王鑫，徐桂華，孫德俊1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特　010010；.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古呼和浩特　010010

兩種蛋白酶基因多態(tài)性與慢阻肺相關(guān)性研究進(jìn)展

王鑫1，3，徐桂華2，孫德俊3
1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；3.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸科，內(nèi)蒙古呼和浩特010010

慢性阻塞性肺病一直以來就是影響全世界健康的一個(gè)嚴(yán)重呼吸疾病。個(gè)體的遺傳因素被證明是慢性阻塞性肺病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。這篇文章回顧了近些年關(guān)于慢性阻塞性肺病蛋白酶/抗蛋白酶失衡機(jī)制中的a1-抗胰蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的基因多態(tài)性，以得出這兩種蛋白酶基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病患病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和并發(fā)肺癌的相關(guān)性，同時(shí)提出了這兩種蛋白酶的基因多態(tài)性與蛋白酶血清水平的相關(guān)性，為診斷、治療和預(yù)防慢性阻塞性肺病提出了一個(gè)新的途徑。

慢性阻塞性肺??；a1-抗胰蛋白酶；基質(zhì)金屬蛋白酶；基因多態(tài)性

［Abstract］Chronic obstructive pulmonary disease has always been a serious respiratory disease.Individual genetic factors also are proved to be an important factor in occurrence and development of chronic obstructive pulmonary disease. This article reviewed a1-antitrypsin gene polymorphism and matrix metalloproteinases gene polymorphism of protease/ resistant protease imbalance mechanism on chronic obstructive pulmonary disease in recent years.To draw that the two proteases gene polymorphism is associated with increased risk，severity and lung cancer of chronic obstructive pulmonary disease.At the same time the artcle comes up with the correlation between the two proteases gene polymorphism and protease level in serum，and puts forward a new way for diagnosis，treatment and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.

［Key words］Chronic Obstructive Pulmonary Disease；a1-Antitrypsin；Matrix Metalloproteinases；Gene polymorphism

慢性阻塞性肺?。–OPD）一直是影響全世界健康的一個(gè)嚴(yán)重呼吸疾病，雖然環(huán)境污染和吸煙是重要的誘發(fā)因素，但并非所有吸煙者都會(huì)患慢性阻塞性肺病。個(gè)體遺傳因素也是慢性阻塞性肺病發(fā)生和發(fā)展的重要因素。因此COPD是一種受到基因環(huán)境共同作用的復(fù)雜的人類疾病［1］。在COPD發(fā)展過程中，肺泡上皮細(xì)胞破壞，各種炎癥介質(zhì)釋放出來，在眾多分子參與的COPD發(fā)展途徑中，蛋白酶（中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶）及其抑制劑（a1-抗胰蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子）被認(rèn)為扮演重要的角色。蛋白酶系統(tǒng)能夠降解肺泡壁上的各種蛋白結(jié)構(gòu)，造成肺泡壁的破壞。抗蛋白酶系統(tǒng)則能有效的對(duì)抗蛋白酶這一作用，兩者達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡才能維持肺泡結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定［1-2］。本文就近年來關(guān)于COPD蛋白酶/抗蛋白酶失衡機(jī)制中的a1-抗胰蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶的基因多態(tài)性進(jìn)行一綜述。

1　a1-抗胰蛋白酶（a1-AT）基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病相關(guān)性

在COPD急性發(fā)作期，肺內(nèi)的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）分泌增加，特異性破壞彈性蛋白等間質(zhì)成分，損害氣道上皮。a1-AT是NE的抑制因子，由肝臟的急性期蛋白質(zhì)合成，SERPINA1基因編碼，可以有效抑制NE對(duì)肺組織的破壞作用。當(dāng)a1-AT基因改變引起其功能改變時(shí)，破壞NE—a1-AT間的平衡狀態(tài)，可能導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

a1-AT的M等位基因表達(dá)正常水平的a1-AT，Z等位基因由于點(diǎn)突變使其編碼的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，導(dǎo)致肝細(xì)胞分泌出有缺陷的a1-AT。以往研究認(rèn)為攜帶ZZ基因型的COPD患者a1-AT水平較低 ，這說明a1-AT的基因多態(tài)性增加了COPD的患病風(fēng)險(xiǎn)，但除ZZ基因型外并沒有找到其他基因型相對(duì)肯定的結(jié)論。例如：一些研究認(rèn)為可能MZ基因型較MM基因型患COPD風(fēng)險(xiǎn)更高，另一些研究認(rèn)為可能SZ基因型患COPD風(fēng)險(xiǎn)更高［3］。而朝鮮人口中a1-AT基因多態(tài)性可能不是COPD發(fā)病的一個(gè)重要原因［4］。有些a1-AT基因型并沒有表達(dá)出任何a1-AT水平的缺乏，但卻出現(xiàn)在某些人口的COPD患者中。Sandford AJ等研究了這些a1-AT基因多態(tài)性與COPD的聯(lián)系，證實(shí)這些基因型可能和肺氣腫的加重有關(guān)［1，5］。雖然目前僅有ZZ基因型引起的a1-AT缺乏是惟一確定的COPD遺傳易感因素，但ZZ基因型的突變在大多數(shù)人口中是罕見的，a1-AT基因完整的生理作用還不清楚，我們需要更多的臨床證據(jù)來證明慢性阻塞性肺病與a1-抗胰蛋白酶基因遺傳易感性的關(guān)系。

肺功能檢查是判斷持續(xù)氣流受限的主要客觀指標(biāo)，是診斷COPD的重要輔助手段。有研究證明COPD患者肺功能指標(biāo)第一秒用力呼氣容積（FEV1）的大小與MM、MZ、MS、MM基因型沒有相關(guān)性［6，7］。這證明了a1-抗胰蛋白酶基因型的不同可能與慢性阻塞性肺病的嚴(yán)重程度無關(guān)。

NE-a1-AT系統(tǒng)的失衡狀態(tài)可能導(dǎo)致肺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增高。但LINDSEY ENEWOLD等最新研究認(rèn)為SERPINA1和ELA2（編碼中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶）基因多態(tài)性和COPD或肺癌沒有相關(guān)性［8］。在此研究前有研究則認(rèn)為這兩種基因的多態(tài)性與COPD或肺癌具有一定的聯(lián)系［9］。雖然COPD是公認(rèn)的臨床肺癌風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，但兩者是否有共同的遺傳易感因素仍是未知的。

目前，COPD的治療還未涉及到基因領(lǐng)域，但有研究認(rèn)為根據(jù)a1-AT的不同基因型測定出血清中a1-AT濃度分布在范圍較窄的不同水平［10］。這為a1-AT提出一個(gè)具有保護(hù)意義的濃度閾值，這可以用在治療方案和替代治療中，未來制定更精確的a1-AT濃度的中間值是一級(jí)預(yù)防的目標(biāo)。這種具有保護(hù)意義的濃度閾值為診斷、治療和預(yù)防COPD提出了一個(gè)新的途徑。

2　基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病相關(guān)性

基質(zhì)金屬蛋白酶屬于蛋白水解酶家族，幾乎能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的所有成分。MMMPs的增多使氣道結(jié)構(gòu)失去正常的支撐作用，在炎癥組織細(xì)胞修復(fù)和重塑中起重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子（TIMPs）具有細(xì)胞生長因子樣作用，可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生及膠原合成，使細(xì)胞外基質(zhì)沉積并抑制其降解。當(dāng)MMPs基因的改變引起其活性變化，影響MMPs-TIMPs間的平衡狀態(tài)時(shí)，可能導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

MMPs基因多態(tài)性和COPD發(fā)病機(jī)制有關(guān)，回顧以往對(duì)MMPs基因多態(tài)性的研究結(jié)果，MMP9-1562C/ T多態(tài)性可能是亞洲人群COPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素［11］，在歐洲人群中MMP12 A等位基因可能與COPD的發(fā)生相關(guān)［12］，還有一些研究則認(rèn)為MMPs基因多態(tài)性和COPD的發(fā)生不相關(guān)［13］。這表明，基因多態(tài)性對(duì)不同人群有不同的影響，遺傳因素與環(huán)境因素共同影響了個(gè)體易感性。吸煙所誘發(fā)COPD的發(fā)病機(jī)制中包括MMPs—TIMPs失衡。有研究證實(shí)MMP-1啟動(dòng)子遠(yuǎn)端存在一個(gè)能被香煙煙霧激活的區(qū)域，同時(shí)轉(zhuǎn)錄因子SP1也被激活，通過測序分析確定了這個(gè)特定區(qū)域的10個(gè)基因多態(tài)性［14］。雖然這項(xiàng)研究沒有證明這個(gè)特定區(qū)域的基因多態(tài)性是吸煙者肺功能迅速下降的風(fēng)險(xiǎn)因素，但確實(shí)證明了吸煙直接誘發(fā)MMP-1的表達(dá)，突出了MMP-1特定區(qū)域在吸煙者肺損傷基因易感性中的重要性，這有助于進(jìn)一步分析MMP-1啟動(dòng)子區(qū)域基因多態(tài)性與慢性阻塞性肺病易感性的聯(lián)系。基因啟動(dòng)子區(qū)域的基因多態(tài)性可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)活動(dòng)的變化，這可能與COPD的易感性有關(guān)。

Joos L等研究認(rèn)為MMPs基因多態(tài)性與肺功能下降的速率有關(guān)［15］。但Mari K等最新研究認(rèn)為TIMP而不是MMPs基因多態(tài)性可能與肺功能下降的速率有關(guān)［16-17］。這說明TIMPs而不是MMPs基因多態(tài)性與COPD的嚴(yán)重程度相關(guān)。肺功能的進(jìn)行性減退，將嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)力和生活質(zhì)量，所以確定COPD患者肺功能和基因多態(tài)性之間的關(guān)系對(duì)COPD的分級(jí)治療有重要意義。

COPD往往和肺癌相伴隨。MMPs破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。但目前研究只發(fā)現(xiàn)純合子MMP3可能是COPD患者并發(fā)肺癌的一個(gè)易感性標(biāo)志［18］，并未得出MMPs基因多態(tài)性與COPD合并肺癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移方面的結(jié)論。

許多臨床研究表明COPD患者血清或誘導(dǎo)痰中MMPs的濃度高于未患COPD者［19］。而墨西哥最新研究認(rèn)為有吸煙病史的COPD患者血清中MMP2水平低于吸煙未患COPD者，而血清中MMP9的水平則相反［19］。值得我們注意的是，目前為止還沒有找到任何這些基質(zhì)金屬蛋白酶血清水平范圍與基因多態(tài)性的關(guān)系。

有研究顯示在a1-AT缺乏的COPD患者中MMP3 G等位基因的攜帶者具有較低的氣體交換，MMP1 T等位基因的攜帶者具有較高的氣體交換［21］，說明在a1-AT缺乏的COPD患者中一氧化碳彌散量可能和MMP3和MMP1基因相關(guān)。那么攜帶有缺陷的MMPs基因的COPD患者是否也存在a1-AT基因改變，這兩種基因之間是否有相互作用仍待我們進(jìn)一步去研究。

COPD作為一種具有多基因遺傳傾向的復(fù)雜的慢性肺部疾病，其發(fā)生可能與多個(gè)易感基因有關(guān)。在COPD的發(fā)病過程中，每一個(gè)易感基因可能都發(fā)揮了不同的作用。人類基因組計(jì)劃和HapMap的完成使COPD這類疾病的遺傳學(xué)GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）成為現(xiàn)實(shí)。通過對(duì)COPD基因易感性的研究，識(shí)別具有功能的基因多態(tài)性將使我們對(duì)健康和疾病的管理有更深的認(rèn)識(shí)，并可能提供有用的信息來識(shí)別高危人群，可以更好的預(yù)防和早期診斷COPD，從而降低COPD患者的痛苦和治療費(fèi)用［22］。但目前研究存在局限性，例如：樣本容量太小、混淆因素（種族、吸煙、肺功能）影響最終的結(jié)果、大部分的研究都是在亞洲或白種人。近年來COPD的易感基因研究已有一定進(jìn)展，我們要克服以上的局限性去研究更多和COPD相關(guān)的基因。

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Adrances in Correlation of Two Protease Gene Polymorphosm and COPD

WANG Xin1，3，XU Gui-hua2，SUN De-jun3
1.Inner Mongolia Medical University，Hohhot，Inner Mongolia，010010 China；2.Clinical Medical Research Center，The Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital，Hohhot，Inner Mongolia，010010 China；3.Department of Respiration，The Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital，Hohhot，Inner Mongolia，010010 China

R563

A

2096-1782（2016）07-0159-04

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.07.159

內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院院內(nèi)基金（201403）。

王鑫（1991.8-），女，內(nèi)蒙古包頭人，在讀碩士，研究方向：慢性阻塞性肺病。徐桂華（1978.6-），女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，博士，醫(yī)師，研究方向：慢性阻塞性肺病。

孫德俊（1960.7-），男，內(nèi)蒙古包頭人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：慢性阻塞性肺病，E-mail：nmg_sdj@163. com。

2016-04-05）（

2016-04-05）