袁平戈

（重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所、《中華肝臟病雜志》編輯部，中國重慶400010）

瞬時彈性成像技術(shù)在肝癌預(yù)測、診斷中的應(yīng)用

袁平戈

（重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所、《中華肝臟病雜志》編輯部，中國重慶400010）

癌；肝細胞；診斷；瞬時彈性成像技術(shù)

2015年全國腫瘤中心公布了中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)：2012年我國登記報告肝癌患者36.6萬例，死亡32.1萬例，是各種癌癥發(fā)病和死亡的第三位和第二位。中國是乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染的高發(fā)區(qū)，慢性乙型肝炎患者經(jīng)有效抗病毒治療能減少但不能完全消除原發(fā)性肝細胞肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的發(fā)生。Poynard等[1]對1434例慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis，CHB）患者隨訪10年，認為：CHB患者雖然獲得病毒學(xué)應(yīng)答，整體肝硬化發(fā)生率仍會增加，5.8%的患者仍患HCC。早期預(yù)測和診斷HCC，對患者預(yù)后至關(guān)重要，是國內(nèi)外學(xué)者十分關(guān)心的課題?，F(xiàn)就瞬時彈性成像技術(shù)在肝癌預(yù)測、診斷中的應(yīng)用進展介紹如下。

1 肝臟瞬時彈性成像技術(shù)的工作原理

肝臟瞬時彈性成像技術(shù)(Transient elastography，TE)的工作原理是通過超聲波測量剪切波在肝組織中的傳播速度來推算其硬度。剪切波是低頻聲波（50 Hz），在組織中的傳播速度為1～10 m/s，不同硬度組織中的傳播速度不同，硬度越高，傳播速度越快，傳播速度可衡量組織的硬度。超聲波為高頻聲波（2.5 MHz），在組織中的傳播速度為1 500 m/s以上，超聲波可以用以捕捉剪切波的傳播過程，計算剪切波的傳播速度，剪波速度可轉(zhuǎn)化計算成肝臟硬度，單位是千帕斯卡（kPa），從而判斷肝纖維化程度，具有無創(chuàng)、無痛、快速、安全、易學(xué)、操作簡便、重復(fù)性好、客觀定量的特點。正確解讀TE結(jié)果需要考慮以下因素：四分位距（IQR）/中位數(shù)（＜30%），血清轉(zhuǎn)氨酶水平（＜5倍ULN），BMR（＞30 kg/m2,或皮膚到肝包膜距離＞25 mm時,使用XL探頭），無肝外膽汁淤積，無右心衰或其他原因引起肝臟淤血，無持續(xù)過量的酒精攝入[2]。

TE在中國常用設(shè)備有法國研發(fā)的FibroScan（FS）和清華大學(xué)研發(fā)的FibroTouch（FT）。經(jīng)國內(nèi)多家三甲醫(yī)院驗證：FS與FT診斷性能相似，F(xiàn)T比FS成功率高、操作時間短，且不需要更換探頭[3-6]。2013年來TE迅速得到了全球主要醫(yī)學(xué)臨床指南的認可。我國于2013年公布了“肝臟瞬時彈性成像技術(shù)專家共識”，2014年澳大利亞肝病學(xué)會專家達成共識：“瞬時彈性成像在慢性病毒性肝炎中的應(yīng)用建議”（以下簡稱ALA共識），2015年歐洲肝病學(xué)會與拉丁美洲肝病學(xué)會（EASL-ALEH）發(fā)布了“無創(chuàng)傷檢查評估肝臟疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后臨床指南”(以下簡稱EASL-ALEH指南)[2,7-8]。TE檢測肝臟硬度開始主要用于評估肝纖維化、肝硬化，目前已用于慢性乙型、丙型肝炎病情評估、是否需要治療及評價療效、預(yù)測患者預(yù)后、對肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測、在脂肪性肝病、藥物性肝損害、自身免疫性肝病中的應(yīng)用和在肝癌（HCC)預(yù)測中的應(yīng)用[9]。

2 TE在肝癌預(yù)測、診斷中的應(yīng)用

TE可獨立預(yù)測慢性肝病患者的結(jié)局，以便開展最佳的預(yù)防性管理策略[10]。EASL-ALEH指南[2]指出：對于基線肝臟硬度檢測（liver stiffness measure, LSM）較高或有共存疾病的患者，每1～2年復(fù)查TE可能有助于識別和治療更具有侵襲性的疾病狀態(tài)。ALA共識[7]指出：實際上，LSM在評估死亡、肝功能失代償、門靜脈高壓并發(fā)癥及HCC等方面的價值可能優(yōu)于其在鑒別早期肝纖維化方面的價值。使用TE檢測肝硬度(LSM)可以評估發(fā)展HCC的風(fēng)險。Seo等[11]觀察了381例CHB患者，均經(jīng)肝活體組織檢查，并定期檢測TE、超聲和甲胎蛋白，LSM值分為3組：＜8.8 kPa、8.8 kPa～13 kPa和＞13 kPa。平均隨訪期為48.1個月,34例(8.9%)患者發(fā)生HCC，HCC的累積發(fā)生率與LSM值升高顯著相關(guān)，風(fēng)險比1.041,P＜0.001，認為LSM值是預(yù)測CHB患者發(fā)生HCC獨立指標(biāo)。徐斌等[12]探討甲胎蛋白陰性（AFP≤20 ng/ mL）的慢性乙型病毒性肝炎患者中LSM值與HCC發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系。81例患HCC的CHB患者作為觀察組，253例CHB患者為對照組。LSM中位數(shù)值觀察組患者為12.0 kPa，對照組患者為8.4 kPa，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；二分類Logistic回歸分析表明年齡、性別、LSM值分別為HCC發(fā)生的獨立性預(yù)測因素（OR=1.053、2.432、6.803）；LSM值＜10 kPa、10.1～15 kPa、15.1～25 kPa、＞25 kPa時，HCC發(fā)生的特異性似然比（SSLR）值分別為0.67、1.02、1.44、3.98，認為LSM值可在AFP陰性的CHB患者中提示HCC發(fā)生的風(fēng)險。Kim等[13]對2876例CHB無臨床肝硬化患者作TE檢測，平均隨訪時間48.9個月，結(jié)果顯示：TE可以識別CHB亞臨床肝硬化患者患HCC的風(fēng)險。Feier等[14]對丙型肝炎肝硬化患者進行配對研究，患者均檢測LSM、內(nèi)窺鏡、肝臟成像和肝功能檢查。LSM平均值：發(fā)生肝癌患者為42 kPa，丙型肝炎肝硬化無肝癌組為27 kPa，高LSM值與肝細胞癌的發(fā)生相關(guān)。對影響因素進行多元線性回歸分析，診斷HCC的AUC為0.86，LSM的貢獻明顯大于AFP，該研究顯示肝臟腫瘤大小與LSM的相關(guān)性良好（r=0.77），與AFP相關(guān)性一般（r=0.42）。

Masuzaki等[15]研究顯示：LSM值為10.1～15.0 kPa，HCC發(fā)生的危險比為16.7;LSM值為15.1～20.0 kPa，危險比為20.9；LSM值為20.1～24.9 kPa，危險比為25.6；LSM值＞25.0 kPa，危險比為45.5。Jung等[16]報道當(dāng)LSM值＞8.0 kPa，其肝癌發(fā)生風(fēng)險顯著增加；LSM值在8.1～13.0 kPa，HCC發(fā)生的危險比為3.07；LSM值13.1～18.0kPa，危險比為4.68; LSM值18.1～23.0 kPa，危險比為5.55;LSM值＞23.0 kPa，危險比為6.60，認為肝臟硬度與肝癌有關(guān)。日本報告，與LSM＜10 kPa相比，LSM處于10～15、15～20、20～25和＞25 kPa時肝癌的發(fā)生風(fēng)險分別增加17、21、26和45倍[7]。Wang等[17]對198例慢性丙型肝炎患者每隔3～12個月進行1次FS測量和肝活組織檢查，以肝活組織檢查作為診斷肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)。發(fā)現(xiàn)初次檢查時LSM＞24 kPa、12～24 kPa和＜12 kPa的慢性丙型肝炎患者在5年內(nèi)發(fā)展為HCC的比例分別為45.1%、9.5%和0.9%。多因素分析結(jié)果表明LSM＞24 kPa和12～24 kPa的患者發(fā)展為HCC的風(fēng)險較高，風(fēng)險比（HR）分別為24.6和11.7。該研究表明，初始LSM值與慢性肝炎患者發(fā)展為HCC的風(fēng)險緊密相關(guān)，F(xiàn)S對于早期診斷HCC有積極的意義,TE的LSM值可在AFP陰性的CHB患者中提示HCC發(fā)生的風(fēng)險。

3 TE預(yù)測模型在肝癌預(yù)測、診斷中的應(yīng)用

Shin等[18]建立了相關(guān)的預(yù)測模型LSPS=LSM×脾臟直徑／血小板計數(shù)。227例CHB患者，均作肝活檢和LSM檢查測量，在隨訪期間(中位數(shù)為61個月),有18例發(fā)生HCC。結(jié)果顯示：LSPS預(yù)測模型首次被證實可以預(yù)測門靜脈高壓相關(guān)的肝硬化并發(fā)癥，同樣可預(yù)測HCC的發(fā)生風(fēng)險。

2015年4月EASL年會上Lens報告用連續(xù)檢測TE和纖維化血清模型（APRI、FIB-4、Forns），來評估慢性丙型肝炎患者的預(yù)后。研究納入696例患者，基線TE（BL-TE）平均為6.5 kPa，中位數(shù)隨訪時間為6.4年。計算平均每年增長的肝臟彈性數(shù)值DeltaTE (DTE)，DTE=隨訪時TE-BLTE/年。研究結(jié)果顯示：3年后547例（78%）作TE，患者平均DTE為0.06 kPa/年；發(fā)生肝硬化患者DTE為0.89 kPa/年；無肝硬化患者DTE為0.02 kPa/年。5年后，528例（76%）患者作新的評估，中位DTE為0.07 kPa/年；發(fā)生肝硬化患者為0.37 kPa/年；未發(fā)生肝硬化患者為0.05 kPa/年。Cox回歸分析顯示：BL-TE≥7 kPa和高DTE與肝硬化、肝細胞癌發(fā)生有關(guān)。Chon等[19]用年齡-脾臟-血小板比值指數(shù)（ASPI）和LSM-脾臟-血小板指數(shù)（LSPI），預(yù)測肝癌和肝功能失代償。在1126例CHB患者中，隨訪30.7個月后，出現(xiàn)肝癌63例、肝功能失代償者68例。LSM和LSPI檢測預(yù)測肝癌和肝功能失代償發(fā)展的準(zhǔn)確率遠遠高于ASPI。多變量分析：LSM是肝癌和肝功能失代償進展的獨立預(yù)測因子。Lee等[20]研究顯示：LSM值有助于預(yù)測獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答（CVR）的乙型肝炎患者將來發(fā)生肝臟相關(guān)事件（LRE）的風(fēng)險。190例CHB患者隨訪期間，25例（13.1%）發(fā)生LRE。LSM值與＜8 kPa相比，8～13 kPa和＞13 kPa者發(fā)生LRE風(fēng)險顯著增加。將LSM值代替HBV DNA水平并入REACH-B評分模型，可提高慢性的預(yù)測價值。TE值結(jié)合年齡、Alb、血清HBV定量等指標(biāo)建立的LSM-HCC評分，預(yù)測CHB患者3年、5年HCC發(fā)生的AUC可分別達到0.89及0.83。LSM-HCC評分：0～10分：發(fā)生HCC的風(fēng)險較低；11～30分:有較高風(fēng)險發(fā)生HCC。HCC患者的LSM值動態(tài)變化與HCC風(fēng)險水平相一致：逐漸降低的LSM值意味著HCC風(fēng)險降低，而持續(xù)的較高水平LSM值顯示更高HCC風(fēng)險[21-22]。

目前對于TE診斷HCC的理想診斷界值仍沒有達成統(tǒng)一，診斷HCC的范圍為12～53.7kPa[10,23-24]。當(dāng)診斷界值為12 kPa，其診斷HCC的靈敏度和特異度分別為69.8%、69.6%；當(dāng)診斷界值為24 kPa，靈敏度有所下降，但特異度超過90%；診斷界值為38.5 kPa時，靈敏度為73.8%，特異度為96.2%，AUC達到0.86[23]。Kuo等[24]報道LSM、甲胎蛋白、血小板、總膽紅素和APRI評分系統(tǒng)診斷肝癌的AUC分別為0.736、0.733、0.594、0.579、0.532，TE診斷HCC的準(zhǔn)確性明顯高于血小板、總膽紅素和APRI。但由于TE診斷HCC受BMI、炎癥等因素的影響，因此用TE診斷HCC時應(yīng)與臨床、血清學(xué)及影像學(xué)相結(jié)合，綜合評估患者病情。

4 TE檢測在評估肝癌預(yù)后中的應(yīng)用

Wong等[25]報道，當(dāng)LSM值≥12.0 kPa時預(yù)測HCC手術(shù)后并發(fā)癥的靈敏度和特異度分別為85.7%和72%。Jung等[26]報道，LSM值≥13.4 kPa的HCC患者手術(shù)后復(fù)發(fā)危險比高至1.925。Cescon等[27]對92例肝癌患者進行觀察，檢測成功的90例中有28.9%發(fā)生術(shù)后肝衰竭(PLF)，分析發(fā)生與未發(fā)生PLF組間差異可得出：LSM值≥15.7 kPa是發(fā)生PLF的風(fēng)險因素(AUROC：0.865，95%CI：0.776～0.928，靈敏度96.1%，特異度68.7%，陽性預(yù)測值55.6%，陰性預(yù)測值97.8%，陽性似然比3.08，陰性似然比0.056)，LSM值＜14.8 kPa的患者無一例發(fā)生PLF。

Lee等[28]利用TE預(yù)測新創(chuàng)肝癌射頻消融術(shù)(RFA)術(shù)后復(fù)發(fā)，分析了111例接受RFA肝癌患者，LSM的平均值是21.2 kPa。在隨訪期間(平均22.4個月),47例(42.3%)患者肝癌復(fù)發(fā)和18例(16.2%)死亡?；颊週SM值＞13.0 kPa RFA后復(fù)發(fā)風(fēng)險大大提高,風(fēng)險比為3.115(95%CI：1.238～7.842,P＜0.05)。此外,LSM值獨立預(yù)測RFA后病死率,風(fēng)險比為9.834 (95%CI：1.148～84.211,P＜0.05)。表明LSM值是一個有用的預(yù)測RFA后復(fù)發(fā)和總生存期。

Jung等[29]建立HCC患者手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的預(yù)測模型。有139名患者作最后分析,平均隨訪24.5個月，44例復(fù)發(fā)。肝癌復(fù)發(fā)預(yù)測模型使用LSM值,炎癥活動度Ⅱ～Ⅲ級,存在多個腫瘤,和吲哚菁綠保留率在15 min AUROC為0.724(95%CI：0.632～0.816)。相關(guān)系數(shù)為0.873(P＜0.001)。認為LSM值預(yù)測模型可以估計HCC患者手術(shù)切除后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。丁元等[30]研究成人肝移植術(shù)后應(yīng)用TE評估受肝者早期預(yù)后的價值。43例肝移植受者術(shù)后第1 d第7 d檢測LSM，每個時點將受者各分為LSM＞16 kPa組(高LSM組)和LSM＜16 kPa組(低LSM組)，比較兩組受者問住重癥監(jiān)護室(ICU)時間、住院時間及嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果術(shù)后第1 d和第7 d高LSM組受者嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率均高于低LSM(78.57%和27.59%，P=0.002；70.00%和36.36%，P=0.061)。認為檢測肝臟LSM與肝移植受者術(shù)后肝腎功能有一定關(guān)聯(lián)，對肝移植后早期預(yù)后可能有預(yù)測價值。

Gherlan教授[31]2015年指出：許多研究表明,使用TE可以預(yù)測肝硬化并發(fā)癥的存在:門靜脈高壓食管靜脈曲張的存在(甚至出血的風(fēng)險)和肝細胞癌。這些都是臨床醫(yī)生的真正任務(wù),預(yù)測患者的結(jié)果并幫助治療決策。TE在肝臟疾病的檢測不僅僅是一個工具,它是你手中的水晶球,一個熟練的臨床醫(yī)生可以揭示患者的未來,并可以幫助改善這一未來。

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（2016-7-30收稿）

R445.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.008

袁平戈,E-mail：ypg1937@126.com