黃天宇綜述，鄒永根審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院：骨傷（矯形、兒骨、手外）科，四川瀘州646400）

組織工程移植物對(duì)周圍神經(jīng)修復(fù)再生的研究進(jìn)展

黃天宇綜述，鄒永根審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院：骨傷（矯形、兒骨、手外）科，四川瀘州646400）

神經(jīng)支架；種子細(xì)胞；生長(zhǎng)因子；組織工程；周圍神經(jīng)修復(fù)

周圍神經(jīng)損傷是創(chuàng)傷骨科中常見的多發(fā)病之一，多見于四肢部位，主要由于周圍神經(jīng)受到牽拉、擠壓、銳器切割及物理化學(xué)反應(yīng)，致使神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能受損，從而導(dǎo)致患肢感覺及運(yùn)動(dòng)功能障礙及缺失[1]。目前，自體神經(jīng)移植被認(rèn)為是治療外周神經(jīng)損傷的金標(biāo)準(zhǔn)。但是長(zhǎng)節(jié)段（＞30mm）神經(jīng)缺損，一直是醫(yī)學(xué)界亟待解決的難題之一。研究表明[2]，雖然周圍神經(jīng)具有一定的再生的能力，但由于這種再生能力的效能較低，容易被周圍的疤痕阻擋，使再生軸突分散而形成神經(jīng)瘤，阻止神經(jīng)修復(fù)。近年來組織工程的發(fā)展，目前神經(jīng)支架、種子細(xì)胞以及生長(zhǎng)因子在周圍神經(jīng)損傷修復(fù)治療中起著巨大作用。組織工程移植物一般由三部分構(gòu)成：神經(jīng)支架、種子細(xì)胞和生長(zhǎng)因子，其中神經(jīng)支架作為種子細(xì)胞和生長(zhǎng)因子的載體，是組成神經(jīng)損傷修復(fù)微環(huán)境的主要結(jié)構(gòu)。與其他的組織工程材料一樣，組織工程神經(jīng)移植物將神經(jīng)支架、種子細(xì)胞、神經(jīng)生長(zhǎng)因子結(jié)合起來，作為構(gòu)成神經(jīng)再生微環(huán)境的重要成分，將功能性種子細(xì)胞植入神經(jīng)支架中修復(fù)神經(jīng)缺損往往能達(dá)到類似于自體神經(jīng)移植的良好修復(fù)效果。

1 神經(jīng)支架

理想的神經(jīng)支架，應(yīng)具備適宜的生物及理化性質(zhì)，包括生物相容性、生物降解力、滲透率以及生物力學(xué)特性，其結(jié)構(gòu)構(gòu)建和性能改進(jìn)是制約周圍神經(jīng)缺損修復(fù)的關(guān)鍵問題，其組成結(jié)合及內(nèi)部微結(jié)構(gòu)是影響組織工程移植物修復(fù)長(zhǎng)節(jié)段神經(jīng)損傷的關(guān)鍵因素。

1.1 自體非神經(jīng)材料

目前臨床上主要采用的是自體移植，主要應(yīng)用的材料為血管或肌肉，以血管材料為主。血管組織，由于其自身的管狀結(jié)構(gòu)，擁有良好的通透性和組織相容性，對(duì)于修復(fù)短神經(jīng)缺損方面有著不錯(cuò)療效[3]，但由于其生物力學(xué)性質(zhì)尤其是抗壓性質(zhì)較弱，在長(zhǎng)節(jié)段缺損的修復(fù)當(dāng)中會(huì)出現(xiàn)塌陷的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致再生神經(jīng)無法穿越缺損長(zhǎng)向遠(yuǎn)端。研究顯示[4]，將事先剪碎的神經(jīng)組織碎片填入靜脈血管組織當(dāng)中，不僅對(duì)支架起到了支撐作用，且其本身就對(duì)神經(jīng)組織，對(duì)軸突的再生也起到了促進(jìn)的作用，從而獲得了不錯(cuò)的療效。此外，利用肌肉組織作為神經(jīng)支架修復(fù)神經(jīng)缺損也獲得了不錯(cuò)的效果，但與其他材料相比，并無明顯的優(yōu)勢(shì)。

1.2 可降解天然大分子材料

天然可降解的大分子材料主要是指―來源于生物或自然界，經(jīng)過人工提純或處理的一類大分子材料，主要包括膠原，殼聚糖，玻璃質(zhì)酸等。迄今為止，已有多種膠原為主制備的神經(jīng)支架產(chǎn)品面世，如NeuroMatrix、Neuroflex、NeuraGen，均通過美國FDA認(rèn)證，并已投入臨床中使用[5]。近年來，有研究顯示膠原神經(jīng)導(dǎo)管的修復(fù)較粗的神經(jīng)損傷效果仍不甚理想，并且單純由膠原組成的神經(jīng)導(dǎo)管其降解率較高，導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)再生不能完整的支持。因此，膠原神經(jīng)導(dǎo)管對(duì)于大規(guī)模的臨床應(yīng)用仍不現(xiàn)實(shí)。與粘多糖有著相似的分子結(jié)構(gòu)的殼聚糖，有研究顯示各種新型配方及工藝的殼聚糖神經(jīng)導(dǎo)管在外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷中使用，并有著不錯(cuò)的效果。而絲心蛋白，由于其免疫原性低，且有不錯(cuò)的神經(jīng)組織生物相容性以及降解率，近年來在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越廣泛。研究顯示[6-7]，絲心蛋白制備的神經(jīng)移植物在大鼠的坐骨神經(jīng)缺損的治療當(dāng)中可以有效促進(jìn)神經(jīng)的再生。此外，海藻酸鹽，玻璃質(zhì)酸，角蛋白等材料同樣具備良好的生物相容性，無毒性及降解率，以其為基礎(chǔ)制備的神經(jīng)導(dǎo)管已報(bào)道在神經(jīng)再生中起到不錯(cuò)的效果。在神經(jīng)導(dǎo)管的制備中，通常利用交聯(lián)的方法來提高其物理和生物性質(zhì)，已有報(bào)道不同成分聯(lián)合應(yīng)用制備的導(dǎo)管，如膠原-殼聚糖，殼聚糖-海藻酸鹽，殼聚糖-絲心蛋白神經(jīng)導(dǎo)管已廣泛使用于外周神經(jīng)損傷后的神經(jīng)再生當(dāng)中。

1.3 人工合成材料

由于人工材料其可調(diào)控的理化性質(zhì)，近年來已成為一個(gè)新興的材料用于神經(jīng)導(dǎo)管的制備。為了克服不可降解人工合成材料的各種缺點(diǎn)，越來越多研究者開始對(duì)可降解人工合成材料進(jìn)行研究。此類材料主要包括聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）、聚乙酸內(nèi)酯（PCL）、聚乙醇酸（PGA）等。以此類材料制備的神經(jīng)導(dǎo)管已經(jīng)獲得了美國FDA組織的認(rèn)證，并應(yīng)用于臨床當(dāng)中[8]。一個(gè)理想的神經(jīng)導(dǎo)管還需要有良好的導(dǎo)電性，以使突觸部位產(chǎn)生的電信號(hào)得以傳導(dǎo)，促進(jìn)神經(jīng)再生，因此聚吡咯、聚丙胺及聚噻吩等材料也用于制作神經(jīng)導(dǎo)管[9-10]。隨著研究的深入，越來越多的物質(zhì)被作為神經(jīng)支架的制備材料，將這些材料聯(lián)合應(yīng)用制備的神經(jīng)導(dǎo)管兼?zhèn)涠喾N材料的有點(diǎn)，可進(jìn)一步提高其促進(jìn)神經(jīng)的再生的功效，應(yīng)用前景廣闊。

2 種子細(xì)胞

對(duì)于缺損長(zhǎng)度＜30 mm，神經(jīng)支架的使用在不同程度取得了一定的成功。但當(dāng)神經(jīng)損傷長(zhǎng)度超過了一定范圍，單獨(dú)使用神經(jīng)支架，由于支架內(nèi)缺乏功能細(xì)胞的支持，導(dǎo)致神經(jīng)再生受到了阻礙[11]。植入神經(jīng)支架中的功能性種子細(xì)胞可以分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)分子，為神經(jīng)的再生上提供了有利的微環(huán)境，進(jìn)一步加速了神經(jīng)的再生。

2.1 嗅鞘細(xì)胞

嗅鞘細(xì)胞（OECs）是一種特殊的膠質(zhì)細(xì)胞，具有神經(jīng)營養(yǎng)、抑制膠質(zhì)增生、瘢痕形成、成髓鞘等作用。它的特點(diǎn)在于，不僅在成熟期仍具有神經(jīng)再生能力，同時(shí)還能釋放多種神經(jīng)生長(zhǎng)因子，被認(rèn)為是髓鞘化能力最強(qiáng)的膠質(zhì)細(xì)胞。由于嗅鞘細(xì)胞是目前所發(fā)現(xiàn)的為數(shù)不多可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)再生的細(xì)胞，且是目前唯一具備終生神經(jīng)再生能力的細(xì)胞[12]，其在中樞神經(jīng)損傷的修復(fù)當(dāng)中有著非常廣泛的應(yīng)用。由于其能使軸突具遷徙性，因此將嗅鞘細(xì)胞植入神經(jīng)支架內(nèi)修復(fù)長(zhǎng)節(jié)段缺損取得了不錯(cuò)的療效[13]。盡管中樞神經(jīng)損傷后植入嗅鞘細(xì)胞以促進(jìn)神經(jīng)再生已在臨床中廣泛使用，并有著不錯(cuò)的效果，但其在周圍神經(jīng)的使用仍處于試驗(yàn)階段，并沒有投入臨床的使用。盡管目前嗅鞘細(xì)胞修復(fù)外周神經(jīng)損傷的作用機(jī)制仍不甚明了，但越來越多的研究已將關(guān)注點(diǎn)放于此，在未來使其發(fā)揮其最大的效能。

2.2 雪旺細(xì)胞

雪旺細(xì)胞（SCs），在維持神經(jīng)元的存活與功能上起到重要的作用。在神經(jīng)損傷后，SCs直接參與形成有髓神經(jīng)纖維的髓鞘，同時(shí)還參與無髓神經(jīng)纖維束膜結(jié)構(gòu)的形成。它還分泌各種生長(zhǎng)因子，如神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等。因此，雪旺細(xì)胞成為了外周神經(jīng)再生中首選且應(yīng)用最廣泛的種子細(xì)胞[14]。盡管雪旺細(xì)胞目前被看作是周圍神經(jīng)損傷中最好的功能性種子細(xì)胞，也有學(xué)者[15]表明，雪旺細(xì)胞并沒有在修復(fù)長(zhǎng)節(jié)段缺損時(shí)并沒有表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)。在周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)中，它與嗅鞘細(xì)胞一樣可以促進(jìn)軸突的再生，但在修復(fù)長(zhǎng)節(jié)段的缺損時(shí)不具有嗅鞘細(xì)胞的能力。另外，許多神經(jīng)支架的材料對(duì)雪旺細(xì)胞的相容性并沒有那么完美[16]。因此在某種程度上限制了其在神經(jīng)再生中的應(yīng)用，因此目前最大的問題仍是如何最大限度的發(fā)揮雪旺細(xì)胞在神經(jīng)組織工程學(xué)中的效用。

2.3 神經(jīng)干細(xì)胞

神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）主要來源于神經(jīng)系統(tǒng)，是一個(gè)具有多向分化性的多能細(xì)胞。其主要具備分化以下三種細(xì)胞的能力：神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，在細(xì)胞損傷時(shí)，它可無限增殖，有利于神經(jīng)的再生。除了其多方向分化能力外，它還具備較高可塑性、高遷移性、低免疫原性以及易于在體外分離培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)，使神經(jīng)干細(xì)胞成為組織工程神經(jīng)移植物中一個(gè)很好的種子細(xì)胞[17]。有研究將神經(jīng)干細(xì)胞植入殼聚糖神經(jīng)支架中修復(fù)家兔面神經(jīng)10 mm缺損時(shí)，獲得了與自體神經(jīng)移植類似的療效。另有學(xué)者[18]發(fā)現(xiàn)，將神經(jīng)干細(xì)胞植入神經(jīng)支架修復(fù)神經(jīng)損傷后，部分神經(jīng)干細(xì)胞分化成類似于雪旺細(xì)胞的細(xì)胞，在周圍神經(jīng)再生中發(fā)揮了類似雪旺細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)再生的作用。但由于其在體內(nèi)存活率低，難誘導(dǎo)等缺陷，同時(shí)制約了它在神經(jīng)組織工程學(xué)中的應(yīng)用。

2.4 胚胎干細(xì)胞

胚胎干細(xì)胞，具有無限性增殖，自我更新能力強(qiáng)，多向性分化等特點(diǎn)，可在生長(zhǎng)因子的刺激下，激發(fā)其分化潛能。對(duì)胚胎干細(xì)胞的研究，主要致力于中樞神經(jīng)損傷的修復(fù)中，其在周圍神經(jīng)損傷中的使用還有大片空白。有研究[19]表明，在周圍神經(jīng)損傷的病例中，將由胚胎干細(xì)胞分化而來的神經(jīng)元細(xì)胞移植入去神經(jīng)化的肌肉中可取代由于損傷而缺失的神經(jīng)元，并可有效的防止由于失去神經(jīng)支配而造成的肌肉萎縮。Cui等[20]發(fā)現(xiàn)，在利用胚胎干細(xì)胞修復(fù)10 mm大鼠坐骨神經(jīng)缺損時(shí)，胚胎細(xì)胞分化成髓鞘細(xì)胞，并存活了三個(gè)月以上，使再生的神經(jīng)干恢復(fù)成原來的直徑。有報(bào)道，將胚胎干細(xì)胞源性的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元移植入橫斷的脛神經(jīng)內(nèi)不僅促進(jìn)了神經(jīng)的再生，還衰減了去神經(jīng)化導(dǎo)致的肌肉萎縮。將胚胎干細(xì)胞源性的神經(jīng)元細(xì)胞植入神經(jīng)支架為功能性種子細(xì)胞的選擇帶來了新的方案，促進(jìn)了神經(jīng)的再生。

3 生長(zhǎng)因子

在神經(jīng)損傷后，局部生長(zhǎng)因子在調(diào)整各型細(xì)胞存活、增殖、遷移、分化方面起到了一個(gè)至關(guān)重要的作用[21]。各種研究證明，當(dāng)周圍神經(jīng)受到損傷，遠(yuǎn)端神經(jīng)細(xì)胞分泌的各類生長(zhǎng)因子對(duì)軸突的再生起到支持的作用，但由于細(xì)胞所分泌的生長(zhǎng)因子水平隨時(shí)間推移而下降，因此這種支持作用并不能持續(xù)很久[22]。因此，如何讓生長(zhǎng)因子緩慢釋放成為了現(xiàn)今研究的重點(diǎn)。

3.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子

在正常的周圍神經(jīng)里，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）一直處于一個(gè)較低的水平，而在神經(jīng)損傷后神經(jīng)干遠(yuǎn)端其表達(dá)有所上調(diào)。近年來，經(jīng)過多項(xiàng)研究證明神經(jīng)生長(zhǎng)因子因?yàn)槠錉I養(yǎng)神經(jīng)元、促進(jìn)新生軸突成熟、促進(jìn)神經(jīng)再生的能力被廣泛認(rèn)知[23]。Cragg等[24]將神經(jīng)生長(zhǎng)因子填充入神經(jīng)導(dǎo)管橋接大鼠坐骨神經(jīng)缺損后發(fā)現(xiàn)，其增加了有髓軸突的數(shù)目，髓鞘的厚度，加速了新生神經(jīng)的成長(zhǎng)，從而促進(jìn)了損傷神經(jīng)的再生，在后續(xù)研究中也取得了部分成果。然而，也有一些研究提出，當(dāng)將神經(jīng)生長(zhǎng)因子填充神經(jīng)支架后，它可能會(huì)從神經(jīng)支架內(nèi)滲出，亦或是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的失活，從而無法達(dá)到預(yù)期的效果[25]。上述結(jié)果無論從正面或是側(cè)面都應(yīng)證了緩釋神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)于外周神經(jīng)再生是非常重要的。目前，NGF是神經(jīng)再生領(lǐng)域應(yīng)用最多的生長(zhǎng)因子，許多學(xué)者都以體內(nèi)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平作為評(píng)定損傷后神經(jīng)再生程度的指標(biāo)之一。

3.2 神經(jīng)營養(yǎng)素-3，神經(jīng)營養(yǎng)素-4/5

神經(jīng)營養(yǎng)素-3（NT-3）能支持神經(jīng)元的存活，生長(zhǎng)及分化，并促進(jìn)神經(jīng)突觸的形成[26]。有研究[27]將NT-3搭載于纖連蛋白植入大鼠10 mm坐骨神經(jīng)缺損中，明顯的增加了有髓軸突的數(shù)目，促進(jìn)了神經(jīng)的再生。將NT-3植入PHEMAMMA制備的導(dǎo)管中，修復(fù)大鼠坐骨神經(jīng)缺損，移植后8周組織形態(tài)學(xué)分析表明，植入NT-3組的修復(fù)效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。盡管神經(jīng)營養(yǎng)素-4/5（Neurotrophin-4/5,NT-4/5）相關(guān)的研究十分有限，但仍有研究表明其在坐骨神經(jīng)損傷后的修復(fù)中起到了促進(jìn)的作用。

3.3 膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）最初源于大鼠B49膠質(zhì)瘤細(xì)胞系，具有促進(jìn)中腦多巴胺能神經(jīng)元等多種神經(jīng)元集群的存活。有研究[28]將其與NGF搭載于神經(jīng)支架中修復(fù)大鼠15 mm坐骨神經(jīng)缺損時(shí)并與NGF作比較，發(fā)現(xiàn)其對(duì)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)元的再生起到了促進(jìn)作用，且其作用甚至優(yōu)于NGF。另有研究[29]將GDNF搭載于不同神經(jīng)支架中，均得到了不錯(cuò)的效果。此外，Petel將GDNF-層粘連蛋白混合殼聚糖制備神經(jīng)導(dǎo)管，發(fā)現(xiàn)其與天然生物材料之間有著很好的生物相容性，并在大鼠坐骨神經(jīng)缺損模型中明顯促進(jìn)了外周神經(jīng)的再生。

3.4 其他生長(zhǎng)因子和活性物質(zhì)

除了上述主要促進(jìn)生長(zhǎng)因子之外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGFs）等，都在不同研究中被證實(shí)具備促進(jìn)神經(jīng)再生，保護(hù)組織生長(zhǎng)，對(duì)中樞及周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)起到一定的作用。隨著科技的進(jìn)步，更多的生長(zhǎng)因子會(huì)被發(fā)現(xiàn)，并發(fā)揮重要的作用。

4 總結(jié)與展望

隨著研究的深入，單一要素的應(yīng)用不足以使其促神經(jīng)再生的效用最大化，從早期的人造管狀神經(jīng)支架，到現(xiàn)如今組織工程神經(jīng)移植物，通過對(duì)神經(jīng)支架成分的篩選，內(nèi)部結(jié)構(gòu)的優(yōu)化；對(duì)新型功能性種子細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)與評(píng)估；對(duì)生長(zhǎng)因子的研究，以及上述要素的聯(lián)合應(yīng)用，人工神經(jīng)移植物已廣泛的應(yīng)用于中樞及外周神經(jīng)缺損的治療當(dāng)中，不僅有著不錯(cuò)的療效，部分還已投入到臨床使用當(dāng)中。然而目前的人工神經(jīng)還存在著各種缺點(diǎn)，如其臨床應(yīng)用局限性較高，主要面臨以下兩個(gè)問題：①如何增加受損神經(jīng)元的存活以及為神經(jīng)突的增生建立良好的微環(huán)境；②如何幫助再生軸突提供有效的導(dǎo)向性，達(dá)到靶器官。組織工程學(xué)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域還有很長(zhǎng)的路要走，解決這些問題，有助于更好地將其利用到神經(jīng)再生領(lǐng)域當(dāng)中。

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（2016-03-23收稿）

R651.3

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.027

黃天宇（1990-），男，碩士生。E-mail：554294060@qq.com