丁德智 侯現(xiàn)增 劉廣存

·綜述·

復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

丁德智 侯現(xiàn)增 劉廣存

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是成人最常見(jiàn)且惡性程度最高的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，即使采用手術(shù)、放射治療和化學(xué)治療等綜合治療，GBM患者仍極容易復(fù)發(fā)且很快死于腫瘤。近年來(lái),復(fù)發(fā)性GBM的生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)才漸漸浮現(xiàn)出來(lái)。該文回顧了目前對(duì)復(fù)發(fā)性GBM的研究成果，并且提出能否通過(guò)治療來(lái)改變腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性、分子特性和GBM的生長(zhǎng)方式，在某種程度上來(lái)幫助我們制定治療策略。通過(guò)描述和預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)性GBM在治療過(guò)程中所引起的變化有助于將GBM控制在慢性疾病的狀態(tài)。

復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；分子生物學(xué)；個(gè)體化治療

大多數(shù)新診斷的GBM患者的治療標(biāo)準(zhǔn)包括手術(shù)切除腫瘤和術(shù)后放化療。然而，幾乎所有的腫瘤患者最終都將復(fù)發(fā)，并且對(duì)于復(fù)發(fā)腫瘤的治療效果不如原發(fā)腫瘤敏感，且多數(shù)情況下復(fù)發(fā)腫瘤已經(jīng)侵襲了腦功能區(qū)，失去了二次手術(shù)切除的機(jī)會(huì)[1-2]。目前，復(fù)發(fā)性GBM沒(méi)有明確的治療標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者在初次診斷后的12～15個(gè)月里死于腫瘤[2]。目前對(duì)于GBM的研究主要集中在原發(fā)性GBM，而對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM的生物學(xué)方面的了解較少，我們可以在某種程度上斷定復(fù)發(fā)性GBM的分子生物學(xué)知識(shí)將有助于我們完善其治療方案。在此，我們將回顧復(fù)發(fā)性GBM的現(xiàn)有研究成果，并且提出問(wèn)題，能否通過(guò)治療來(lái)改變腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性、分子特性、免疫原性和GBM的生長(zhǎng)模式，并將此應(yīng)用于治療方案的制定上。

一、GBM的復(fù)發(fā)類型

GBM的復(fù)發(fā)多數(shù)是局部的，即約2/3的腫瘤復(fù)發(fā)位于原發(fā)腫瘤邊緣2 cm內(nèi)[3]。1/3的復(fù)發(fā)性GBM遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤，即位于不同的腦葉、對(duì)側(cè)大腦半球，甚至位于幕下。直到現(xiàn)在，原發(fā)腫瘤和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腫瘤的基因關(guān)系在很大程度上仍然是未知的。一些研究推測(cè)，首次手術(shù)后的5～10年的遠(yuǎn)離原發(fā)腫瘤的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，實(shí)際上是新的原發(fā)腫瘤，這些腫瘤獨(dú)立生長(zhǎng)且可能是由于輔助放射、化學(xué)治療而產(chǎn)生的。然而，另一些研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腫瘤和原發(fā)腫瘤之間充分的基因相似性，認(rèn)為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腫瘤是原發(fā)腫瘤在遠(yuǎn)處的復(fù)發(fā)，而不是獨(dú)立的原發(fā)GBM[4]。

在最近的一項(xiàng)大型研究中，研究者發(fā)現(xiàn)原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤之間存在較高的突變基因保留率，而年齡、性別、基因表達(dá)亞型、放射治療、化學(xué)治療、異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)/O-6-甲基鳥(niǎo)嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)狀態(tài)、腫瘤位置和驅(qū)動(dòng)突變的類型等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，唯一例外的是，低突變基因保留率和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腫瘤之間具有相關(guān)性[5]。事實(shí)上，遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤的相同的突變基因平均只有25%，而原位復(fù)發(fā)腫瘤與原發(fā)腫瘤達(dá)到了70%?；谶@些研究結(jié)果，研究者推斷遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)確實(shí)起源于原發(fā)腫瘤，但是源于疾病早期彌漫性侵犯腦組織的腫瘤細(xì)胞。毫無(wú)疑問(wèn)，這項(xiàng)研究對(duì)于遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)患者的靶向治療具有臨床意義，尤其是對(duì)于那些不能進(jìn)行二次全切手術(shù)的患者。

二、腫瘤干細(xì)胞(GSC)

GSC作為GBM腫瘤中的一小部分亞細(xì)胞群，具有高度增殖、自我更新、分化的能力，并且增加了對(duì)放射、化學(xué)治療的抵抗性和高成瘤潛能，因此被看作是腫瘤易復(fù)發(fā)的主要原因[6-7]。關(guān)于GSC如何導(dǎo)致腫瘤的治療抵抗及復(fù)發(fā)，主要包括兩個(gè)理論。一是與正常干細(xì)胞類似，GSC增強(qiáng)了放射治療的抵抗性，例如通過(guò)DNA損傷修復(fù)酶的過(guò)表達(dá)以及活化DNA損傷檢測(cè)點(diǎn)，使腫瘤細(xì)胞能夠在低氧狀態(tài)下生長(zhǎng)，從而抵抗放射治療。二是GSC增加了與耐藥性相關(guān)的膜蛋白的表達(dá)，造成腫瘤對(duì)于化學(xué)治療藥物的高度抗藥性[8]。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)GSC在GBM復(fù)發(fā)中有另一個(gè)作用，即GBM進(jìn)行不對(duì)稱細(xì)胞分裂，使腫瘤細(xì)胞快速繁殖生長(zhǎng)，包括治療敏感的腫瘤細(xì)胞以及GSC這類耐藥腫瘤細(xì)胞[9-12]。通過(guò)旁分泌和細(xì)胞接觸，相鄰的腫瘤細(xì)胞似乎可以使GSC處于休眠狀態(tài)，這與增加耐藥性相關(guān)(因?yàn)榛瘜W(xué)治療藥物主要是針對(duì)增殖細(xì)胞)[12]。靜止細(xì)胞具有保留其自我更新的潛力，并且與周圍(抑制)細(xì)胞隔開(kāi)后可以重新獲得增殖能力，因此，靜止GSC可能有治療后再生腫瘤以及致使鄰近增殖細(xì)胞死亡的能力，從而導(dǎo)致GBM復(fù)發(fā)。基于這一點(diǎn)，復(fù)發(fā)性GBM細(xì)胞中GSC應(yīng)該是豐富的。 CD133是復(fù)發(fā)性GBM中GSC的最常用的標(biāo)記物之一[13]。一些報(bào)道將較差的患者生存率與原發(fā)性GBM組織中CD133的表達(dá)增加相聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性GBM組織中CD133陽(yáng)性細(xì)胞富集[14-16]。大多數(shù)的報(bào)道僅僅假設(shè)了GSC在腫瘤復(fù)發(fā)中的作用，但是對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM的GSC研究的實(shí)際數(shù)據(jù)仍然是稀缺且必要的。

三、GBM的個(gè)體化治療

1.手術(shù)切除

目前一些研究證據(jù)表明，原位腫瘤手術(shù)切除方式可以影響復(fù)發(fā)的模式和時(shí)間。例如，De Bonis等[3]的研究發(fā)現(xiàn)切除范圍對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)位置的影響。接受“擴(kuò)大切除”的患者(切緣距離原位腫瘤邊緣1～2 cm)與接受“邊界切除”的患者(切緣在腫瘤邊緣)相比，他們存活率更高，且復(fù)發(fā)類型多為遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。

2.替莫唑胺化學(xué)治療

替莫唑胺是原發(fā)性GBM的一線治療藥物，所以了解其對(duì)GBM的基因型的影響對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM的治療至關(guān)重要。Johnson等[17]報(bào)道應(yīng)用替莫唑胺治療低級(jí)別膠質(zhì)瘤會(huì)誘導(dǎo)一部分腫瘤產(chǎn)生超突變表型，這些腫瘤復(fù)發(fā)為GBM，且與原發(fā)性腫瘤相比具有高于10倍的突變率，這些基因突變與替莫唑胺相關(guān)，且導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步獲得耐藥性。Andor等[18]也發(fā)現(xiàn)接受放射治療和替莫唑胺治療的GBM患者與沒(méi)有接受放射、化學(xué)治療的患者相比表現(xiàn)出一種趨勢(shì)，即在復(fù)發(fā)時(shí)有更高的基因突變率。

另一方面，Kim等[5]在21例GBM患者中發(fā)現(xiàn)1例復(fù)發(fā)樣本為超突變表型，這些突變涉及了錯(cuò)配修復(fù)基因PMS1 和 MSH5。有趣的是此例樣本還攜帶了IDH1突變，相比之下，另外20例IDH1野生型腫瘤的突變總數(shù)無(wú)顯著增加，他們認(rèn)為研究樣本中IDH1基因突變可能是超突變的誘因。IDH1被公認(rèn)為誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤的超甲基化表型，也可能沉默MGMT從而提高替莫唑胺對(duì)腫瘤的治療效果[19]。Kim等[5]研究的GBM患者平均接受5.1個(gè)周期的帶有替莫唑胺的聯(lián)合放射、化學(xué)治療，而Johnson等[17]發(fā)現(xiàn)低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者接受明顯較高劑量的替莫唑胺治療(11.7個(gè)周期)。這就引出了一個(gè)問(wèn)題，即是否長(zhǎng)期應(yīng)用替莫唑胺能夠?qū)е鲁蛔儯欠裉婺虬分委熀驣DH1突變誘發(fā)超突變，又或是兩者在超突變樣本中共同發(fā)揮作用，這些問(wèn)題有待更深入的研究，且對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM的治療具有重大意義。

3.放射治療

Brandes等[20]評(píng)價(jià)了95個(gè)診斷為原發(fā)性GBM患者的MGMT甲基化狀態(tài)，且這些患者接受了放射、化學(xué)治療，并進(jìn)行了MRI隨訪。有趣的是，MGMT非甲基化狀態(tài)的GBM患者的腫瘤復(fù)發(fā)位于放射治療范圍內(nèi)或其邊緣(占85%)，而MGMT甲基化患者的腫瘤復(fù)發(fā)位于放射治療范圍外(占57.9%)。似乎證明了腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)位置的某種治療相關(guān)性。放射外科通常不作為一線放射治療手段，但在復(fù)發(fā)時(shí)可以采用[21]。再次放射治療的選擇主要與前次治療的劑量、靶體積、腫瘤的部位和體積以及與本次的時(shí)間間隔有關(guān)，其中以腫瘤體積較小、自診斷至復(fù)發(fā)的時(shí)間較短和患者年齡較小者立體定向放射外科(SRS)治療的效果較好[22]。Park等[23]報(bào)道了11例復(fù)發(fā)GBM，既往均進(jìn)行了術(shù)后外照射+替莫唑胺，應(yīng)用SRS進(jìn)行再放射治療，劑量16Gy(13～18Gy)。SRS治療后有7例出現(xiàn)病情進(jìn)展，進(jìn)展時(shí)間為13.7個(gè)月(4.6～28.3個(gè)月)，無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為15個(gè)月，半年、1年P(guān)FS為73%、55%，SRS后中位總生存期為18個(gè)月，1年生存率73%，僅1例出現(xiàn)較重的放射反應(yīng)，與既往未用貝伐單抗的44例患者對(duì)比，本組PFS和總生存期顯著延長(zhǎng)，放射治療反應(yīng)明顯減輕。SRS治療聯(lián)合替莫唑胺、貝伐單抗等藥物，治療復(fù)發(fā)性GBM有較好療效，然而對(duì)于有關(guān)細(xì)節(jié), 如放射治療的聯(lián)合治療方式、劑量分割模式及藥物應(yīng)用的適應(yīng)證等需要進(jìn)行更加深入的研究。

4.貝伐單抗

應(yīng)用抗血管生成藥物貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性病灶也與一些分子變化相關(guān)，這些分子變化與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)通路聯(lián)系[24-25]。近幾年，隨著人們對(duì)GBM形成的分子機(jī)制研究的不斷深入，在許多臨床研究中應(yīng)用貝伐單抗作為潛在的放射治療增敏劑。有研究模型證明腫瘤血管通過(guò)上調(diào)VEGF的表達(dá)而降低放射治療的敏感性，貝伐單抗通過(guò)高度選擇性地作用于VEGF來(lái)阻斷腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)增加放射治療敏感性[26]。另一方面，貝伐單抗能夠提高正常血管功能并降低腫瘤間液壓力，從而提高腫瘤對(duì)于化學(xué)治療的敏感性。最近一項(xiàng)研究結(jié)果也證實(shí)，復(fù)發(fā)GBM患者應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合放射治療的療效較好。應(yīng)用貝伐單抗聯(lián)合SRS治療20例復(fù)發(fā)性GBM患者，患者的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)65%，PFS達(dá)7.3個(gè)月，總體生存期達(dá)12.5個(gè)月；而且其副作用與貝伐單抗聯(lián)合化學(xué)治療的副作用相當(dāng)[27]。應(yīng)用貝伐單抗治療的復(fù)發(fā)性高級(jí)別膠質(zhì)瘤的患者在影像學(xué)上往往表現(xiàn)出對(duì)比增強(qiáng)及水腫程度的顯著降低，但是卻沒(méi)有相應(yīng)的臨床緩解表現(xiàn)，這種現(xiàn)象被稱之為假性有效反應(yīng)，這是由于抗血管生成藥物貝伐單抗使具備高滲透性的腫瘤血管正?；?，從而修復(fù)了其血腦屏障[28]。Kothari等[29]報(bào)道對(duì)于應(yīng)用抗血管生成藥物治療后，限制性光譜成像對(duì)于患者的影像學(xué)表現(xiàn)上的腫瘤反應(yīng)的解讀有著顯著的優(yōu)勢(shì)，從而抵抗假性有效反應(yīng)。

5. 免疫治療

GBM具有獨(dú)特的免疫逃避機(jī)制，包括減少其微環(huán)境中免疫應(yīng)答細(xì)胞CD8+T細(xì)胞水平，增加免疫抑制T 細(xì)胞水平，低表達(dá)甚至不表達(dá)大腦中協(xié)同刺激分子而表達(dá)協(xié)同抑制分子如B7-H1，形成抑制免疫應(yīng)答的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞以持續(xù)破壞宿主的抗腫瘤免疫應(yīng)答等[30-31]。免疫治療的主要原則是通過(guò)適當(dāng)增強(qiáng)免疫效應(yīng)功能，促使宿主的免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞。目前主要腫瘤免疫治療策略包括細(xì)胞因子治療、被動(dòng)免疫治療以及主動(dòng)免疫治療。很多研究已嘗試將上述3種治療用于復(fù)發(fā)性GBM中。細(xì)胞因子療法利用增殖的介質(zhì)和免疫激活來(lái)誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)。目前已被研究的細(xì)胞因子有IL-2、IL-15、IL-21、IL-7 和IL-12 等[12]。IL-7、IL-12 在一項(xiàng)臨床前膠質(zhì)瘤模型研究中顯示出能增加局部炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)、腫瘤排斥等效能[32]。然而，由于細(xì)胞因子治療的免疫效應(yīng)無(wú)特異性，常會(huì)導(dǎo)致廣泛的毒性反應(yīng)，并且在腫瘤微環(huán)境中存在著多種免疫逃避機(jī)制，比如免疫檢查點(diǎn)的相互作用，持續(xù)抑制免疫活性而影響到細(xì)胞因子在GBM治療上的成功應(yīng)用。

被動(dòng)免疫療法是利用免疫檢查點(diǎn)的靶向抑制或腫瘤抗原產(chǎn)生抗體而殺滅腫瘤。由于腫瘤能通過(guò)在局部建立免疫抑制的微環(huán)境而出現(xiàn)免疫逃逸，影響了應(yīng)用腫瘤相關(guān)抗體的治療效果。因此對(duì)于免疫通路也就是免疫檢查點(diǎn)的靶向抑制劑的研究至關(guān)重要，并以此克服免疫耐受。CTLA-4是一種白細(xì)胞分化抗原，能通過(guò)與效應(yīng)T 細(xì)胞上的CD28相互競(jìng)爭(zhēng)位于抗原呈遞細(xì)胞(APC)表面的B7家族免疫分子受體，來(lái)抑制效應(yīng)T細(xì)胞的反應(yīng)，增加免疫抑制T 細(xì)胞活性。依匹單抗是一個(gè)針對(duì)CTLA-4的人源單克隆抗體，依匹單抗可以同貝伐單抗、亞硝基脲等聯(lián)合應(yīng)用于復(fù)發(fā)GBM，且安全性高，同貝伐單抗聯(lián)用可以減少激素用量。腫瘤主動(dòng)免疫療法具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，疫苗刺激免疫細(xì)胞能靶向殺滅每個(gè)細(xì)胞周期的細(xì)胞，且對(duì)腫瘤有高度特異性，能克服化學(xué)治療過(guò)程中的原發(fā)性或者獲得性的藥物耐受。最近，一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究評(píng)估了一種靶向?qū)贡砥どL(zhǎng)因子受體Ⅲ型突變體(EGFRvⅢ)免疫區(qū)的肽類疫苗的療效，EGFRvⅢ普遍存在于GBM中[33]。新診斷的具有EGFRvⅢ表達(dá)的GBM患者被納入這項(xiàng)疫苗研究，在11個(gè)復(fù)發(fā)性GBM中，82%在復(fù)發(fā)時(shí)丟失了EGFRvⅢ免疫區(qū)，這個(gè)結(jié)果表明GBM患者在一段PFS后出現(xiàn)了免疫逃逸。另外一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行，旨在闡明EGFRvⅢ疫苗聯(lián)合貝伐單抗對(duì)EGFRvⅢ過(guò)表達(dá)的復(fù)發(fā)GBM患者PFS的影響。如果研究得到陽(yáng)性的臨床結(jié)果，EGFRvⅢ疫苗將對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM的治療具有重大意義。

6.分子標(biāo)志物

GBM的分子生物學(xué)標(biāo)志能更好地指導(dǎo)針對(duì)不同患者的個(gè)體化治療，從而提高GBM的診斷水平并改善患者預(yù)后。GBM的分子標(biāo)志物包括IDH突變、MGMT啟動(dòng)子甲基化、染色體lp/19q缺失、EGFR擴(kuò)增和EGFRvⅢ重排、PTEN基因突變、TP53基因突變、BRAF融合和點(diǎn)突變、Ki-67、iR-181d。IDH突變型的患者預(yù)后較好。MGMT啟動(dòng)子甲基化提示GBM患者預(yù)后較好，對(duì)于年齡>70歲的老年患者，如果有MGMT啟動(dòng)子甲基化，放射治療聯(lián)合輔助化學(xué)治療或單純化學(xué)治療可以延長(zhǎng)生存期，改善生活質(zhì)量；無(wú)MGMT啟動(dòng)子甲基化的老年患者不建議輔助化學(xué)治療。對(duì)于有l(wèi)p/19q聯(lián)合缺失的少突或間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者，推薦化學(xué)治療或聯(lián)合放射、化學(xué)治療。有EGFR擴(kuò)增的大于60歲的GBM患者預(yù)后差。miRNA-181d對(duì)于GBM是一個(gè)預(yù)測(cè)預(yù)后的可靠指標(biāo)。臨床檢測(cè)miRNA-181d的表達(dá)水平能提示GBM患者對(duì)替莫唑胺化學(xué)治療的敏感性。

四、復(fù)發(fā)性GBM的腫瘤微環(huán)境變化

復(fù)發(fā)性GBM的治療與腫瘤微環(huán)境的變化相關(guān)，例如受骨髓細(xì)胞影響的血管生成因子的分泌亦或是氧含量的降低[34-35]。低氧環(huán)境被認(rèn)為會(huì)產(chǎn)生替代血管生長(zhǎng)因子例如成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2，血小板源生長(zhǎng)因子α和其他生長(zhǎng)因子，這些生長(zhǎng)因子替代了VEGF在腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間所起的作用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2可直接刺激血管生成，類似于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2，VEGF受體2(VEGFR2)導(dǎo)致了腫瘤對(duì)貝伐單抗的耐藥性[35]。VEGFR2似乎通過(guò)VEGF以自分泌的方式被激活，并與促進(jìn)細(xì)胞增殖、腫瘤生長(zhǎng)及血管樣結(jié)構(gòu)的形成有關(guān)，進(jìn)而使腫瘤獨(dú)立于正常血管內(nèi)皮源性血管系統(tǒng)[36]。

五、結(jié)論和展望

過(guò)去GBM被看做是具有剛性遺傳特性的均質(zhì)且靜態(tài)的腫瘤，而現(xiàn)在我們漸漸對(duì)這種腫瘤有了一個(gè)更全面的認(rèn)識(shí)。通過(guò)回顧近期有關(guān)復(fù)發(fā)性GBM的開(kāi)創(chuàng)性研究，拓寬了我們對(duì)于GBM發(fā)生和進(jìn)展的理解，但是一些相關(guān)問(wèn)題也有待進(jìn)一步的研究，且有可能影響治療決策的制定。復(fù)發(fā)性GBM的研究進(jìn)一步表明了GBM是持續(xù)進(jìn)化改變的。沿著這一思路，對(duì)于復(fù)發(fā)性GBM患者可能需要采取一種新的治療方案。因此，預(yù)測(cè)腫瘤變化并使GBM維持在一個(gè)慢性疾病的狀態(tài)也許是治療復(fù)發(fā)性GBM的目標(biāo)。治療復(fù)發(fā)性GBM在神經(jīng)腫瘤學(xué)中最具挑戰(zhàn)性，因此治療策略的設(shè)計(jì)必須考慮到原發(fā)性及復(fù)發(fā)性GBM的分子生物學(xué)知識(shí)。

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(本文編輯：楊江瑜)

Research progress on recurrent glioblastoma

DingDezhi,HouXianzeng,LiuGuangcun.

TaishanMedicalUniversity,Taian271000,China

,LiuGuangcun，E-mail: 13791126712@139.com

Glioblastoma (GBM) is the most common malignant primary intracranial tumor in adults. GBM is likely to recur and leads to death even after combined treatment of surgery, radiotherapy and chemotherapy. In recent years, fundamental biological knowledge of recurrent GBM has been gradually understood. Here, current research progress on recurrent GBM was summarized to investigate whether intra-tumor heterogeneity, molecular traits and growth pattern of GBM can be changed by clinical interventions, which provides certain evidence for establishing therapeutic regime. Description and prediction of the changes of recurrent GBM during the course of treatment contributes to maintaining the chonic state of GBM.

Recurrent glioblastoma; Molecular biology; Individual therapy

10.3969/j.issn.0253-9802.2016.12.002

271000 泰安，泰山醫(yī)學(xué)院(丁德智)；250000濟(jì)南，山東省千佛山醫(yī)院(丁德智，侯現(xiàn)增，劉廣存)

，劉廣存，E-mail: 13791126712@139.com

2016-09-06)