郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安　710061)

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Nature：延胡索酸積累通過表觀遺傳重編程促進(jìn)腎細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061)

延胡索酸；腎細(xì)胞癌；延胡索酸水合酶；腫瘤轉(zhuǎn)移

來自英國劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)代謝物延胡索酸在腎癌細(xì)胞中積累時(shí)，會(huì)導(dǎo)致一種促進(jìn)癌癥侵襲與轉(zhuǎn)移的表觀遺傳重編程。他們觀察到的這種腫瘤生長機(jī)制與肺癌和腸道等其他癌癥(在這些癌癥中，降解延胡索酸的酶發(fā)生突變或缺失)相類似。研究結(jié)果最近在線發(fā)表在《自然》(Sciacovelli M,Gonalves E,Johnson TI,et al.Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition.Nature,doi:10.1038/nature19353)雜志上。

延胡索酸是作為天然產(chǎn)物在水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)在它也被人工制造出來用作食品添加劑，起著一種酸度調(diào)節(jié)劑和調(diào)味劑的作用。在三羧酸循環(huán)期間，它通常作為一種中間產(chǎn)物，被細(xì)胞用來產(chǎn)生能量。

延胡索酸水合酶(fumarate hydratase, FH)的基因突變能導(dǎo)致遺傳性平滑肌瘤病與腎細(xì)胞癌，并且FH缺失的腎癌高度侵襲，在腫瘤體積很小時(shí)候就能發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致其臨床預(yù)后非常差。據(jù)報(bào)道延胡索酸在FH突變的細(xì)胞中積累并促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，是一種促癌代謝物。人們還發(fā)現(xiàn)延胡索酸抑制α-酮戊二酯依賴的加雙氧酶活性，后者在DNA與組蛋白去甲基化中發(fā)揮作用。但是延胡索酸積累與細(xì)胞表觀遺傳變化、腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系尚不清楚。

在這項(xiàng)新的研究中，研究人員將RNA測(cè)序與代謝組學(xué)(研究代謝時(shí)產(chǎn)生的小分子)結(jié)合在一起，探索FH的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)由于FH缺失所產(chǎn)生的過量的延胡索酸，能抑制TET酶對(duì)miR-200ba429啟動(dòng)子區(qū)域的去甲基化，導(dǎo)致該區(qū)域DNA甲基化增加而miR-200表達(dá)受到抑制。miR-200在細(xì)胞中發(fā)揮抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)啟動(dòng)的作用，EMT是正常的細(xì)胞發(fā)生癌變和轉(zhuǎn)移而在全身擴(kuò)散的過程。因此miR-200家族能阻止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。延胡索酸通過促進(jìn)這些表觀遺傳變化促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。有趣的是，向FH酶正常的腎上皮細(xì)胞中加入可滲入細(xì)胞的延胡索酸之后，細(xì)胞發(fā)生了EMT，進(jìn)一步驗(yàn)證了延胡索酸的促進(jìn)轉(zhuǎn)移作用。

如今鑒于與FH缺失相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制是已知的，未來的研究將著重關(guān)注延胡索酸如何參與其他癌癥。比如，已知FH在其他類型的癌癥(包括非遺傳性腎癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎上腺瘤)中是缺失的。由于癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要病因，理解如何阻斷延胡索酸導(dǎo)致的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移可能是開發(fā)癌癥療法的一種關(guān)鍵策略。未來還需要開展的研究包括進(jìn)一步理解延胡索酸在正常生理?xiàng)l件下的作用。

論文通訊作者CHRISTIAN FREZZA博士說，“我們的研究發(fā)現(xiàn)提示著破壞FH和由此導(dǎo)致的延胡索酸積累在這種類型的腎癌中發(fā)揮著作用。這可能也是其他腫瘤類型(已報(bào)道也發(fā)生FH缺失，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌和肺癌)的一個(gè)特征?！?/p>

MRC分子與細(xì)胞醫(yī)學(xué)主任NATHAN RICHARDSON博士(未參與這項(xiàng)研究)說，“這項(xiàng)研究的結(jié)果讓我們更加清楚地認(rèn)識(shí)延胡索酸如何參與這種類型的腎癌。它如今讓我們有機(jī)會(huì)觀察這是否也適用于其他常見的癌癥類型，以及代謝如何與這種疾病的發(fā)展相關(guān)聯(lián)?！?/p>

點(diǎn)評(píng)：延胡索酸作為一種普遍存在于細(xì)胞中的代謝產(chǎn)物，其含量積累會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，提示其可能用于腫瘤診斷與預(yù)后判斷；延胡索酸積累激活的下游分子與信號(hào)通路，也可能作為腫瘤治療的靶點(diǎn)。這一研究也提示致癌物質(zhì)與促癌物質(zhì)不僅來源于體外，體內(nèi)本來無害的物質(zhì)如果過量或失衡也可能促癌，腫瘤代謝組學(xué)研究可能有助于發(fā)現(xiàn)這一類物質(zhì)。

2016-09-07

郭鵬(1976-)，男(漢族)，博士，教授，研究方向：泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

R737

EDOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.019