歐陽凌霞，姚許平

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)藥物治療的新進(jìn)展

歐陽凌霞，姚許平

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）是慢性腎臟病（CKD）患者常見的并發(fā)癥，可引起代謝性骨病、軟組織及血管鈣化，使心血管疾病的發(fā)病率和病死率增加。其機(jī)制復(fù)雜，低鈣、高磷血癥及活性維生素D缺乏是導(dǎo)致SHPT的重要因素，傳統(tǒng)藥物治療包括補(bǔ)鈣、傳統(tǒng)磷結(jié)合劑及活性維生素D的使用等，但這些手段并不能完全改善其癥狀，且可引起高鈣血癥、高磷血癥及鈣磷乘積升高等不良反應(yīng)。近年來隨著對成纖維細(xì)胞生長因素23（FGF23）、鈣敏感受體（CaSR）及維生素D受體（VDR）等因素在SHPT發(fā)生發(fā)展中所發(fā)揮作用的深入研究，對SHPT的藥物治療有了新的進(jìn)展。

1　新型的磷結(jié)合劑

高磷血癥是CKD患者SHPT的始動因素。高磷除了可以直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生和甲狀旁腺激素（PTH）分泌外，還能通過增加PTHmRNA的穩(wěn)定性、促進(jìn)其信號傳導(dǎo)增加PTH的合成，同時持續(xù)的高血磷還會抑制腎臟1-羥化酶的活性，從而拮抗活性維生素D對PTH的抑制作用，因此控制高血磷達(dá)標(biāo)十分重要?？刂聘吡籽Y主要的方法有：控制飲食磷的攝入，透析方案的調(diào)整，磷結(jié)合劑的使用。傳統(tǒng)磷結(jié)合劑多為含鈣、含鋁或含鎂的復(fù)合物，可通過形成難溶性磷復(fù)合物減少腸道中的磷吸收，但臨床副作用較多，限制了其臨床應(yīng)用；含鈣的磷結(jié)合劑碳酸鈣、醋酸鈣臨床最常用，但可引起高鈣血癥、鈣磷乘積升高，從而導(dǎo)致異位鈣化。近年來出現(xiàn)的非鈣非鋁磷結(jié)合劑則為更理想的磷結(jié)合劑，其克服了傳統(tǒng)磷結(jié)合劑的缺點(diǎn)，既能有效降磷，且不易導(dǎo)致高鈣血癥等副作用。

1.1司維拉姆為降脂藥，研究發(fā)現(xiàn)其有降低血磷的作用。研究顯示，接受司維拉姆治療的患者僅5%發(fā)生高血鈣。但該藥胃腸反應(yīng)嚴(yán)重且價格昂貴，限制了臨床廣泛使用。2007年12月美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)碳酸司維拉姆用于臨床CKD的血磷控制。碳酸司維拉姆同樣不含鈣和鋁，不經(jīng)胃腸道吸收，不會在體內(nèi)蓄積，被作為替代鹽酸司維拉姆的新一代產(chǎn)品。研究顯示碳酸司維拉姆不僅能在血鈣保持穩(wěn)定的情況下有效降磷、降低鈣磷乘積，還能降低血脂，且耐受性較好。Fan等研究表明，碳酸司維拉姆能有效降低血磷水平，且可升高血碳酸鹽水平從而改善CKD患者的酸堿平衡狀態(tài)。

1.2碳酸鑭是一種有效的非鈣非合成樹脂類磷結(jié)合劑，其通過鑭與磷結(jié)合形成不易被消化道吸收的鑭鹽，體內(nèi)極少蓄積。與碳酸鈣相比，碳酸鑭能更有效地降低鈣磷乘積，更少發(fā)生高鈣血癥，且碳酸鑭治療的耐受性和安全性更好。Hutchison發(fā)現(xiàn)：碳酸鑭在降低磷和鈣磷乘積同時，未發(fā)生新的不良反應(yīng)，從而進(jìn)一步證實(shí)了藥物不僅療效確切，而且有很好的耐受性和安全性。

1.3考來替蘭是一種不能被胃腸道所吸收的陰離子交換樹脂，同時能降低血膽固醇水平。Eurihara研究證實(shí)，考來替蘭能降低患者血磷、鈣磷乘積、甲狀旁腺激素和低密度脂蛋白水平。

1.4其他鐵離子可以結(jié)合磷，形成無法水解的磷鐵聚合物，還可以減少胃腸道對磷的吸收，一種新型的以鐵為基礎(chǔ)的磷結(jié)合劑的臨床作用最近也有報(bào)道。多核羥基氧化鐵在歐洲及美國進(jìn)行了隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，中等劑量多核羥基氧化鐵的效果及不良反應(yīng)與司維拉姆相當(dāng)，有望成為臨床降磷藥物的新選擇。SBR759是一種新型含鐵的磷結(jié)合劑，Block等研究證實(shí)了SBR759治療的有效性和安全性，對血清鐵沒有明顯的影響。Fermagate是一種含鐵和鎂的磷結(jié)合劑，目前尚未上市，對其二期臨床研究發(fā)現(xiàn)，其在降低血磷方面效果顯著，但有胃腸道不適、高鎂血癥等不良反應(yīng)，該藥療效和不良反應(yīng)與用藥劑量密切相關(guān)，因此最佳劑量需要更多的臨床試驗(yàn)來決定。

2　活性維生素D及其類似物

活性維生素D或類似物通過作用于VDR，減少PTH的合成，達(dá)到治療效果，是目前治療SHPT的最常見用藥。其特點(diǎn)是能糾正SHPT，并能降低患者死亡率、改善患者預(yù)后，部分藥物可以改善CKD患者維生素D缺乏，但是可增加高鈣血癥及高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)。臨床常用的有骨化三醇［1，25（-OH）2D3］和阿法骨化醇［1（-OH）D3］，后者需經(jīng)肝臟25-羥化酶作用轉(zhuǎn)化為骨化三醇起作用。骨化三醇可直接作用于甲狀旁腺的VDR，降低PTH基因轉(zhuǎn)錄，抑制PTH分泌，同時可作用于腸道促進(jìn)小腸對鈣的吸收，血鈣的升高可反饋性抑制PTH分泌，但也常會使高鈣血癥及鈣磷乘積升高的危險(xiǎn)性增加。維生素D類似物選擇性作用于甲狀旁腺VDR，抑制PTH分泌，增加腸道鈣吸收的作用弱，發(fā)生高鈣高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)相對較低。

2.1馬沙骨化醇為第一個應(yīng)用于臨床的維生素D類似物，即22-氧雜骨化三醇，其保留了骨化三醇結(jié)構(gòu)中的A環(huán)，能與VDR結(jié)合發(fā)揮作用，注射后能迅速被靶器官攝取，持久地抑制PTH的分泌，而對腸道作用短暫，不易發(fā)生高鈣血癥。與骨化三醇比較，馬沙骨化醇的選擇性增加主要?dú)w因于它與血清維生素D結(jié)合蛋白的低親和力和其藥代動力學(xué)，藥物的循環(huán)半衰期很短，降低了它促進(jìn)腸道吸收鈣的功能。馬沙骨化醇比骨化三醇較少出現(xiàn)血管鈣化，但血甲狀旁腺激素、鈣、磷及鈣磷乘積水平類似，鈣磷乘積增高及高鈣血癥的發(fā)生呈劑量依賴性。

2.2帕立骨化醇是美國FDA首個批準(zhǔn)上市的維生素D類似物，與骨化三醇相比，能更快、更持久地抑制PTH，較少發(fā)生持續(xù)性高血鈣。多項(xiàng)研究顯示靜脈或口服帕立骨化醇治療均能較骨化三醇更有效地降低PTH，對鈣、磷及鈣磷乘積影響小，且該藥在降低主動脈鈣化、改善骨質(zhì)方面的療效亦優(yōu)于骨化三醇，減少患者病死率、住院頻率，并縮短住院時間。

2.3度骨化醇是FDA批準(zhǔn)的第二個維生素D類似物，與阿法骨化醇的結(jié)構(gòu)類似，亦需在體內(nèi)激活后才具有活性。對給藥方式的研究發(fā)現(xiàn)，口服與靜脈注射對抑制PTH同樣有效，但靜脈注射更不易發(fā)生高血鈣和高血磷，所以對有高鈣、高磷傾向的患者最好選擇靜脈給藥方式。但與帕立骨化醇、骨化三醇的對照研究中并沒有發(fā)現(xiàn)度骨化醇的治療優(yōu)勢。

2.4其他新藥氟骨三醇最近在日本上市，其臨床使用亦安全有效。目前，還有更多新型維生素D類似物如1，25（OH）2-16-ene-23-yne-D3、1（OH）-3-epi-D3等正在研究中，它們有望具有更強(qiáng)的選擇性，并早日應(yīng)用于臨床。

3　CaSR激動劑

CaSR激動劑簡稱擬鈣劑，能增進(jìn)甲狀旁腺CaSR對細(xì)胞外鈣的敏感度，通過磷脂酶C動員胞內(nèi)儲存鈣及鈣離子通道開放增加胞外鈣內(nèi)流兩種途徑使胞內(nèi)鈣離子濃度升高，在血清鈣低于正常水平時也能使受體活化，進(jìn)而抑制PTH的分泌，達(dá)到治療目的。大劑量時可使降鈣素上升，抑制甲狀旁腺組織增生，降低破骨細(xì)胞活性，有利于骨的重塑。擬鈣劑能有效的降低SHPT患者血漿iPTH水平而不提高血清鈣或磷的濃度，得到一些臨床研究證實(shí)。因此，在傳統(tǒng)治療方法無法控制iPTH在目標(biāo)范圍且無低鈣血癥時，建議選用擬鈣劑治療。2004年第一個被FDA批準(zhǔn)的CaSR激動劑鹽酸西那卡塞，用于透析患者SHPT的有效性及安全性已經(jīng)在許多臨床對照試驗(yàn)中得到證實(shí)，其不僅可顯著降低血PTH水平，而且可以降低血鈣、鈣磷乘積，顯示出比傳統(tǒng)治療的明顯優(yōu)勢。鹽酸西那卡塞使用過程中可能發(fā)生的一過性低鈣血癥，可通過增加透析液鈣濃度或口服含鈣的磷結(jié)合劑和活性維生素 D來糾正。有研究發(fā)現(xiàn)，對于伴有嚴(yán)重心力衰竭的SHPT患者，鹽酸西那卡塞治療過程中由于高PTH狀態(tài)的快速改善，可能會造成心功能不穩(wěn)定，這種情況需引起臨床注意。鹽酸西那卡塞還可能出現(xiàn)惡心、嘔吐、低血壓、腹瀉和頭痛等不良反應(yīng)，為避免使用過量和副作用，推薦從小劑量開始，每4周逐漸加量直到PTH水平維持于150～300 pg/ml。對于該藥長期應(yīng)用的療效、安全性仍有待進(jìn)一步觀察。

4　其他藥物

4.1FGF23是骨源性的多肽激素，是維生素D的反調(diào)節(jié)因素，降低血磷水平、維持鈣磷乘積，以維持血磷和維生素D的平衡，保持血管平滑肌的正常分化，抑制血管硬化，改善骨鈣循環(huán)和血管鈣化。高磷血癥是CKD患者FGF23分泌的主要觸發(fā)因素，但在尿毒癥患者，PTH的分泌及甲狀旁腺細(xì)胞的增生對高水平的FGF23無反應(yīng)，提示尿毒癥患者甲狀旁腺細(xì)胞對FGF23存在抵抗。研究發(fā)現(xiàn)，與正常的甲狀旁腺組織相比，尿毒癥患者增生的甲狀旁腺組織中 FGFR1和 klotho的表達(dá)是明顯降低的，提示klotho、FGFR1的表達(dá)下降，影響FGF23信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能可能是甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者甲狀旁腺細(xì)胞對FGF23產(chǎn)生抵抗的主要因素。CKD患者合并SHPT時，F(xiàn)GF23非但不能直接抑制PTH的分泌，還可間接通過抑制腎臟1，25（OH）2D3合成，及隨后發(fā)生的低鈣血癥共同刺激PTH分泌，促進(jìn)SHPT的發(fā)生發(fā)展。因此 FGF23-klotho-FGFR1在骨-腎-甲狀旁腺軸的調(diào)節(jié)中起到重要的作用，改善FGF23的抵抗可能是治療SHPT的新靶點(diǎn)，F(xiàn)GF23為靶向治療開辟新的道路。

4.2Tuberoinfundibular可能是PTH受體的拮抗劑，可拮抗 PTH對靶器官的作用等。目前這些藥物均正處于研究階段。

4.3煙酰胺可通過抑制腸道鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)有效降低血磷水平。血液透析患者應(yīng)用煙酰胺可使血磷、鈣磷乘積降低，而血高密度脂蛋白升高。

綜上所述，近年來SHPT的藥物治療取得了很大的進(jìn)展，針對疾病病理生理的多個環(huán)節(jié)，目前已經(jīng)開發(fā)了多種新藥，為疾病的有效控制提供了新手段，但藥物長期應(yīng)用的安全性、有效性仍有待進(jìn)一步臨床研究。

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.04.003

R582+.1

C

1671-0800（2016）04-0425-03

2016-03-03

（本文編輯：孫海兒）

·臨床研究·

315100寧波，寧波市泌尿腎病醫(yī)院

姚許平，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會浙江省分會腎內(nèi)科專業(yè)委員會常務(wù)委員，浙江省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會腎臟病透析移植分會常務(wù)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會、器官移植分會委員。Email：yxp83038888@sohu.com