吳麗權(quán)　張亞歷　朱薇

·綜述·

非糜爛性胃食管反流病燒心癥狀感知機(jī)制的認(rèn)識(shí)

吳麗權(quán)張亞歷朱薇

【提要】非糜爛性胃食管反流病是一組異質(zhì)性疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，已有大量研究發(fā)現(xiàn)食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性是其燒心癥狀感知的重要機(jī)制。因此，本文將就這兩種重要機(jī)制在其發(fā)病中的作用作一綜述。

非糜爛性胃食管反流?。火つて琳贤暾允軗p；細(xì)胞間隙增寬；食管阻抗基線；內(nèi)臟高敏感性

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起食管黏膜損傷及（或）典型臨床癥狀的一類疾病，分為伴有食管黏膜損傷的“糜爛性GERD”和僅有癥狀的“非糜爛性GERD”［1］。非糜爛性胃食管反流?。╪on-erosive gastroesophageal reflux disease，NERD）是GERD最常見的類型，表現(xiàn)為典型胃食管反流癥狀而內(nèi)鏡下未見黏膜損傷，其中燒心為其典型癥狀［2］。隨著24 h食管阻抗-pH值監(jiān)測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，人們對(duì)NERD燒心癥狀感知機(jī)制的認(rèn)識(shí)不再限于食管酸異常暴露，還與食管高敏感性有關(guān)，表現(xiàn)為對(duì)酸或弱酸反流的高敏感性［3］。盡管NERD燒心癥狀感知機(jī)制目前尚不清楚，目前研究表明食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性是NERD燒心癥狀感知的重要機(jī)制。本文將先從了解NERD概念演變開始到以上的兩種機(jī)制的進(jìn)展來(lái)闡述。

一、NERD概念的演變

1999年格瓦爾研討小組認(rèn)為NERD是GERD較輕的疾病范疇，NERD→糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE）→Barrett食管→食管腺癌是GERD不斷進(jìn)展的過程，強(qiáng)調(diào)了NERD治療的基本原則與EE一致［4］。然而，2002年Fass等［5］提出將GERD劃分為NERD、EE、BE新模式，認(rèn)為這三者是GERD相對(duì)獨(dú)立的類型，相互之間不轉(zhuǎn)化或很少轉(zhuǎn)化，并定義NERD為存在由食管內(nèi)酸反流引起胃食管反流典型的癥狀，而內(nèi)鏡下未可見食管黏膜損傷。該模式的轉(zhuǎn)變將NERD的發(fā)病機(jī)制研究及治療策略重點(diǎn)放在NERD的癥狀感知上。2006年蒙特利爾共識(shí)定義NERD為出現(xiàn)不適的反流相關(guān)癥狀但缺乏內(nèi)鏡下黏膜損害的依據(jù)［6］。從NERD概念的演變，我們認(rèn)識(shí)到NERD缺乏內(nèi)鏡下黏膜損害的表現(xiàn)，是一組GERD癥狀相關(guān)性疾病，機(jī)制尚不清楚，其癥狀感知機(jī)制是研究的一大方向。近幾年大量的研究支持食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性是NERD燒心癥狀感知的重要機(jī)制［7-9］。

二、食管黏膜屏障完整性受損與NERD

1.食管黏膜屏障的結(jié)構(gòu)

人體對(duì)食管反流物的侵襲有不同的防御機(jī)制，解剖學(xué)上主要有食管蠕動(dòng)、食管下括約肌及膈腳結(jié)構(gòu)抗逆流作用，同時(shí)存在微觀結(jié)構(gòu)及分子機(jī)制防御的天然屏障功能［7］，即食管鱗狀上皮保護(hù)屏障。當(dāng)食管黏膜屏障完整性受損時(shí)，食管黏膜暴露于酸、弱酸、膽鹽等反流物，其對(duì)水、電解質(zhì)及小分子物質(zhì)的通透性增加，反流物中的酸和蛋白酶等通過增寬了的細(xì)胞間隙作用于食管黏膜的神經(jīng)末梢，引起燒心、胸痛等典型胃食管反流癥狀［10］。黏膜屏障完整性受損的微觀結(jié)構(gòu)表現(xiàn)形式是細(xì)胞間隙增寬（dilated intercellularspace，DIS）［7］。

2.細(xì)胞間隙增寬的物理化學(xué)基礎(chǔ)

Tobey NA等［11］建立酸灌注誘導(dǎo)兔子動(dòng)物NERD模型，該研究發(fā)現(xiàn)管腔內(nèi)高濃度氫離子破壞上皮屏障、頂端連接復(fù)合物，有效地增加細(xì)胞旁通透性，同時(shí)管腔內(nèi)等量高濃度的氯離子通過細(xì)胞連接處的裂隙彌散入細(xì)胞間隙，產(chǎn)生滲透梯度，導(dǎo)致水分子流入，產(chǎn)生的靜水壓力促使過量的水滲入細(xì)胞間隙，導(dǎo)致細(xì)胞膜連接分開，從而出現(xiàn)DIS。當(dāng)DIS存在，伴隨H+過多彌散入細(xì)胞胞漿和細(xì)胞間隙，碳酸氫鹽等化學(xué)屏障不能夠緩沖H+時(shí)，H+刺激細(xì)胞間隙的酸敏感傷害感受器，導(dǎo)致燒心癥狀產(chǎn)生。同時(shí)細(xì)胞間隙的酸化導(dǎo)致食管上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜暴露于酸，活化Na+依賴性Cl--HCO3-交換體，誘發(fā)胞漿酸化，引發(fā)一系列的細(xì)胞滲透調(diào)節(jié)失衡、細(xì)胞水腫甚至細(xì)胞死亡，當(dāng)細(xì)胞修復(fù)速度超過細(xì)胞死亡時(shí)，就會(huì)造成上皮細(xì)胞完整性受損。

3.DIS與NERD燒心癥狀感知

DIS在動(dòng)物模型和胃食管反流病患者中已得到證實(shí)存在，有可能成為NERD的一個(gè)客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)。1978年Charles Pope在電子透射顯微鏡（transmission electronm icroscopy，TEM）下首次發(fā)現(xiàn)動(dòng)物EE模型存在DIS，1979年Hopwood D等也證實(shí)了該發(fā)現(xiàn)，2年后Carney CN等在兔子動(dòng)物酸灌注模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間隙增寬是兔子食管上皮損傷的形態(tài)學(xué)改變?；谠摪l(fā)現(xiàn)，1996年Tobey NA等［12］通過TEM首次證實(shí)DIS存在于酸異常暴露的NERD燒心患者中，提出DIS是酸對(duì)食管上皮損傷形態(tài)學(xué)的早期表現(xiàn)。隨后Caviglia R的團(tuán)隊(duì)［13］證實(shí)了DIS存在于生理性酸暴露NERD燒心患者當(dāng)中。早期國(guó)內(nèi)外有臨床研究發(fā)現(xiàn)NERD患者經(jīng)奧美拉唑治療后，DIS恢復(fù)的患者中反流癥狀均有緩解［14-15］。并且，食管反流物中除了酸，其他反流物如弱酸、膽汁酸、胃蛋白酶、胰蛋白酶，甚至應(yīng)激狀態(tài)等與NERD發(fā)病有關(guān)的事件均可誘發(fā)DIS，反流物通過增寬的細(xì)胞間隙達(dá)到黏膜層深處及黏膜間的神經(jīng)末梢，引起NERD的癥狀感知［16］?？梢姡珼IS是NERD常見且明顯的形態(tài)學(xué)改變，而內(nèi)鏡下未見黏膜損傷表現(xiàn)，TEM下DIS可作為反流所致NERD食管黏膜完整性受損的敏感指標(biāo)，癥狀緩解和黏膜超微結(jié)構(gòu)愈合之間的一致性提示在細(xì)胞間隙的緊密性和上皮內(nèi)神經(jīng)元的敏感性之間存在一定的關(guān)系。

4.食管黏膜完整性的臨床評(píng)估

DIS目前成為是NERD食管黏膜屏障完整性受損的一個(gè)敏感客觀的指標(biāo)，但其測(cè)量依賴于內(nèi)鏡下黏膜活檢，難以在臨床上廣泛應(yīng)用。尤斯灌流室常用于測(cè)量上皮黏膜的跨膜電阻抗和滲透性以評(píng)估黏膜屏障完整性，然而，尤斯灌流室也因系統(tǒng)操作復(fù)雜性限于臨床上應(yīng)用［17-18］。食管阻抗監(jiān)測(cè)技術(shù)最早由Silny于1991年報(bào)道，其原理是記錄絕緣導(dǎo)管上環(huán)形電極組成的交流電回路的電流阻力，即電阻抗，臨床上主要用于測(cè)量胃食管反流物的狀態(tài)和性質(zhì)。當(dāng)沒有反流或吞咽事件時(shí)，阻抗值處于基線狀態(tài)，此時(shí)導(dǎo)管電極緊貼食管壁，阻抗基線值則反映的是食管壁本身的導(dǎo)電性能，與食管壁組織的生理狀態(tài)相關(guān)［19］。食管基線阻抗水平與尤斯灌流室的上皮黏膜跨膜電阻抗和滲透性及DIS相關(guān)，因此，食管基線阻抗監(jiān)測(cè)成為一種全新的臨床評(píng)估食管黏膜完整性的研究手段。

健康人的食管黏膜上皮具有較大的跨膜電阻，而NERD患者基線阻抗處于低水平狀態(tài)。國(guó)內(nèi)外學(xué)者開展的大量臨床研究，通過分析NERD患者食管阻抗基線與酸暴露、上皮細(xì)胞間隙的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)NERD患者食管阻抗基線降低與上皮細(xì)胞間隙呈負(fù)相關(guān)［19-21］。食管基線阻抗低水平可反映食管黏膜完整性受損狀態(tài)，因此被廣泛用于臨床評(píng)估食管黏膜完整性［22］。并且，在酸灌注誘導(dǎo)食管高敏感性可對(duì)食管黏膜損傷基礎(chǔ)上，食管基線阻抗低水平還與食管酸異常暴露有關(guān)，因此食管基線阻抗也被用于評(píng)估燒心癥狀患者對(duì)酸的高敏感性［23-25］。

5.食管黏膜完整性受損的治療趨勢(shì)

對(duì)于PPI難治性NERD的患者，改善食管黏膜屏障完整性可能為改善NERD癥狀提供新的導(dǎo)向。在嗜酸性食管炎的一項(xiàng)研究可值得借鑒，該研究發(fā)現(xiàn)激素丙酸氟替卡松治療嗜酸細(xì)胞性食管炎8周后，食管黏膜屏障完整性改善［17］。另外，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)酸誘導(dǎo)上皮內(nèi)產(chǎn)生的PGE2，可通過其受體EP1作用于食管黏膜下神經(jīng)，從而引起燒心癥狀，并且健康人食管酸灌注可誘導(dǎo)食管黏膜PGE2產(chǎn)生，并食管黏膜PGE2水平與燒心癥狀程度呈正相關(guān)［26］。該團(tuán)隊(duì)最近開展的一項(xiàng)前瞻性臨床研究發(fā)現(xiàn)非甾體類抗炎藥雙氯芬酸在健康志愿者中通過抑制食管PGE2過度表達(dá)減緩酸誘導(dǎo)燒心癥狀［27］?？梢姡彻莛つね暾允軗p為NERD燒心癥狀感知機(jī)制及治療藥物探索上提供了新的思路。

三、食管內(nèi)臟高敏感性與NERD

1.食管內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟對(duì)生理性刺激產(chǎn)生不適感或?qū)π源碳し磻?yīng)強(qiáng)烈的現(xiàn)象，稱為內(nèi)臟高敏感性（visceralhypersensitivity，VH）。NERD患者的內(nèi)臟高敏感性表現(xiàn)在不僅對(duì)食管酸敏感性增強(qiáng)，而且對(duì)食管腔內(nèi)機(jī)械性刺激、膽堿能藥物的敏感性也增強(qiáng)。24 h pH監(jiān)測(cè)提示NERD患者只有45%酸暴露異常而EE患者中占75%，前者的反流事件次數(shù)及酸暴露范圍相對(duì)少，兩者卻有同等嚴(yán)重程度的燒心癥狀表現(xiàn)，這與NERD和VH密切關(guān)系分不開［28］。食管內(nèi)臟高敏感性在NERD燒心機(jī)制中扮演重要作用，盡管其深入的機(jī)制目前尚不清晰，傷害感受器及神經(jīng)肽在其感覺和疼痛方面機(jī)制尤受重視［29］。

2.傷害感受器及神經(jīng)肽與NERD

常見受體的傷害感受器主要是酸敏感離子通道（acidsensing ion channels，ASICs）、瞬時(shí)感受器電位通道（transient receptor potential channels，TRP通道）、蛋白激酶受體2（pro-tease-activated receptor2，PAR2），神經(jīng)肽主要是P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP）以及它們的受體分別是神經(jīng)激肽受體（neurokinin 1 receptor，NK1R）和受體活性修飾蛋白-1（receptor activity-modifying protein 1，RAMP1）。

ASICs是一類由細(xì)胞外質(zhì)子H+激活的陽(yáng)離子通道，廣泛存在于細(xì)胞膜上，屬于上皮通道蛻變蛋白離子通道超家族，在感受體液PH值和調(diào)控痛覺、酸味覺等方面有重要作用［30］。其中ASIC 1-3型在小鼠食管上皮黏膜中均有表達(dá)，而在人食管黏膜只有ASIC3型表達(dá)［31］。ASIC3型主要位于外周傷害性感受器，對(duì)炎癥環(huán)境中痛覺過敏的形成起著不可忽視的作用，其中，炎癥介質(zhì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子、5-羥色胺可誘導(dǎo)ASIC3通過ASIC3啟動(dòng)子調(diào)控其基因轉(zhuǎn)錄，使ASIC3的表達(dá)水平提高。

TRP通道是一類在外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛的陽(yáng)離子通道蛋白。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1）是TRP通道的家族成員之一，它是一種非選擇性配體門控陽(yáng)離子通道，主要功能是感受傷害性的熱刺激和化學(xué)刺激，參與疼痛和體溫的調(diào)節(jié)［32］。消化道炎癥所致的化學(xué)性或機(jī)械性的痛覺過敏，多半與TRPV 1的表達(dá)上調(diào)以及激活有關(guān)［33-35］。TRPV1在初級(jí)傳入神經(jīng)元活化，可激發(fā)牽張敏感性疼痛及釋放神經(jīng)肽以誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥［34］。TRPV1蛋白及mRNA在NERD患者較健康對(duì)照組的食管黏膜中高表達(dá)，表明TRPV1的痛覺過敏是NERD食管高敏感性的機(jī)制之一［36］。

PAR2是G蛋白偶聯(lián)受體，受絲氨酸蛋白激酶激活，是胃腸道炎癥及功能性障礙疾病重要發(fā)病機(jī)制。PAR2的活化起促炎反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)肽誘導(dǎo)神經(jīng)源性炎癥釋放，介導(dǎo)內(nèi)臟高敏感性及疼痛。

基于以上基礎(chǔ)研究，Yoshida N等［29］通過分析NERD患者食管黏膜標(biāo)本的TRPV1及PAR2的mRNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)NERD患者內(nèi)臟敏感性和神經(jīng)源性炎癥與TRPV1及PAR2的活化有關(guān)。最近Wu L等［31］進(jìn)一步研究燒心癥狀感知的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)弱酸可誘導(dǎo)人食管上皮細(xì)胞釋放ATP來(lái)激活PAR2，同時(shí)可活化ASICs、TRPV1，而ATP受ASICs、TRPV1調(diào)控，并介導(dǎo)感覺和疼痛作用。并且，PAR2的活化可加強(qiáng)ASICs和TRPV 1的敏感性，從而介導(dǎo)食管高敏感性。因此，食管高敏感性與ASICs、TRPV1、PAR2的活化相關(guān)。

TRPV1及PAR2在傷害感受神經(jīng)纖維的活化誘導(dǎo)神經(jīng)肽釋放，神經(jīng)肽P物質(zhì)通過其受體NK1R及CGRP通過其受體RAMP1釋放神經(jīng)源性炎癥參與疼痛和炎癥過程。研究發(fā)現(xiàn)P物質(zhì)蛋白及其受體NK1R的m RNA在NERD患者食管黏膜表達(dá)增加，而且P物質(zhì)蛋白水平與燒心癥狀有一定的相關(guān)性，表明P物質(zhì)及其受體的表達(dá)與NERD燒心癥狀有一定的關(guān)系［29］。

TRPV1和PAR2表達(dá)水平上調(diào)與食管高敏感性有關(guān)，提示它們可作為NERD靶向基因藥物治療策略之一。2011年，Krarup AL團(tuán)隊(duì)［37］開展藥物臨床試驗(yàn)支持TRPV1拮抗劑AZD1386可提高GERD的疼痛耐受，降低食管敏感性，可安全使用。然而，2013年該團(tuán)隊(duì)在NERD患者食管疼痛誘導(dǎo)模型的臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)AZD1386對(duì)NERD患者誘導(dǎo)疼痛無(wú)鎮(zhèn)痛作用，不支持TRPV1拮抗體可緩解NERD患者疼痛癥狀，盡管該藥可提高皮溫耐受性［38］。可見，TRPV1拮抗體是否可用于NERD食管高敏感性治療仍需深入的探討。

四、結(jié)論與展望

本文就NERD的食管黏膜屏障完整性受損及食管內(nèi)臟高敏感性這兩種發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)行了闡述?？梢?，盡管DIS是NERD食管黏膜受損常見的超微結(jié)構(gòu)變化，難以應(yīng)用于臨床評(píng)估，與之相關(guān)的食管基線阻抗技術(shù)得益于臨床開展，拓展了NERD研究思路。盡管目前臨床試驗(yàn)不支持TRPV1拮抗劑在食管高敏感性作用，至少目前的傷害感受器及神經(jīng)肽等分子機(jī)制探討，認(rèn)識(shí)到食管酸敏感受體ASICs、TRPV1和PAR2的活化以及P物質(zhì)的釋放可使NERD食管敏感性增強(qiáng)，使其癥狀感知易化且持續(xù)。因此，食管黏膜屏障及食管敏感性在探討NERD燒心癥狀感知機(jī)制上為NERD將來(lái)的藥物治療提供了全新的視角，特別是對(duì)改善質(zhì)子泵抑制劑難治性NERD患者癥狀尤其重要。

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2015-12-07）

（本文編輯：吳嘉煖）

10.3969/j.issn.1672-2159.2016.04.057

510515南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科通訊作者：朱薇，E-mail：chnz_w@126.com；

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