王蔚綜述,杜淵,白雪,楊思進審校

（1成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院2013級博士研究生；2瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科）

蛭龍活血通瘀膠囊治療腦血管疾病的研究現(xiàn)狀分析

王蔚1綜述,杜淵2,白雪2,楊思進2審校

（1成都中醫(yī)藥大學臨床醫(yī)學院2013級博士研究生；2瀘州醫(yī)學院附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科）

蛭龍活血通瘀膠囊是博導(dǎo)楊思進教授在長期的臨床治療過程中，將其治病經(jīng)驗加以總結(jié)提煉，經(jīng)過反復(fù)臨床驗證而研發(fā)制成的中藥復(fù)方制劑。該藥依托瀘州醫(yī)學院及附屬中醫(yī)醫(yī)院心腦病科，經(jīng)過前期大量的臨床及實驗研究，目前作為院內(nèi)制劑被廣泛的應(yīng)用于臨床心腦血管疾病的治療。該藥由黃芪、桂枝、大血藤、地龍、水蛭等藥物組成，全方具有益氣祛痰、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、養(yǎng)血祛風之效。在臨床歷經(jīng)10余年疾病的治療運用，深受廣大患者和醫(yī)務(wù)人員的好評，在對相關(guān)疾病的防治方面發(fā)揮出了獨特的療效?，F(xiàn)已證實，該藥對諸多腦血管疾病具有良好療效，并部分揭示了其有關(guān)的藥理作用機制。本文將對蛭龍活血通瘀膠囊治療腦血管疾病的有關(guān)臨床及實驗研究現(xiàn)狀作總結(jié)分析，進行文獻綜述，以便為該藥的進一步開發(fā)研究奠定基礎(chǔ)和提供參考。

1 缺血性卒中

1.1 臨床觀察研究

廖慧玲等[1]觀察蛭龍活血通瘀膠囊治療200例腦梗死患者的臨床療效，得出該藥總有效率為82.5%，具有補氣活血，通經(jīng)活絡(luò)的功效。馬驥等[2]觀察該藥治療風痰瘀阻型急性腦梗死的臨床療效，結(jié)果治療后觀察組療效(有效率93.33%)優(yōu)于對照組(有效率76.67%)，治療后兩組CSS、NIHSS、BI、MRS評分均有不同程度改善，觀察組CSS及BI評分改善較對照組顯著，觀察組治療后口舌歪斜、頭暈?zāi)垦?、痰多而粘、舌象等癥狀均有改善，且優(yōu)于對照組，表明蛭龍活血通瘀膠囊能有效改善神經(jīng)功能缺損評分及中醫(yī)證候療效。張德綢等[3]通過臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，該藥治療后患者的ESS、ADL評分情況有所改善，患者血清VEGF、CRP含量有所降低，表明該藥對急性腦梗死具有腦保護作用。羅鋼等[4]觀察蛭龍活血通瘀膠囊對急性腦梗死患者血脂、血液流變學及血管內(nèi)皮分泌功能的影響，該藥可使患者總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇明顯降低，全血黏度（高切、低切值）、紅細胞聚集指數(shù)、血沉、血小板聚集率和纖維蛋白原明顯下降，ET、TXB2、PAI-1顯著降低，并使ET/NO比值顯著降低，t-PA/PAI比值顯著增高，表明該藥能有效降低血脂，改善血液流變學指標和血管內(nèi)皮分泌功能失調(diào)。白雪等[5]觀察蛭龍活血通瘀膠囊聯(lián)合中醫(yī)辨證治療缺血性中風急性期患者的臨床療效，結(jié)果治療前后患者CSS、NIHSS、BI和MRS評分差異均有統(tǒng)計學意義，其中CSS、MRS評分明顯降低，表明在辨證論治基礎(chǔ)上配合使用蛭龍活血通瘀膠囊能明顯提高缺血性中風急性期患者臨床療效，在改善神經(jīng)功能缺損方面具有積極意義。另一研究[6]觀察蛭龍活血通瘀膠囊對短暫性腦缺血患者TCD、血流變學及血脂的影響，結(jié)果表明該藥治療TIA療效較為滿意，能有效降低血脂、改善血液流變學指標，使MCA、VA和BA的Vm、PI不同程度改善，證明該藥能夠改善大腦主要動脈的供血情況。

1.2 動物實驗研究

廖慧玲等[7]觀察該藥對氣虛血瘀缺血性中風大鼠血液流變學的影響，結(jié)果可使全性黏度(高、中、低切)、血漿黏度、紅細胞壓積、血沉明顯下降，表明該藥治療缺血性中風具有確切療效。尹思源等[8]觀察該藥對缺血性中風大鼠模型血管內(nèi)皮細胞分泌功能的影響，結(jié)果該藥能升高t-PA活性，降低PA I活性，使大鼠血清NO含量升高，血漿ET、TXB2含量下降，6-keto-PGF1α含量升高，提示對缺血性中風血管內(nèi)皮細胞分泌功能確有顯著調(diào)節(jié)作用。白雪等[9]研究蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷的保護作用及其機制，與模型組相比該藥物治療組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀減輕，血清IL-6、TNF-α、ET含量下降，NO含量上升，表明蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠局灶性腦缺血再灌注具有保護作用，其作用機制可能與抑制炎性反應(yīng)有關(guān)。通過觀察蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠大腦中動脈缺血再灌注模型的影響，研究證實[10]，蛭龍活血通瘀膠囊能使模型大鼠神經(jīng)體征評分值降低，縮小缺血范圍，降低缺血程度，大鼠腦組織GDNF蛋白表達明顯升高，病變的腦組織得到明顯地改善，減少缺血區(qū)神經(jīng)元的死亡，有明顯的保護作用。葉麗莎等[11]研究發(fā)現(xiàn)該藥能使模型大鼠腦血栓重量、梗死面積降低，另一研究[12]證實，該藥顯著降低腦缺血再灌注大鼠血清IL-1含量，明顯升高IL-10和NOS含量，對大鼠腦缺血再灌注損傷有明顯的保護作用。羅鋼等[13]探討蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠急性腦梗死缺血/再灌注后神經(jīng)細胞凋亡及相關(guān)基因表達的影響，發(fā)現(xiàn)該藥能使神經(jīng)細胞凋亡指數(shù)下降，上調(diào)Bcl-2基因的表達，抑制Caspase-3基因表達，表明蛭龍活血通瘀膠囊對急性腦梗死引起的神經(jīng)細胞凋亡有明顯抑制作用，其機制可能與上調(diào)Bcl-2，抑制Caspase-3有關(guān)。

2 其他腦血管疾病實驗研究

楊云芳等[14]研究蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠腦出血后神經(jīng)功能缺損評分、血腫周圍腦組織形態(tài)學和含水量的動態(tài)變化的干預(yù)作用，結(jié)果顯示該藥能使腦缺血大鼠神經(jīng)體征評分降低，減輕神經(jīng)細胞腫脹變性，明顯降低腦含水量。在對腦出血后神經(jīng)細胞凋亡及PAR-1表達的動態(tài)變化及蛭龍活血通瘀膠囊的干預(yù)作用研究中，結(jié)果顯示該藥物組凋亡細胞與PAR-1表達均明顯下降，證實該藥對腦出血大鼠具有明顯的腦保護作用，且存在一定量效關(guān)系[15]。進一步研究蛭龍活血通瘀膠囊對腦出血大鼠神經(jīng)細胞相關(guān)蛋白Bax、Bcl-2的表達，結(jié)果證實，該藥使腦出血大鼠凋亡蛋白Bax表達降低，Bcl-2表達升高，表明該藥能夠促進Bcl-2表達，并抑制Bax表達，以減少神經(jīng)細胞凋亡[16]。通過觀察大鼠腦出血后神經(jīng)細胞凋亡與HIF-1α表達的動態(tài)變化及蛭龍活血通瘀膠囊的干預(yù)作用，證實該藥能促進腦出血大鼠HIF-1α表達，抑制神經(jīng)細胞凋亡[17]。李衛(wèi)萍等[18]研究蛭龍活血通瘀膠囊對血管性癡呆大鼠氧化應(yīng)激損傷的保護作用，采用Morris水迷宮測大鼠認知功能，并用活血鼻塞法測定皮層中MDA、SOD含量及GSHPX的活力，HE染色，光鏡觀察海馬神經(jīng)元損傷情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥可使大鼠逃避潛伏期明顯縮短，在平臺象限停留的時間及跨越虛擬平臺的次數(shù)明顯增加，GSH-PX、SOD活性明顯提高，MDA含量明顯下降，并對海馬神經(jīng)元缺血有不同程度改善，表明蛭龍活血通瘀膠囊對血管性癡呆大鼠海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激損傷具有較好的保護作用。

3 結(jié)語

綜上所述，前期的諸多臨床觀察研究均表明蛭龍活血通瘀膠囊對腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、血管性癡呆等常見腦血管疾病具有良好的臨床療效，能夠提高患者的治愈率，改善癥狀，在一定程度上提高患者的生存和生活質(zhì)量。相關(guān)的動物實驗研究也初步證實，該藥能對腦缺血再灌注損傷以及腦出血后腦組織損傷產(chǎn)生一定的保護作用。如該藥能夠減輕神經(jīng)細胞凋亡，能使腦出血大鼠血腫面積縮小，使腦缺血及出血性損傷過后，模型動物的神經(jīng)行為學評分得到改善等。并且進一步的研究證明，該藥可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞凋亡相關(guān)的Bcl-2、Bax等蛋白，對腦出血后神經(jīng)細胞凋亡起到改善作用，通過調(diào)節(jié)Caspase-3和Bcl-2基因的表達發(fā)揮改善腦缺血再灌注后神經(jīng)細胞凋亡的作用。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，該藥能影響腦梗死患者血清VEGF、CRP含量，改善患者血脂、血液流變學及血管內(nèi)皮分泌功能，對腦缺血模型大鼠的血管內(nèi)皮細胞分泌功能確有顯著調(diào)節(jié)作用，影響腦缺血性損傷模型大鼠炎癥因子的含量，從多途徑，多靶點作用，發(fā)揮該藥的神經(jīng)保護作用。在對血管性癡呆研究中，證實該藥還能夠通過減輕氧化應(yīng)激損傷使海馬神經(jīng)元缺血得到改善。蛭龍活血通瘀膠囊已于2011年獲中華人民共和國國家知識產(chǎn)權(quán)局專利。但是，回顧和總結(jié)前期研究，可以發(fā)現(xiàn)，蛭龍活血通瘀膠囊的有關(guān)臨床觀察性研究，目前尚缺乏更具說服力的大樣本多中心的隨機對照盲法試驗，雖然可以從一定范圍內(nèi)證實該藥的有效性，但仍然需要進一步對該藥臨床研究進行更科學合理的實驗設(shè)計，并逐步開展該藥的多中心臨床觀察研究，還需對該藥的有效性和前期所研究疾病的治療作用進行觀察研究。在對該藥的藥物作用機制的動物實驗研究方面，雖已證實能從腦血管疾病發(fā)病機制的多個不同環(huán)節(jié)對神經(jīng)系統(tǒng)起到保護作用，但是腦血管疾病的致病機制較為復(fù)雜，而中藥，尤其是中成藥制劑的藥理學作用機制相應(yīng)的，對比單味中藥或單體成分也更加復(fù)雜，因此，仍然有必要繼續(xù)深入探尋該中藥復(fù)方制劑對腦血管疾病起效的其他作用機制，對其主要組成藥物及有效成分提取后的藥理學實驗研究及藥物配伍有關(guān)的藥效學研究的開展將進一步揭示該藥的藥理作用。在動物實驗研究方面，目前僅僅從動物的體內(nèi)實驗方面進行了研究，還缺乏與藥物機制體內(nèi)研究相對應(yīng)的體外實驗研究。另外，從傳統(tǒng)中醫(yī)學理論上講，蛭龍活血通瘀膠囊全方具有益氣祛痰、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、養(yǎng)血祛風的功效，在對不同腦血管疾病的治療中，研究證實均能起到滿意的治療作用，說明了中醫(yī)學“異病同治”的科學性。據(jù)此，可以進一步開展該藥在腦血管及神經(jīng)系統(tǒng)其它疾病的治療作用及藥物機制研究，選擇具有相同的中醫(yī)證侯特點及西醫(yī)相同致病機制的疾病進行動物實驗，逐步開展臨床觀察研究，拓展該藥的臨床應(yīng)用范圍，將有助于該藥的進一步開發(fā)研究?？傊?，蛭龍活血通瘀膠囊在臨床應(yīng)用研究及實驗研究方面尚存在較大的研究空間，該藥治療疾病的臨床療效驗證研究及藥理學機制研究具有進一步擴大和深入研究的價值。

1.廖慧玲，尹思源，楊思進,等.化淤通絡(luò)膠囊治療缺血性中風200例[J].時珍國醫(yī)國藥,2008,19(7)：1682-1683.

2.馬驥，羅鋼，楊思進,等.蛭龍活血通瘀膠囊治療風痰瘀阻型急性腦梗死的臨床研究[J].西部醫(yī)學,2009,21(11)：1901-1903.

3.張德綢，葛建華，白雪,等.蛭龍活血通瘀膠囊對急性腦梗塞血清VEGF、CRP含量變化的影響[J].瀘州醫(yī)學院學報,2012,35(4)：402-404.

4.羅鋼，白雪，楊思進,等.蛭龍活血通瘀膠囊對急性腦梗死患者血液流變學指標及血管內(nèi)皮分泌功能的影響[J].中國中醫(yī)急癥,2010,19(4)：545-547.

5.白雪，羅鋼，楊思進,等.蛭龍活血通瘀膠囊結(jié)合中醫(yī)辨證治療缺血性中風急性期30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志, 2014,55(9)：768-771.

6.白雪，楊思進，潘洪,等.蛭龍活血通瘀膠囊對短暫性腦缺血患者血流動力學的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2009,36 (8)：1313-1315.

7.廖慧玲，尹思源，楊思進,等.化淤通絡(luò)膠囊對氣虛血淤腦缺血大鼠血液流變學的影響[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,22(9)：2161-2163.

8.尹思源，廖慧玲，楊思進,等.化瘀通絡(luò)膠囊對腦缺血大鼠血管內(nèi)皮細胞的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志,2008,35(3)：456-458.

9.白雪，左英，羅鋼,等.蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠腦缺血再灌注炎性細胞因子的影響[J].西部醫(yī)學,2009,21(11)：1847-1849.

10.白雪，左英，羅鋼,等.蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠腦缺血再灌注模型的影響[J].西部醫(yī)學,2010,22(3)：403-405.

11.葉麗莎、白雪、楊思進.蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠腦缺血再灌注損傷的保護作用[J].2010年國家中醫(yī)藥管理局腦病重點研究室建設(shè)研討會即中風病科研成果推廣交流會論文匯編,2010：384-388.

12.葉麗莎,白雪,楊思進.蛭龍活血通瘀膠囊對腦缺血再灌注大鼠炎性損傷的保護作用[J].2010年國家中醫(yī)藥管理局腦病重點研究室建設(shè)研討會即中風病科研成果推廣交流會論文匯編,2010：412-417.

13.羅鋼,白雪,楊思進.蛭龍活血通瘀膠囊對大鼠急性腦梗死缺血/再灌注后神經(jīng)細胞凋亡及相關(guān)基因表達的影響[J].2010年國家中醫(yī)藥管理局腦病重點研究室建設(shè)研討會即中風病科研成果推廣交流會論文匯編,2010：366-372.

14.楊云芳，白雪，趙立志,等.蛭龍活血通瘀膠囊對腦出血大鼠神經(jīng)功能評分與腦水腫的影響[J].河南中醫(yī),2012,32(6)：700-702.

15.楊云芳，白雪，潘洪,等.蛭龍活血通瘀膠囊對腦出血大鼠神經(jīng)細胞保護作用的研究[J].瀘州醫(yī)學院學報,2012,35(1)：47-49.

16.楊云芳，黃江，白雪,等.蛭龍活血通瘀膠囊對腦出血大鼠神經(jīng)細胞凋亡與Bax、Bcl-2蛋白表達的作用研究[J].四川中醫(yī),2013,31(11)：44-47.

17.楊云芳，白雪，江云東,等.蛭龍活血通瘀膠囊對腦出血大鼠神經(jīng)細胞凋亡與缺氧誘導(dǎo)因子-1α蛋白表達的作用研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2012,23(4)：964-965.

18.李衛(wèi)萍，尹思源，陳曉琴,等.蛭龍活血通瘀膠囊對血管性癡呆大鼠氧化應(yīng)激損傷的保護[J].瀘州醫(yī)學院學報, 2011,34(2)：130-133.

（2015-07-15收稿）

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10.3969/j.issn.1000-2669.2016.01.023

王蔚(1983-)，女，博士,主治醫(yī)師。E-mail:369070248@qq.com