吳　楠，馬志方

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原　030001)

?

前列腺癌內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

吳楠，馬志方

(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科，山西太原030001)

前列腺癌是最常見的男性泌尿生殖系腫瘤之一，在我國，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前，內(nèi)分泌治療是局部進(jìn)展期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌等的重要手段，雄激素的快速撤除，使多數(shù)患者生存期延長，但同時產(chǎn)生一系列雄激素缺乏癥狀如認(rèn)知功能障礙等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。本文介紹目前前列腺癌內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能損傷的概況、可能的發(fā)生機(jī)制等方面的研究進(jìn)展，為臨床早期發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知功能障礙，并對患者進(jìn)行早期的藥物、行為醫(yī)學(xué)等干預(yù)提供依據(jù)。

前列腺癌；內(nèi)分泌治療；認(rèn)知功能

前列腺癌是最常見的男性泌尿生殖系腫瘤之一，在歐美國家，前列腺癌高居男性惡性腫瘤發(fā)病率之首；在我國，隨著生活方式、膳食結(jié)構(gòu)的改變以及人口老齡化，前列腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1-2]。由于受到各種條件的制約，大部分前列腺癌患者在診斷時已經(jīng)為腫瘤晚期，喪失了根治性治療的機(jī)會。因此，內(nèi)分泌治療(去除雄激素和抑制雄激素作用的治療)是我國治療局部進(jìn)展期前列腺癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌的重要手段，然而雄激素的快速撤除使多數(shù)患者取得生存獲益的同時產(chǎn)生一系列雄激素缺乏癥狀如認(rèn)知功能障礙等，使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。本文就目前前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能損傷的概況、可能的發(fā)生機(jī)制、評估手段等方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1　內(nèi)分泌治療與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系

認(rèn)知功能包括感知覺、記憶、注意、語言、思維、意識、情感、結(jié)構(gòu)運(yùn)用及高級執(zhí)行能力、定向力和自知力等。男性在衰老過程中，一方面因雄性激素水平下降而出現(xiàn)一系列性腺機(jī)能減退的癥狀，稱為中老年男子部分性雄激素缺乏綜合征(partial androgen deficiency in aging male，PADAM)。另一方面，老年人的認(rèn)知功能也隨年齡增長而不同程度的下降。記憶減退常是PADAM的癥狀之一[3]。研究提示老年男性認(rèn)知功能的減退可能與雄性激素水平的下降有關(guān)。

近年來，內(nèi)分泌治療導(dǎo)致老年前列腺癌患者的認(rèn)知功能損害引起國外學(xué)者的關(guān)注。一項研究表明，接受內(nèi)分泌治療的患者中有47%～69%存在至少1個認(rèn)知域的損害，如視空間能力損害、執(zhí)行能力損害等[4]，嚴(yán)重者進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)。MCI是介于正常老化與癡呆之間的一種過渡階段的認(rèn)知功能障礙，病情可以好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定或進(jìn)展為癡呆，每年有10%～15%的MCI患者進(jìn)展為老年性癡呆，而僅有1.0%～2.5%的正常人群進(jìn)展為老年性癡呆[5]。正常老年男性睪酮撤退是緩慢漸進(jìn)的過程，而前列腺癌患者接受內(nèi)分泌治療3～4周后即達(dá)到去勢水平(睪酮<1.7 nmol/L)。研究表明，睪酮降低會導(dǎo)致老年男性認(rèn)知功能障礙。YAFFE等[6]對正常老年男性的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，睪酮與簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)結(jié)果、連線B、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗成績呈正相關(guān)，而總睪酮的含量與MMSE結(jié)果、連線B、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換測驗成績無關(guān)。MOFFAT等[7]研究發(fā)現(xiàn)，正常老年男性中游離睪酮較高的語詞記憶、視覺記憶和視覺空間與執(zhí)行能力成績較好，睪酮和游離睪酮與語詞知識、MMSE結(jié)果、抑郁癥狀無關(guān)。WOLF等[8]研究發(fā)現(xiàn)，睪酮補(bǔ)充治療可以改善老年男性的空間認(rèn)知能力而不影響其記憶力和詞語的流暢性。THILERS等[9]在對1 107例35～90歲男性的研究中發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長，游離睪酮水平與事件記憶及語義記憶相關(guān)，并且與視空間功能存在正相關(guān)性。在對83例老年男性阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease，AD)病例和103例認(rèn)知功能正常的老年人進(jìn)行的病例對照研究中，HOGERVORST等[10]發(fā)現(xiàn)男性AD患者總睪酮顯著低于對照組。CHERRIER等[11]研究結(jié)果表明補(bǔ)充睪酮可以改善老年AD或MCI患者的空間記憶、構(gòu)造能力、語詞記憶等特定的認(rèn)知功能。而前列腺癌患者內(nèi)分泌治療后睪酮處于非常低的水平，張志強(qiáng)等[12]在對75例前列腺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療后的患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙率明顯高于行根治性前列腺切除術(shù)的對照組?？傊G酮水平與認(rèn)知功能呈正相關(guān)性，能對不同認(rèn)知功能域產(chǎn)生影響，且具有一定選擇性及特異性。

然而國外多項以前列腺癌患者為對象的研究顯示，對于內(nèi)分泌治療后造成的認(rèn)知功能損害的具體領(lǐng)域未形成一致的結(jié)論，這可能與研究中所使用的神經(jīng)心理量表有限、樣本量小，隨訪時間不長以及治療方法不同有關(guān)。SALMINEN等[13]觀察了26例接受手術(shù)去勢治療的前列腺癌患者認(rèn)知功能的改變，發(fā)現(xiàn)睪酮下降導(dǎo)致患者視覺運(yùn)動變慢，工作記憶的反應(yīng)時間延長，但物體再認(rèn)成績提高；而CHERRIER等[14]對接受間歇性雄激素阻斷治療的前列腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，其空間旋轉(zhuǎn)成績明顯減退，但詞語和空間記憶、執(zhí)行功能、語言功能無變化?？傊G酮下降是內(nèi)分泌治療引起的認(rèn)知功能障礙的主要原因之一，可導(dǎo)致患者不同功能認(rèn)知域的改變，主要表現(xiàn)為空間及記憶認(rèn)知功能的損害。

2　內(nèi)分泌治療后前列腺癌患者認(rèn)知功能出現(xiàn)障礙的發(fā)生機(jī)制

機(jī)制尚不明確，多與雄激素下降引起認(rèn)知相關(guān)功能區(qū)域異常有關(guān)。GANDY等[15]對前列腺癌患者進(jìn)行去雄激素治療6個月后，發(fā)現(xiàn)其血漿中的β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)的含量增加了1倍；而MORLEY等[16]通過免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)SAMP8小鼠有Aβ的過度表達(dá)并伴有記憶障礙；FLOOD等[17]研究發(fā)現(xiàn)，SAMP8小鼠在12個月時就出現(xiàn)了睪酮的快速下降，經(jīng)睪酮替代治療后記憶功能出現(xiàn)好轉(zhuǎn)而β-淀粉樣前體蛋白的過度生成也出現(xiàn)減少，提示睪酮對認(rèn)知功能的作用可能與其代謝過程有關(guān)。內(nèi)分泌治療后前列腺癌患者睪酮水平降低，血漿中Aβ含量的增加可能解釋出現(xiàn)的認(rèn)知功能減退。

除此之外，動物試驗表明雄激素水平影響錐體細(xì)胞特別是海馬CAI區(qū)錐體細(xì)胞正常棘突的數(shù)目[18]。雄激素的剝奪導(dǎo)致嚙齒類動物海馬突觸明顯下將，增加人類和嚙齒類動物腦內(nèi)淀粉樣蛋白沉積，導(dǎo)致嚙齒類動物額葉前部皮層神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生改變，進(jìn)而影響相關(guān)認(rèn)知功能[19]。PAPASOZOMENOS等[20]研究發(fā)現(xiàn)睪酮可以防止Tau蛋白的磷酸化，Tau蛋白可促進(jìn)神經(jīng)元突起的生長，磷酸化后會導(dǎo)致細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)異常和死亡。睪酮還可增加海馬區(qū)神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)的表達(dá)，并上調(diào)前腦區(qū)的NGF受體[21]。GRUENEWALD等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善血管狀態(tài)，因此，血管性因素可能通過擴(kuò)張腦動脈、改善腦供血同樣參與了認(rèn)知功能的改變進(jìn)程[23]。睪酮同樣可調(diào)節(jié)載脂蛋白E4(apolipoprotein4,APOEε4)的表達(dá)，BURKHARDT等[24]研究發(fā)現(xiàn)APOEε4顯著增加發(fā)生AD的危險性，因此在討論去雄激素治療與認(rèn)知功能關(guān)系時，也要考慮患者是否攜帶APOEε4等位基因這一因素。睪酮及其代謝產(chǎn)物還可通過調(diào)節(jié)γ-氨基丁酸、5-羥色胺水平等神經(jīng)活性物質(zhì)或通過轉(zhuǎn)化為雌激素影響認(rèn)知功能。有研究表明雄激素受體第一外顯子CAG重復(fù)序列減少是AD的危險因素[25]。另外，睪酮還可以通過改善內(nèi)皮功能，促使內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮的釋放而擴(kuò)張動脈[26]，改善腦部血液循環(huán)，從而預(yù)防認(rèn)知障礙的發(fā)展。

以上均為內(nèi)分泌治療后前列腺癌低睪酮水平與相關(guān)認(rèn)知功能障礙發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展，而相關(guān)認(rèn)知功能障礙除與睪酮水平有關(guān)外，年齡、病程、文化程度，社會支持情況、是否有抑郁癥狀及其他實驗室生化指標(biāo)等是否對于認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，目前相關(guān)報道較少，還有待進(jìn)一步研究。

3　展　望

隨著發(fā)病率的逐漸上升，前列腺癌成為影響我國老年男性整體健康水平的重要慢性病，而內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌患者應(yīng)用最廣泛的一種治療方法，它在控制疾病發(fā)展、延長生存時間方面的作用是肯定的。但是，內(nèi)分泌治療所造成的雄激素缺乏對前列腺癌患者的不良影響也是不可忽略的。開展接受內(nèi)分泌治療的前列腺癌患者認(rèn)知功能損害的研究將有助于對我國老年前列腺癌患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)行早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，延緩其發(fā)生發(fā)展。目前，內(nèi)分泌治療相關(guān)認(rèn)知功能障礙的病因和機(jī)制仍未明確，除了與目前研究較多的低睪酮水平相關(guān)外，年齡、受教育程度、病程、吸煙量、社會支持情況、是否有抑郁癥狀及其他實驗室生化指標(biāo)等危險因素是否與其有關(guān)，值得進(jìn)一步探討。另外，在對內(nèi)分泌治療后認(rèn)知功能障礙的評價方面，一套評估全面、可行性好、規(guī)范化的神經(jīng)心理學(xué)量表是很必要的。這不僅能幫助臨床醫(yī)生對患者進(jìn)行準(zhǔn)確的評估，還有助于進(jìn)行可比性研究，當(dāng)然這需要多學(xué)科參與及長時間、大樣本的臨床研究才能實現(xiàn)。

[1] GRONBERG H.Prostate cancer epidemiology[J].Lancet，2003，361(9360)：859-864.

[2] 那彥群，葉章群，孫穎浩，等．中國泌尿外科疾病診斷治療指南[M]．北京：人民衛(wèi)生出版社，2013，12：61-89．

[3] TAN RS，PU SJ. The andropause and memory loss: is there a link between androgen decline and dementia in the aging male[J]. Asian J Androl，2001，3(3)：169-174.

[4] NELSON CJ，LEE JS，GAMBOA MC，et al. Cognitive effects of hormone therapy in men with prostate caneer：a review[J]. Cancer，2008，113(5)：1097-1106.

[5] PLASSMAN BL，LANGA KM，F(xiàn)ISHE GG，et al. Prevalence of cognitive impairment without dementia in the United States[J]. Ann Intern Med，2008，148(6)：427-434.

[6] YAFFE K，LUI LY，ZMUDA J，et al. Sex hormones and cognitive function in older men [J]. J Am Geriatr Soc，2002，50(4)：707-712.

[7] MOFFAT SD，ZONDERMAN AB，METTER EJ，et al. Longitudinal assessment of serum free testosterone concentration predicts memory performance and cognitive status in elderly men [J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87(11)：5001-5007.

[8] WOLF OT，PREUT R，HELLHAMMER DH，et al. Testosterone and cognition in elderly men: a single testosterone injection blocks the practice effect in verbal fluency, but has no effect on spatial or verbal memory [J]. Biol Psychiatry，2000，47(7)：650-654.

[9] THILERS PP，MACDONALD SW，HERLITZ A. The association between endogenous free testosterone and cognitive performance: a population-based study in 35 to 90 year-old men and women[J]. Psychoneuroendocrinology，2006，31(5)：565-576.

[10] HOGERVORST E，WILLIAMS J，BUDGE M，et al. Serum total testosterone is lower in men with Alzheimer’s disease[J]. Neuro Endocrinol Lett，2001，22(3)：163-168.

[11] CHERRIER MM，ASTHANA S，PLYMATE S，et al. Testosterone supplementation improves spatial and verbal memory in healthy older men[J]. Neurology，2001，57(1)：80-88.

[12] 張志強(qiáng)，于德新，謝棟棟，等．全雄激素阻斷治療后老年前列腺癌患者認(rèn)知功能的變化特點(diǎn)[J]．中華泌尿外科雜志，2014，35(03)：200-204．

[13] SALMINEN EK，PORTIN RI，KOSKINEN A，et al. Associations between serum testosterone fall and cognitive function in prostate cancer patients[J]. Clin Cancer Res，2004，10(22)：7575-7582.

[14] CHERRIER MM, ROSE AL, HIGANO C. The effects of combined androgen blockade on cognitive function during the first cycle of intermittent androgen suppression in patients with prostate cancer[J] J Urol，2003，170(5)：1808-1811.

[15] GANDY S，ALMEIDA OP，F(xiàn)ONTE J，et al. Chemical andropause and amyloid-beta peptide[J] JAMA，2001，285(17)：2195-2196.

[16] MORLEY JE，KUMAR VB，BERNARDO AE，et al. Beta-amyloid precursor polypeptide in SAMP8 mice affects learning and memory [J]. Peptides，2000，21(12)：1761-1767.

[17] FLOOD JF，F(xiàn)ARR SA，KAISER FE，et al. Age-related decrease of plasma testosterone in SAMP8 mice: replacement improves age-related impairment of learning and memory[J]. Physiol Behav，1995，57(4)：669-673.

[18] MACLUSKY NJ，HAJSZAN T，PRANGE-KIEL J，et al. Androgen modulation of hippocampal synaptic plasticity[J]. Neuroscience，2006，138(3)：957-965.

[19] JANOWSKY JS. The role of androgens in cognition and brain aging in men[J]. Neuroscience，2006，138(3)：1015-1020.

[20] PAPASOZOMENOS SCH，SHANAVAS A. Testosterone prevents the heat shock-induced overactivation of glycogen synthase kinase-3 beta but not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation of tau: implications for Alzheimer’s disease[J]. Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(3)：1140-1145.

[21] MOFFAT SD，RESNICK SM. Effects of age on virtual environment place navigation and allocentric cognitive mapping[J]. Behav Neurosci，2002，116(5)：851-859.

[22] GRUENEWALD DA，MATSUMOTO AM. Testosterone supplementation therapy for older men: potential benefits and risks[J]. J Am Geriatr Soc，2003，51(1)：101-115.

[23] PAN Y，ZHANG H，ACHARYA AB， et al. Effect of testosterone on functional recovery in a castrate male rat stroke model[J]. Brain Res，2005，1043(1-2)：195-204.

[24] BURKHARDT MS，F(xiàn)OSTER JK，CLARNETTE RM，et al. Interaction between testosterone and apolipoprotein E epsilon4 status on cognition in healthy older men[J]. J Clin Endocrinol Metab，2006，91(3)：1168-1172.

[25] LEHMANN DJ，BUTLER HT，WARDEN DR，et al. Association of the androgen receptor CAG repeat polymorphism with Alzheimer’s disease in men[J]. Neurosci Lett，2003，340(2)：87-90.

[26] 龔群林，談世進(jìn)．睪酮水平與老年男性冠心病患者靶器官損傷的臨床研究[J]．老年醫(yī)學(xué)與保健，2010，16(1)：39-41．

(編輯何宏靈)

2016-02-29

2016-03-17

馬志方，副主任醫(yī)師．E-mail:zhifangma@163.com

吳楠(1989-)，男(漢族)，碩士研究生．研究方向：前列腺癌的基礎(chǔ)與臨床．E-mail:78854233@qq.com

R737

ADOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.10.021