dá)與宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系［14］。

3.3Ki-67與宮頸癌篩查對(duì)于高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN2+）的檢測(cè)，流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)相較于HPV檢測(cè)而言，特異度更高，但靈敏度不夠。一項(xiàng)針對(duì)歐洲5個(gè)國(guó)家、多中心前瞻性研究ALMS（Primary ACSUS LSIL Marker Study）對(duì)27 349例18歲以上、平均年齡39.9歲女性進(jìn)行了宮頸癌篩查（包括流式細(xì)胞學(xué)、P16/Ki-67聯(lián)合檢測(cè)、HPV檢測(cè)），篩查陽(yáng)性者根據(jù)情況進(jìn)行陰道鏡或組織病理檢查以進(jìn)一步確定病變級(jí)別。結(jié)果顯示，所有年齡段女性P16/Ki-67雙染細(xì)胞學(xué)檢測(cè)相較于傳統(tǒng)流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)靈敏度更高（86.7%、68.5%，P＜0.01），而特異度相似（95.2%、95.4%，P＞0.05）［16］。2014年，在重慶召開(kāi)的中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)第二十次學(xué)術(shù)會(huì)議暨第四屆中國(guó)病理年會(huì)上，眾多專家均認(rèn)為P17/Ki-67雙染檢測(cè)可解決我國(guó)目前宮頸癌篩查中所面臨的細(xì)胞學(xué)檢測(cè)敏感度較低、重復(fù)性差、質(zhì)量控制不足、技術(shù)人員缺乏等諸多問(wèn)題，降低高危病變的漏診率，為臨床患者診療提供充分的時(shí)間與依據(jù)，改善前期宮頸疾病檢測(cè)和早期干預(yù)。

4　Ki-67　表達(dá)變化與治療效果評(píng)估

4.1Ki-67與腫瘤生長(zhǎng)腫瘤的生長(zhǎng)速度取決于生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)和腫瘤細(xì)胞的生成和丟失比，這對(duì)腫瘤的化療意義重大。目前，幾乎所有的抗癌藥物均針對(duì)處于增殖期的細(xì)胞。因此，高生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)的腫瘤對(duì)于化療特別敏感，甚至可以治愈；而生長(zhǎng)分?jǐn)?shù)低（約5%）者，對(duì)于化療則不敏感。Ki-67抗原是一種貫穿表達(dá)于增殖期細(xì)胞中的核抗原，可以準(zhǔn)確地反映細(xì)胞的增殖活性，在惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用［17］。理論上，Ki-67可作為診斷和預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)治療的敏感度及其結(jié)局等方面的標(biāo)志物。

4.2Ki-67與新輔助化療國(guó)內(nèi)游艷琴等［18］研究發(fā)現(xiàn)，局部晚期宮頸癌患者新輔助化療有反應(yīng)者化療前比化療后Ki-67表達(dá)降低；而對(duì)新輔助化療無(wú)反應(yīng)者化療前后Ki-67表達(dá)差異不明顯。Kamoi等［19］研究表明，化療前Ki-67高表達(dá)者比低表達(dá)者的組織學(xué)變化更顯著，因而化療前腫瘤的Ki-67水平有助于預(yù)測(cè)患者對(duì)新輔助化療的反應(yīng)。Sultana等［20］研究認(rèn)為，新輔助化療后Ki-67指數(shù)的增高與宮頸鱗癌不良預(yù)后和早期復(fù)發(fā)有關(guān)。

綜上所述，若可將Ki-67用于宮頸癌患者的病情評(píng)估，若Ki-67高表達(dá)表明腫瘤細(xì)胞增殖活性強(qiáng)，易發(fā)生局部侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但化療效果可能更佳，綜合評(píng)估后對(duì)Ki-67高表達(dá)患者選擇新輔助化療的獲益可能更大，可提高新輔助化療有效率。Ki-67低表達(dá)者，預(yù)示著對(duì)化療敏感性較低，化療獲益可能較少，盡早選擇手術(shù)或放療預(yù)后更佳。同時(shí)，在術(shù)前新輔助化療中，可將Ki-67表達(dá)變化作為參考指標(biāo)，用以評(píng)估不同化療藥物的治療效果，以選擇療效更佳而不良反應(yīng)更小的化療藥物。

4.3Ki-67與宮頸癌預(yù)后有學(xué)者報(bào)道，對(duì)于接受放療的宮頸癌患者，其腫瘤細(xì)胞群的有絲分裂指數(shù)（MI）是一個(gè)潛在的預(yù)后因素。2009年，日本一項(xiàng)針對(duì)27例接受碳離子束放療的晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者（ⅢB期19例，ⅣA期8例）的組織切片研究［21］，分別測(cè)定其MI 和Ki-67標(biāo)記指數(shù)（Ki-67-LI），計(jì)算其增殖細(xì)胞群有絲分裂指數(shù)pMI=MI/Ki-67-LI，結(jié)果表明，27例晚期宮頸癌患者中有12例pMI＞3.5，對(duì)于這部分患者，其局部腫瘤控制率僅為17%，而pMI＜3.5者的局部腫瘤控制率為73%（P＜0.01），前者顯著低于后者。多因素（pMI、腫瘤分期、照射劑量、年齡、腫瘤大小）分析顯示，pMI對(duì)局部腫瘤控制率影響最大。該研究表明，較高的pMI是預(yù)后的不良標(biāo)志，為強(qiáng)有力的預(yù)后因素。

有報(bào)道指出，細(xì)胞核相關(guān)抗原（Ki-67/MIB-1）的表達(dá)情況與宮頸癌的生存相關(guān)，基于此，一項(xiàng)包括18個(gè)研究覆蓋1 344例宮頸癌患者的系統(tǒng)回顧及meta分析顯示，Ki-67/MIB-1對(duì)宮頸癌患者的總生存期（OS）有預(yù)后價(jià)值，而對(duì)于無(wú)病生存期（DFS）還需要大樣本研究來(lái)證實(shí)其在預(yù)后中的價(jià)值［22］。Ki-67在多種惡性腫瘤組織中表達(dá)明顯增高，可能與預(yù)后有關(guān)。有研究表明，在喉癌患者中Ki-67＞30%的患者生存時(shí)間明顯短于Ki-67≤30%的患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［11］。Hanprasertpong等［23］對(duì)235例行根治性子宮切除術(shù)的早期宮頸鱗癌患者進(jìn)行隨訪，并對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，Ki-67為影響宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素，Ki-67≥30%的患者其預(yù)后欠佳。同時(shí)，也有研究表明，通過(guò)檢測(cè)宮頸癌前期低劑量放療前后Ki-67變化可評(píng)估患者對(duì)放療的敏感性、預(yù)后及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［24］。

5　存在問(wèn)題及展望

宮頸癌為我國(guó)婦女常見(jiàn)惡性腫瘤，目前國(guó)內(nèi)宮頸癌的篩查主要為宮頸脫落細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)，其敏感性與特異性尚待提高［25］。P16/Ki-67聯(lián)合檢測(cè)用于宮頸癌篩查有望提高篩查的敏感度與特異度，有效降低高危病變的漏診率，準(zhǔn)確評(píng)估病變性質(zhì)，指導(dǎo)臨床治療，但不同地區(qū)、醫(yī)院、診斷者之間的水平參差不齊，影響對(duì)病變性質(zhì)的準(zhǔn)確認(rèn)識(shí)。另外，P16/Ki-67的檢測(cè)過(guò)程較復(fù)雜，需要組織標(biāo)本，費(fèi)用較高，對(duì)于臨床應(yīng)用有一定限制。

宮頸癌為HPV感染所致的感染性疾病，HPV疫苗尚未在中國(guó)大陸上市用于臨床。針對(duì)HPV感染，臨床醫(yī)生可以采取的治療方法有限，目前有效的抗病毒藥物較少，部分患者對(duì)抗病毒藥物治療無(wú)效等均增加感染HPV患者發(fā)生宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)。Ki-67的表達(dá)情況與宮頸癌的治療密切相關(guān)，以Ki-67為治療靶點(diǎn)的治療方式有望為宮頸癌患者特別是晚期腫瘤患者帶來(lái)新的希望。Ki-67在多種惡性腫瘤中高表達(dá)，其表達(dá)情況與預(yù)后的關(guān)系還需要大樣本、多中心研究來(lái)進(jìn)一步明確。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.05.028

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（2015-10-31）