鄧映綜述，杜宇審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州646000）

綜述

白細(xì)胞介素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用

鄧映綜述，杜宇審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，四川瀘州646000）

白癜風(fēng)；自身免疫；白細(xì)胞介素

白癜風(fēng)是一種因黑素細(xì)胞缺失導(dǎo)致皮膚或黏膜出現(xiàn)色素減退斑或色素脫失斑的色素障礙性皮膚病，發(fā)病機(jī)制尚未闡明。目前主要提出了自身免疫學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說和生化學(xué)說，其中自身免疫學(xué)說是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。細(xì)胞因子在機(jī)體的免疫應(yīng)答中起著重要作用，同時(shí)也是黑素細(xì)胞所處微環(huán)境中不可或缺的物質(zhì)。研究表明細(xì)胞因子與白癜風(fēng)發(fā)病密切相關(guān)，主要通過參與白癜風(fēng)患者的免疫應(yīng)答,干擾黑素細(xì)胞的生長、分化、增殖、凋亡等過程。相應(yīng)地，當(dāng)黑素細(xì)胞所在的表皮微環(huán)境發(fā)生變化時(shí)將導(dǎo)致黑素細(xì)胞的功能發(fā)生改變，最終導(dǎo)致黑素合成及轉(zhuǎn)運(yùn)異常，從而引起皮膚色素脫失[1]。在各細(xì)胞因子中，白細(xì)胞介素（Interleukins,ILs)與這些生理病理過程尤為密切,它與腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等負(fù)向調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的生長、分化和增殖[2-7，10-11，15]，因此本文旨在綜述白細(xì)胞介素在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用。

有學(xué)者通過對皮膚移植模型的研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者病灶周圍皮膚中的黑素細(xì)胞抗原特異性T淋巴細(xì)胞增多,證實(shí)了T淋巴細(xì)胞在尋常型白癜風(fēng)的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用[2]。T淋巴細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟，幼稚的輔助性T細(xì)胞(Th)分化為Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及Tregs細(xì)胞（調(diào)節(jié)T細(xì)胞），它們是白細(xì)胞介素一族細(xì)胞因子的主要來源。白細(xì)胞介素是一類免疫調(diào)節(jié)因子,具有參與免疫應(yīng)答、構(gòu)建機(jī)體防御機(jī)制、調(diào)節(jié)機(jī)體的生理病理過程等作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)IL-1,IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-22以及IL-23等通過自分泌或旁分泌方式影響黑素細(xì)胞的增殖、分化、凋亡等過程以及黑素的形成。

1 白細(xì)胞介素-1（IL-1）

IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-33等成員，它們具有相似的生物學(xué)效應(yīng)，主要參與調(diào)節(jié)先天性免疫及獲得性免疫中淋巴細(xì)胞的分化。Birol等對比了白癜風(fēng)患者和對照組的皮損區(qū)、非皮損區(qū)以及血漿中IL-1α的含量后發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者皮損區(qū)的IL-1α明顯高于非皮損區(qū)，同時(shí)血漿中IL-1α的量亦較對照組高[3]。Levandowski等學(xué)者發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者外周血中的IL-1β在核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白1（NLRP1）的介導(dǎo)下增加[4]。我國學(xué)者顧勁松等也發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中的IL-1β高于正常人[5]。Swope等人證實(shí)IL-1α、IL-6和TNF-α可抑制正常人黑素細(xì)胞分化及酪氨酸酶活化，IL-1β可減輕對新生兒酪氨酸酶活性的抑制，但對黑素細(xì)胞分化的作用甚微[6]。同時(shí)，他們進(jìn)一步驗(yàn)證了IL-1α協(xié)同IL-6、TNF-α通過旁分泌方式抑制黑素細(xì)胞增殖和黑素生成[7]。有學(xué)者利用Western印跡法、ELISA等技術(shù)發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者皮損和血清中IL-33均升高，同時(shí)IL-33誘導(dǎo)IL-6、TNF-α產(chǎn)生增多,推測Il-33可誘導(dǎo)細(xì)胞微環(huán)境中的黑素細(xì)胞死亡[8]。由此可知，IL-1家族可能在黑素細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及黑素形成過程中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，其中以IL-1α、IL-33的負(fù)性調(diào)節(jié)為主。

2 白細(xì)胞介素-2（IL-2）

IL-2主要由CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，能影響Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞以及Tregs細(xì)胞的分化，B細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖，在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中具有重要作用[9]。國內(nèi)外眾多學(xué)者得出一致結(jié)論：白癜風(fēng)患者血清中的IL-2顯著高于正常組[10、11]。Franczuk等的研究結(jié)果顯示白癜風(fēng)患者血清中的可溶性白介素-2受體（sIL-2R）明顯減少，且進(jìn)展期患者血清中的sIL-2R低于穩(wěn)定期患者[12]。相反地，我國學(xué)者彭安厚等發(fā)現(xiàn)尋常型白癜風(fēng)患者血清中的IL-2明顯低于正常組。同F(xiàn)ranczuk等的結(jié)果一致，他們亦檢測出白癜風(fēng)患者血清中的sIL-2R減少顯著，且進(jìn)展期患者血清sIL-2R明顯低于穩(wěn)定期患者[13]。IL-2可誘導(dǎo)sIL-2R產(chǎn)生，sIL-2R與T淋巴細(xì)胞上的白細(xì)胞介素-2受體（IL-2R）的數(shù)量有關(guān)。作為一種低親和力受體，sIL-2R能與細(xì)胞膜上的IL-2R競爭結(jié)合IL-2。IL-2能促進(jìn)CD4+T淋巴細(xì)胞增殖，對CD8+T淋巴細(xì)胞增殖卻具有抑制作用,故sIL-2R可抑制已活化的T淋巴細(xì)胞的克隆性擴(kuò)增。國內(nèi)外相關(guān)研究說明sIL-2R的水平與白癜風(fēng)的活動性一致，并且在白癜風(fēng)發(fā)病過程中IL-2的水平異常提示T細(xì)胞活化異常，細(xì)胞免疫紊亂，但白癜風(fēng)患者血清中IL-2水平的升降趨勢仍需更多的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

3 白細(xì)胞介素-4（IL-4）

IL-4主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)Th0細(xì)胞、Th1細(xì)胞分化為Th2細(xì)胞，并促進(jìn)B細(xì)胞增殖。Sharma等在白癜風(fēng)患者血清中檢測出IL-4水平明顯高于對照組[10]。Imran等利用PCR、免疫組化等技術(shù)檢測IL-4基因多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，與對照組相比較白癜風(fēng)患者的IL-4 mRNA、血清IL-4及IgG抗體明顯升高[14]。推斷白癜風(fēng)患者血清中IL-4水平上升可誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)黑素細(xì)胞表面抗原與抗體反應(yīng)，抑制黑素細(xì)胞的增殖，同時(shí)提示Th2細(xì)胞在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展中占優(yōu)勢。

4 白細(xì)胞介素-6（IL-6）

IL-6主要由單核細(xì)胞產(chǎn)生，具有促炎和抗炎的雙重效應(yīng)。同IL-La一樣，IL-6是黑素細(xì)胞增殖及黑素形成的有效旁分泌抑制因子[7]。國外學(xué)者的研究結(jié)果顯示，白癜風(fēng)患者血清中IL-6水平顯著高于對照組[11，15]。顧勁松等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果亦提示非節(jié)段型白癜風(fēng)患者血清IL-6增高，且進(jìn)展期顯著高于穩(wěn)定期，但節(jié)段型無增高[5]。然而，Basak等發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較白癜風(fēng)患者血清中的IL-6含量并未改變[16]。據(jù)此推測IL-6可能協(xié)同IL-1、TNF-β以及TNF-γ誘導(dǎo)黑素細(xì)胞表面的細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）產(chǎn)生，促使白細(xì)胞與黑素細(xì)胞粘附，B淋巴細(xì)胞激活,自身抗體產(chǎn)生增多，最終引起黑素細(xì)胞免疫損傷[7，15]。

5 白細(xì)胞介素-8（IL-8）

IL-8又稱嗜中性粒細(xì)胞因子，能趨化并激活中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)、介導(dǎo)細(xì)胞免疫。據(jù)報(bào)道，尋常型白癜風(fēng)患者血清中存在抗黑素細(xì)胞表面抗原的IgG抗體，在體外培養(yǎng)時(shí)IL-8可以通過補(bǔ)體介導(dǎo)機(jī)制和抗體依賴的細(xì)胞毒性作用誘導(dǎo)黑素細(xì)胞損傷[17]。Yu HS等發(fā)現(xiàn)非節(jié)段型白癜風(fēng)患者血清中IL-6、IL-8增多，IL-6可能誘導(dǎo)抗黑素細(xì)胞表面抗原的IgG抗體產(chǎn)生，IgG抗體誘導(dǎo)黑素細(xì)胞釋放IL-1β、IL-8和ICAM-1。最終自身抗體產(chǎn)生增多導(dǎo)致黑素細(xì)胞損傷，同時(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞識別并提呈黑素細(xì)胞表面抗原，激活的CD4+T淋巴細(xì)胞具細(xì)胞毒性作用，可選擇性誘導(dǎo)自體正常著色皮膚中的黑素細(xì)胞凋亡[15，17-18]。由此推測IL-8可間接介導(dǎo)抗原抗體反應(yīng)及細(xì)胞毒性作用，從而引起黑素細(xì)胞的損傷。

6 白細(xì)胞介素-10（IL-10）

免疫系統(tǒng)中幾乎所有類型的細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-10，其中以Th2細(xì)胞為主。IL-10不僅是一種有效的Th1細(xì)胞因子抑制劑，還可促進(jìn)B細(xì)胞分化、生長，影響單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞等提呈抗原[19]。Shi等學(xué)者以Smyth line(SL)雞為白癜風(fēng)模型發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)初期及進(jìn)展期T淋巴細(xì)胞浸潤超過B淋巴細(xì)胞，且CD8+淋巴細(xì)胞多于CD4+淋巴細(xì)胞，同時(shí)伴隨著IL-10的增加[20]。Aydinq?z等通過對單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行鑒定分析發(fā)現(xiàn)，IL-10_1082G和TNF-a-308A等位基因的相伴出現(xiàn)顯著增加了白癜風(fēng)發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)血清中IL-10明顯高于正常組，證實(shí)了IL-10在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的地位[21]。相反，Basak等卻發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中的IL-10與正常組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。Taher等的研究發(fā)現(xiàn)，外用他克莫司后白癜風(fēng)患者皮損區(qū)IL-10顯著增高，故認(rèn)為IL-10可能與皮損區(qū)的色素恢復(fù)有關(guān)[22]。而國內(nèi)學(xué)者王芳等發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的IL-10作用下，隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長，酪氨酸酶的活性提高、黑素細(xì)胞增殖率增加，但當(dāng)IL-10的濃度超過一定范圍，其增殖率隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長反而有下降趨勢[23]。IL-10的活躍提示其可能通過抑制Th1細(xì)胞因子參與白癜風(fēng)發(fā)病，且IL-10的濃度需超過一定限度時(shí)方具有抑制作用。

7 白細(xì)胞介素-17（IL-17）

IL-17家族包括IL-17A～F，其中IL-17A、IL-17F由Th17細(xì)胞產(chǎn)生。多位學(xué)者的研究顯示白癜風(fēng)患者血清中IL-17水平顯著高于對照組[23-25]。而且，Bassiouny等還證實(shí)了白癜風(fēng)患者皮損中的IL-17亦升高，血清中及皮損中IL-17的水平與白癜風(fēng)病情及病程呈正相關(guān)[25]。Zhou等分析循環(huán)血中的Th17細(xì)胞和血清中的IL-17A含量后發(fā)現(xiàn)，兩者在非節(jié)段型白癜風(fēng)中均升高。我國楊莉莉等學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)，不僅白癜風(fēng)患者外周血Th17細(xì)胞占總T細(xì)胞比例明顯升高，血清中IL-17A較正常人升高，而且進(jìn)展期白斑周圍皮膚中浸潤的IL-17A+細(xì)胞亦較正常皮膚增多[27]。王芳等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示, IL-17在高濃度時(shí)對體外培養(yǎng)的正常人黑素細(xì)胞的生長和酪氨酸酶的活性有抑制作用，且隨著培養(yǎng)時(shí)間的延長其抑制作用與空白對照組之間的差異越大，黑素細(xì)胞凋亡率也較空白對照組明顯升高[23]。白癜風(fēng)皮損真皮網(wǎng)狀層中Th17和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤，引起黑素細(xì)胞細(xì)胞毒性損傷,同時(shí)IL-17A誘導(dǎo)IL-1β、IL-6產(chǎn)生，黑素生成減少，導(dǎo)致局部皮膚脫色[28]。據(jù)此，推測IL-17不僅能抑制黑素的合成，直接損傷黑素細(xì)胞，亦可誘導(dǎo)其他炎性因子產(chǎn)生，從而改變患者皮膚局部的微環(huán)境，間接引起黑素細(xì)胞的損傷及白癜風(fēng)的發(fā)生。

8 白細(xì)胞介素-22（IL-22）

IL-22主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，可誘導(dǎo)產(chǎn)生其他細(xì)胞因子、趨化因子等，進(jìn)而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、參與白癜風(fēng)、銀屑病等自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中IL-22含量明顯高于正常對照組，且進(jìn)展期明顯高于穩(wěn)定期、接受表皮移植的患者皮損皰液中IL-22水平顯著高于供皮區(qū)。同時(shí)，經(jīng)系統(tǒng)治療后,療效較好患者血清中IL-22水平與治療前比較下降明顯[29-31]。白癜風(fēng)患者IL-22水平異常說明其可能通過聯(lián)合IL-17、IL-23抑制黑素合成，促進(jìn)黑素細(xì)胞凋亡，從而在白癜風(fēng)發(fā)病及加重過程中起重要作用,并且IL-22水平變化有可能成為預(yù)測白癜風(fēng)患者病情進(jìn)展及評價(jià)治療療效的指標(biāo)之一。

9 白細(xì)胞介素-23（IL-23）

IL-17和IL-23是Th17細(xì)胞亞群中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子。IL-23可影響多種免疫細(xì)胞的分化、增殖并調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。在體內(nèi)，IL-23可影響T細(xì)胞分化，同時(shí)可促進(jìn)CD4+T細(xì)胞亞群產(chǎn)生IL-17，維持Th17細(xì)胞的活性。Vaccaro等對比非節(jié)段型白癜風(fēng)患者與正常人血清中IL-23含量后發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清中的IL-23較正常人明顯升高[32]。王芳等國內(nèi)學(xué)者證實(shí)一定濃度的IL-23不僅抑制體外培養(yǎng)的黑素細(xì)胞增殖，還能抑制酪氨酸酶活性，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[33]。推測IL-23可能通過促進(jìn)CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17從而參與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。

10 結(jié)語

對白細(xì)胞介素一族的研究證實(shí)了細(xì)胞因子在自身免疫機(jī)制中的重要性，一方面IL-1、IL-4、IL-6、IL-8等通過誘導(dǎo)B細(xì)胞激活，促使自身抗體產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)針對黑素細(xì)胞表面抗原的特異性體液免疫；IL-2、IL-10、IL-17、IL-23通過介導(dǎo)CD4+T細(xì)胞為主的T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用參與白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。另一方面，正常情況下Th1/Th2/Th17處于相對平衡狀態(tài),各細(xì)胞因子水平異常提示Th1/Th2/Th17漂移，Th1/ Th2/Th17漂移又反過來影響白癜風(fēng)病情的進(jìn)展。有研究證實(shí)，白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑對自身免疫性疾病中的無肌病性皮肌炎有顯著的治療效果[34]，提示通過白介素受體拮抗劑等生物制劑下調(diào)白癜風(fēng)患者血清中白細(xì)胞介素的水平，可能使白癜風(fēng)患者皮損復(fù)色的成功率提高。但是各白細(xì)胞介素之間并不是相互孤立的，它們或協(xié)調(diào)合作或相互抑制，構(gòu)成一個(gè)密切的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，并通過自分泌或旁分泌方式，直接或間接參與免疫反應(yīng)，引起黑素細(xì)胞的損傷及黑素合成障礙,上述發(fā)現(xiàn)不僅讓我們對白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及治療方向有了更深層的認(rèn)識，同時(shí)亦提示我們開展免疫治療這一新方向?qū)⒚媾R更多的難題。

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（2015-10-25收稿）

R75.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.023

鄧映（1990-），女，研究生。E-mail:dengying200929@sina.com