張韻綜述,陳東審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科四川瀘州646000）

31P-磁共振波譜成像對(duì)糖尿病肌病的診斷價(jià)值

張韻綜述,陳東審校

（四川醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院放射科四川瀘州646000）

葡萄糖是維持人體細(xì)胞正常生長(zhǎng)發(fā)育的必備因子，骨骼肌既是胰島素作用的重要靶細(xì)胞，同時(shí)也是胰島素抵抗的主要部位[1-2]。實(shí)驗(yàn)證實(shí),葡萄糖灌注后有大于60%被骨骼肌細(xì)胞所攝取，當(dāng)機(jī)體血糖升高超過人體可調(diào)節(jié)范圍時(shí)，骨骼肌各類組成細(xì)胞及基質(zhì)均可受損[3]，繼發(fā)機(jī)體微小血管病變及大血管動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致肌肉缺血，從而產(chǎn)生一系列炎性免疫反應(yīng)致肌肉病變壞死[4]，即所謂的“糖尿病肌病”，本病于1965年由Stener首先報(bào)道，總結(jié)其特點(diǎn)為“腫瘤樣局灶性肌變性肌病”?，F(xiàn)代臨床認(rèn)為糖尿病肌病是一譜系疾病，其臨床癥狀有肌肉出血，心肌梗死、壞死、纖維化和脂肪萎縮[5]，于糖尿病病程長(zhǎng)，癥狀重，血糖不能很好控制的患者尤其常見，發(fā)病早期患者可常有肌肉不適、微痛，其后可出現(xiàn)皮膚腫脹或腫塊[6]。

1 糖尿病肌病的發(fā)病原理

糖尿病肌病主要繼發(fā)于2型糖尿病，是由于機(jī)體骨骼肌對(duì)胰島素作用的敏感性降低所致。胰島素抵抗(insulin resistance IR)被視為2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)。研究表明，糖尿病肌病的發(fā)病原理主要包括以下因素：

1.1 血管因素

血管因素包括血管基底膜增厚和新生血管減少[7]?；啄な茄汉徒M織間的屏障，位于表皮與真皮交界處，為一層厚約0.5～1 μm薄膜,由表皮細(xì)胞和真皮結(jié)締組織細(xì)胞分泌形成。糖尿病肌病發(fā)生時(shí)，血管基底膜增厚，氧彌散及物質(zhì)交換代謝距離增加，肌肉組織從而發(fā)生缺氧損傷[8-10]。另外，人體肌肉細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育、血管形成及肌肉損傷后修復(fù)均需要血管內(nèi)皮細(xì)胞因子（VEGF）及堿性成纖維細(xì)胞因子（bFGF）[11]。有作者對(duì)糖尿病患者腓腸肌進(jìn)行肌肉活檢可發(fā)現(xiàn)[12]：糖尿病骨骼肌中由于病理原因閉塞的小血管周圍新生的側(cè)枝循環(huán)明顯減少，說明高糖環(huán)境會(huì)抑制堿性成纖維細(xì)胞因子的基因表達(dá)，而導(dǎo)致骨骼肌細(xì)胞有絲分裂活性的喪失[13]，從而機(jī)體出現(xiàn)肌無力或肌萎縮的臨床癥狀。肌肉缺氧、缺血時(shí)會(huì)導(dǎo)致VEGF的低水平表達(dá)，這也是致糖尿病骨骼肌損傷的重要原因[14]。

1.2 代謝因素

糖尿病肌病發(fā)生中心環(huán)節(jié)是氧化應(yīng)激（Oxidative Stress，OS），最早由Brownlee提出。具體來說，即是體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，機(jī)體高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞線粒體生成超氧陰離子增多，引起細(xì)胞生物功能紊亂，從而導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[15-18]。實(shí)驗(yàn)表明，糖尿病患者骨骼肌肌細(xì)胞在光鏡下由于細(xì)胞及間質(zhì)水腫，發(fā)生肌纖維溶解，導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)沉著，從而骨骼肌細(xì)胞發(fā)生萎縮及凋亡。線粒體損傷后，引起細(xì)胞內(nèi)酶系統(tǒng)活性的降低，最終導(dǎo)致肌組織的變形、崩解。

2 磁共振波譜(MRS)的基本原理及常用技術(shù)

磁共振波譜(Magnetic Resonance Spectrum,MRS)常用于測(cè)定活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域的化學(xué)成分，具有無創(chuàng)性，是磁共振成像和磁共振波譜技術(shù)完美結(jié)合衍生的現(xiàn)代成像技術(shù)，可通過共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用使原子核上的磁場(chǎng)發(fā)生變化，引起原子核發(fā)生化學(xué)位移，并以波譜的形式表現(xiàn)出來，從而達(dá)到在分子水平上反應(yīng)人體內(nèi)部器官、組織代謝、生理生化功能的診斷水平。目前，可用于MRS檢測(cè)的核素有13C、1H、23Na、19F、31P等，相比氫原子波譜等，31P-磁共振波譜的化學(xué)位移范圍較大,因此，在臨床工作中31P-磁共振波譜常用于定量測(cè)定混合物中不同成分各自的含量，鑒別由磷元素組成的不同結(jié)構(gòu)類型化合物的微小環(huán)境差異。人體骨骼肌細(xì)胞組成成分較其他組織更均勻，高能磷酸化合物含量高，是磁共振磷波譜研究最理想的器官[5]。同時(shí)，31P-磁共振波譜具有可多次重復(fù)性的特征，為臨床研究提供較為充足、準(zhǔn)確的理論依據(jù)。另外，骨骼肌的可收縮性，更是讓磁共振磷譜動(dòng)態(tài)化，成為目前評(píng)價(jià)骨骼肌線粒體功能唯一、無創(chuàng)的研究工具。

31P-磁共振波譜的常用序列和定位方法包括PRESS技術(shù)、DRESS技術(shù)、活體內(nèi)圖像選擇波譜及TEAM模式等。MRS定位技術(shù)因其敏感性高、定位準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì)在當(dāng)下臨床應(yīng)用中具有較大的發(fā)展趨勢(shì)。

331P-磁共振波譜檢測(cè)到的代謝物及其生物學(xué)意義

骨骼肌成分較單一，31P-磁共振波譜較為簡(jiǎn)單。在人體肌肉組織中可以檢測(cè)出5種不同代謝物的共振峰，分別是無機(jī)磷(Pi)、磷酸肌酸(PCr)及三磷酸腺苷(ATP)，在正常肌肉組織中還可以看到磷酸單酯(PME)和磷酸二酯(PDE)峰，其中PME、PDE及三個(gè)ATP的波峰較平坦、寬大，Pi的波峰最陡，臨床上常將其參考值定義為其峰下面積。ATP在能量代謝中占據(jù)重要地位，是參與直接供能的化合物，磷譜中的ATP峰是三磷酸腺苷與鎂離子所形成化合物的總波峰，由β、α、γ三個(gè)共振波峰從右向左以此排列。ADP的部分共振波峰與ATP的α、γ峰重疊，但由于人體的能量轉(zhuǎn)換的即時(shí)性，ADP濃度非常低，通常不顯示。PCr峰的高低代表組織的能量狀態(tài)，位于ATP峰的左側(cè)，是高能磷酸鹽的儲(chǔ)存形式。隨著ATP的增多，肌肉能量?jī)?chǔ)存增多，從而PCr合成增多，波峰呈正增長(zhǎng)趨勢(shì)；當(dāng)ATP減少時(shí)，PCr分解成ATP和肌酸，PCr合成減少，波峰呈減少趨勢(shì)。Pi波峰位于磷譜最左側(cè)，是由一價(jià)及二價(jià)無機(jī)磷酸鹽組成。生理情況下，兩種價(jià)態(tài)的磷酸鹽處于快速轉(zhuǎn)換的狀態(tài)，因此Pi的化學(xué)位移可以反應(yīng)兩種離子的不同位移，同時(shí)Pi波峰對(duì)骨骼肌的PH變化十分靈敏，酸中毒時(shí)Pi向右移位，堿中毒時(shí)Pi峰則左移。PME波峰主要是由磷酸膽堿、磷酸氨基醇及磷酸化糖等多種物質(zhì)構(gòu)成，和細(xì)胞膜的合成、講解有關(guān)，細(xì)胞代謝越旺盛，PME波峰峰值就越高，因此在某些腫瘤、惡性細(xì)胞增殖旺盛的組織可檢測(cè)到PME呈高波峰狀態(tài)[19]。PDE波峰主要由三磷酸甘油-氨基乙醇及三磷酸甘油-膽堿構(gòu)成，后兩者是細(xì)胞膜及髓鞘的重要組成成分，是磷脂的最終分解產(chǎn)物。因此，當(dāng)細(xì)胞膜破壞、降解越旺盛，PDE峰值就會(huì)越高，臨床上常見于骨肌系統(tǒng)惡性腫瘤[6]。

3.131P–磁共振波譜對(duì)正常骨骼肌細(xì)胞代謝的評(píng)價(jià)

活體細(xì)胞的31P–磁共振波譜研究可得到以下信息[20]：(1)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)PH值(PHi)；(2)定性和定量監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)各代謝物共振峰的動(dòng)態(tài)變化；(3)定量監(jiān)測(cè)細(xì)胞內(nèi)游離鎂離子濃度及胞漿中的磷酸化作用電位等信息。正常人體骨骼肌細(xì)胞磷波譜研究一般包括標(biāo)準(zhǔn)靜息-運(yùn)動(dòng)-恢復(fù)三個(gè)階段[21],各階段的波譜變化可以反應(yīng)不同階段的能量代謝變化[22]。正常骨骼肌細(xì)胞靜息狀態(tài)下PCr、ATP含量高，PDE、PME含量少，ATP濃度基本保持穩(wěn)定，ATP不斷通過磷酸激酶（CK）的水解釋放能量，通過氧化代謝和糖酵解消耗PCr，產(chǎn)生Pi，隨著PCr濃度的下降，Pi濃度逐漸升高，細(xì)胞內(nèi)pH值呈輕度堿性(7.09± 0.2)。當(dāng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)時(shí)糖酵解產(chǎn)生乳酸，胞漿PH值發(fā)生則會(huì)急劇變化。骨骼肌細(xì)胞一旦靜息則會(huì)再一次恢復(fù)平衡，此時(shí)31P–MRS可顯示PCr逐漸增加的同時(shí)Pi則逐漸下降，最后達(dá)靜息水平。這一點(diǎn)在瞬時(shí)實(shí)驗(yàn)研究中也可得到證實(shí)[23]，有研究表明對(duì)人體大腿MRI斷面進(jìn)行瞬時(shí)PCr（高能磷酸鹽）的監(jiān)測(cè)，可見PCr含量多位于20～40 mM，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，PCr的含量顯著下降，至第6.8 s幾乎含量幾乎為0。

3.231P–磁共振波譜對(duì)糖尿病肌病骨骼肌細(xì)胞代謝的評(píng)價(jià)

胰島素抵抗(IR)被視為2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)。研究表明[24],2型糖尿病伴IR患者隨著骨骼肌內(nèi)脂質(zhì)含量增加，IR嚴(yán)重程度越高，即檢測(cè)肌肉內(nèi)脂質(zhì)可在一定程度上反映患者的IR情況，更進(jìn)一步說明2型糖尿病患者骨骼肌線粒體功能的損傷程度與胰島素抵抗程度之間有密切且呈正相關(guān)關(guān)系。

Bajpeyi等[24]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗與線粒體功能障礙之間存在一定聯(lián)系，這種關(guān)系可利用31P–磁共振波譜進(jìn)行線粒體功能檢測(cè)。第一種方法即是檢測(cè)在線粒體內(nèi)完成的ATP轉(zhuǎn)化為磷酸肌酸的過程，其轉(zhuǎn)化速度直接反映了線粒體功能情況，可通過31P–磁共振波譜檢測(cè)骨骼肌細(xì)胞內(nèi)由ATP轉(zhuǎn)化成磷酸肌酸的總含量，從而了解線粒體的功能；另一種方法是檢測(cè)不同時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞內(nèi)無機(jī)磷酸鹽含量的變化，以了解ATP合成情況。該方法需要結(jié)合磁化傳遞技術(shù)，對(duì)ATP進(jìn)行其信號(hào)飽和處理，也可以間接反映線粒體功能。綜上研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積程度與線粒體功能低下直接相關(guān)，提示線粒體功能障礙是IR的主要發(fā)病因素之一，IR是導(dǎo)致糖尿病肌病的主要原因，而31P–磁共振波譜能夠準(zhǔn)確檢測(cè)并反映糖尿病肌病患者骨骼肌細(xì)胞線粒體的功能情況。

有在體研究實(shí)驗(yàn)[25]，結(jié)果也表明2型糖尿病骨骼肌線粒體功能的損傷程度與胰島素抵抗程度之間有密切且呈正相關(guān)關(guān)系。另一方面，當(dāng)糖尿病肌病發(fā)生時(shí)，骨胳肌組織處于缺血、缺氧的狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)的PH值會(huì)低于正常骨骼肌細(xì)胞的PH值。研究表明[25]，使用31P–MRS可以測(cè)定無機(jī)磷酸鹽的化學(xué)位移值，可以將所測(cè)得的化學(xué)位移值對(duì)pH作圖，即得到無機(jī)磷酸鹽的31P–MRS化學(xué)位移與pH值的關(guān)系曲線，進(jìn)而將磁共振波譜測(cè)得骨骼肌組織中無機(jī)磷酸鹽的化學(xué)位移峰換算成細(xì)胞內(nèi)的pH值。用31P–MRS測(cè)定細(xì)胞內(nèi)pH時(shí),可采用外標(biāo)和內(nèi)標(biāo)兩種方法計(jì)算無機(jī)磷酸鹽的化學(xué)位移，內(nèi)標(biāo)可選擇磷酸肌酸的31P峰,也可選擇2,3一二磷酸甘油酸鹽，國(guó)外一般選用正磷酸的31P峰。研究表明糖尿病肌病發(fā)生時(shí)，骨骼肌組織缺血越長(zhǎng)，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)pH值越低，當(dāng)缺血時(shí)間達(dá)到3個(gè)小時(shí)，骨骼肌細(xì)胞內(nèi)的PH值可降低至6.2[23]。

另有研究表明[26]，2型糖尿病患者子女罹患糖尿病的幾率也明顯高于無糖尿病家族史的人群，該組研究利用31P–磁共振波譜定量分析2型糖尿病患者子女骨骼肌的能量代謝及線粒體功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)末期，糖尿病患者子女組β-ATP低于正常對(duì)照組，PCr含量及PH值在恢復(fù)期均低于正常對(duì)照組。

431P磁共振波譜對(duì)糖尿病肌病的診斷價(jià)值及優(yōu)勢(shì)

31P磁共振波譜技術(shù)在臨床應(yīng)用上具有非常大的潛力，通過對(duì)糖尿病肌病骨骼肌代謝病理生理特點(diǎn)的研究，同時(shí)結(jié)合其臨床表現(xiàn)，跟蹤其治療過程，總結(jié)出具有特征性的波譜變化及詳細(xì)的參數(shù)指標(biāo)，對(duì)該病的影像檢查及診斷做出全面的詮釋，并將研究結(jié)果運(yùn)用于探討該病的發(fā)病機(jī)制，既可繼續(xù)開拓31P-MRS的應(yīng)用范圍，解決骨肌系統(tǒng)中較多疑難疾病的診斷，也能向臨床醫(yī)師提供更多可靠的診斷與治療信息，對(duì)控制及防止糖尿病慢性并發(fā)癥的惡化具有一定的臨床意義，同時(shí)豐富多樣化的無創(chuàng)檢查診斷手段可以給臨床醫(yī)師及患者提供更多選擇空間。

綜上所述，磁共振波譜作為無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)活體組織能量代謝的最佳手段，伴隨高場(chǎng)磁共振及波譜技術(shù)的廣泛應(yīng)用和完善，必將對(duì)糖尿病肌病的臨床研究應(yīng)用提供更好的診斷價(jià)值。

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（2015-09-23收稿）

R445.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.01.020

張韻（1991-），女，碩士生。E-mail:226073290@qq.com