俞雅晴綜述，左懷全審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，四川瀘州646000）

乳腺癌21基因檢測研究進(jìn)展

俞雅晴綜述，左懷全審校

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院乳腺外科，四川瀘州646000）

21基因檢測；乳腺癌RS評(píng)分；研究進(jìn)展

乳腺癌已成為威脅女性健康最常見的癌癥之一，隨著對(duì)乳腺癌的進(jìn)一步研究，其治療模式發(fā)生了巨大的變化。目前的治療模式為在手術(shù)的基礎(chǔ)上，輔以放療、化療、內(nèi)分泌治療或聯(lián)合治療。那么，面對(duì)不同的患者，臨床醫(yī)師該如何選擇最適合患者腫瘤特性的治療方案呢？隨著基因技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們將目光轉(zhuǎn)向了臨床分子生物學(xué)研究中的“基因表達(dá)譜”上，乳腺癌的研究可以說是最早啟動(dòng)的一批癌癥研究項(xiàng)目。目前已有數(shù)個(gè)分子檢測項(xiàng)目被用于乳腺癌的預(yù)后預(yù)測，如Prosigna，Adjuvant Online，MammaPrint，EndoPredict，Breast Cancer Index。21基因檢測從中脫穎而出，成為美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）及美國國立綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南唯一推薦使用的基因檢測項(xiàng)目。21基因檢測不僅能預(yù)測雌激素受體陽性的早期乳腺癌患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而且還能評(píng)估患者是否需要接受化療以及接受化療后的獲益情況[1-2]。本文就21基因檢測的內(nèi)容及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 21基因檢測及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分簡介

1.1 21基因檢測

21基因檢測是對(duì)乳腺癌患者的腫瘤組織中一組特異性基因的表達(dá)水平進(jìn)行定量檢測，再將基因表達(dá)通過計(jì)算公式轉(zhuǎn)化為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，并根據(jù)評(píng)分對(duì)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)后預(yù)測及治療提供指導(dǎo)信息的一種檢測方法。21基因檢測最早是由Paik等[2-3]提出，他們應(yīng)用RT-PCR技術(shù)對(duì)NSABP（美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組）B-14研究中的患者腫瘤組織標(biāo)本進(jìn)行基因篩選，并參考相關(guān)文獻(xiàn)及基因數(shù)據(jù)庫，最終從中選出21個(gè)與乳腺癌患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)相關(guān)的基因。該檢測使用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的方法檢測了多個(gè)分子生物學(xué)指標(biāo)，克服了分子生物學(xué)標(biāo)志物檢測方法和檢測標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的弊病[4]。近年來，許多大規(guī)模臨床研究證實(shí)，21基因檢測的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與局部復(fù)發(fā)及病死率密切相關(guān)，并且可預(yù)測乳腺癌患者從輔助化療中的獲益情況，從而指導(dǎo)臨床治療[5]。

1.2 21基因的組成

乳腺癌21基因包括增殖組：Ki-67、STK15、Survivin、CyclinB1、MYBL2；侵襲組：Stromelysin3、Cathepsin L2；HER-2組：GRB7、HER-2；雌激素組：ER、PR、Bcl-2、SCUBE2；其他基因組：GSTM1、BAG1、CD68；參照基因組：Beta-actin、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC[2,6]。21基因是如何篩選出來的呢？根據(jù)已發(fā)表文獻(xiàn)、基因數(shù)據(jù)庫和新鮮冷凍組織DNA實(shí)驗(yàn)結(jié)果挑選出250個(gè)候選基因，選擇獨(dú)立的臨床試驗(yàn)中的477個(gè)病例（包括B-20試驗(yàn)組中單純他莫西芬治療組），采用定量PCR技術(shù)檢測477例石蠟組織切片中的基因表達(dá)，分析復(fù)發(fā)率與250個(gè)候選基因表達(dá)的相關(guān)性，通過分析候選基因和復(fù)發(fā)率的關(guān)系得出21個(gè)基因[7]。

1.3 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分及分級(jí)

復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分利用RT-PCR技術(shù)分別檢測乳腺癌腫瘤組織樣本中的21個(gè)基因的表達(dá)量，根據(jù)相應(yīng)公式[8]計(jì)算出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（0～100）?，F(xiàn)行的評(píng)分分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)為：復(fù)發(fā)評(píng)分RS＜18為低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，此類患者化療獲益小，可考慮只進(jìn)行內(nèi)分泌治療；RS位于18～30之間為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可根據(jù)相關(guān)臨床指標(biāo)如患者年齡、身體條件及患者意愿等決定患者的是否需要輔助化療；RS≥31為高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，輔助化療獲益較大[2-3,9]。

221 基因檢測在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用

2.1 21基因檢測可以預(yù)測乳腺癌患者的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率

臨床上傳統(tǒng)的乳腺癌預(yù)后預(yù)測方法主要根據(jù)患者腫瘤大小、周圍組織累及情況、局部復(fù)發(fā)情況、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、雌激素受體狀況、腫瘤的組織學(xué)類型等臨床特征來評(píng)估患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，21基因則將患者的腫瘤基因表達(dá)量化為具體數(shù)值來評(píng)估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，優(yōu)于傳統(tǒng)的判斷方法，既準(zhǔn)確有效，又具有個(gè)體化特點(diǎn)。

在乳腺癌組織標(biāo)本的回顧性分析試驗(yàn)中，將668份I期或II期，淋巴結(jié)陰性，雌激素受體陽性并且接受他莫西芬治療的患者標(biāo)本通過21基因檢測計(jì)算每一份標(biāo)本的復(fù)發(fā)評(píng)分結(jié)果，RS評(píng)分低、中、高風(fēng)險(xiǎn)組10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率分別是6.8%、14.3%和30.5%，得出低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)組的結(jié)論（P＜0.001）[3]。

一項(xiàng)Kaplan-Meier生存分析[10]對(duì)NSABP B-14和B-20中895例接受他莫昔芬治療的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，來自B-14的355例患者和來自B-20的424例患者分別接受安慰劑治療和化療，莫昔芬治療組中低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)10年局部復(fù)發(fā)的比例分別為4．3%、7．2%、15．9%，證明局部遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)與高RS評(píng)分顯著相關(guān)（P＜0.001），安慰劑及化療組也得出類似結(jié)論。

2.2 21基因檢測可用于評(píng)估乳腺癌患者化療的獲益情況

目前，是否給予化療的主要依據(jù)是臨床病理學(xué)參數(shù)，這些參數(shù)包括患者年齡、腫瘤大小以及組織學(xué)分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[11]，但化療后給患者帶來的益處卻難以預(yù)測。21基因檢測將腫瘤中基因表達(dá)量化為具體分值，用于評(píng)估患者在化療中的獲益情況。

在NSABP B-20的研究中，Paik等[2]利用651例患者的標(biāo)本和數(shù)據(jù)，對(duì)輔助化療與RS評(píng)分之間的關(guān)系進(jìn)行了分析，接受他莫西芬治療患者227例，接受他莫昔芬治療+化療患者424例，結(jié)果顯示，高RS評(píng)分患者在他莫西芬組中的遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存率（distant recurrence-free survival,DRFS）為60.5%；他莫西芬加化療組的DRFS為88.1%。低RS評(píng)分患者在他莫西芬組中的DRFS為96.8%；莫西芬加化療組的DRFS為95.6%。說明RS較高者化療獲益更顯著（P= 0.038）。

Albain等[12]對(duì)367例腋淋巴結(jié)陽性、ER陽性絕經(jīng)后的患者進(jìn)行RS評(píng)分，其中TAM組148例，CAF+T組219例。高RS評(píng)分組中CAF化療比單獨(dú)使用他莫西芬治療有更好的獲益，化療后的無病生存率顯著提高。而低RS評(píng)分組中的患者化療后無明顯獲益。

Denise等[13]對(duì)161例接受了新輔助化療（伊沙匹隆+環(huán)磷酰胺）的HER-2陰性的局部晚期乳腺癌患者進(jìn)行了RS評(píng)分，161例中有73例三陰性乳腺癌患者。共有27例（17%）患者達(dá)到pCR（病理完全緩解），三陰性乳腺癌患者中有19例達(dá)到pCR，達(dá)到pCR患者僅出現(xiàn)在高RS評(píng)分組中，證實(shí)RS評(píng)分高的患者更能從化療中獲益（P=0.002）。

新英格蘭雜志發(fā)表的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究[14]證實(shí)了21基因檢測在早期乳腺癌患者輔助治療選擇中的價(jià)值，該研究涉及10 253名激素受體陽性，腋窩淋巴結(jié)陰性，HER-2陰性的女性乳腺癌患者，腫瘤的最大直徑為1.1～5.0 cm（或0.6～1.0 cm的中間或高級(jí)別腫瘤），參考指南中需考慮輔助化療，對(duì)其進(jìn)行21基因檢測，其中1 626名婦女（15.9%）復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)為0～10，只接受內(nèi)分泌治療。該組病例患者的5年無病生存率為93.8%，5年無復(fù)發(fā)率為99.3%，5年總生存率為98.0%，基于此，參考指南中根據(jù)臨床病理特點(diǎn)建議輔助化療但有良好的基因表達(dá)且腫瘤復(fù)發(fā)率極低的患者5年內(nèi)可僅行內(nèi)分泌治療。

2.3 21基因檢測可改變化療決策，避免過度化療

隨著21基因檢測的廣泛應(yīng)用，更多臨床醫(yī)生基于21基因檢測結(jié)果來判斷患者是否需要化療，一些大規(guī)模臨床研究也證明了這一點(diǎn)。

Levine MN等[15]對(duì)2012年1月至2013年7月期間入組的979名患者進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)分比較，腫瘤學(xué)家首先基于Adjuvant!Online（AOL）系統(tǒng)對(duì)患者予以治療決策，然后對(duì)患者評(píng)出RS評(píng)分。腫瘤學(xué)家的預(yù)測建議和基因檢測后結(jié)果保持相同有464名患者（48%），之前不確定是否化療或者確定化療而變成不化療的患者有365名（38%），之前不確定是否化療或者確定不化療而變成化療的患者有143名（15%）。151例被AOL評(píng)為中級(jí)的患者RS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中，41%是低危，44%為中危，16%為高危。RS大大影響了腫瘤專家對(duì)化療的建議和病人對(duì)化療的偏好，而且可有效避免被AOL評(píng)為高或中級(jí)患者化療的風(fēng)險(xiǎn)。

在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[16]中，根據(jù)NCCN指南對(duì)2005～2009年之間罹患乳腺癌的44 044名淋巴結(jié)陽性患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，低、中、高風(fēng)險(xiǎn)患者分別占總?cè)藬?shù)的24.0%、51.3%、24.6%。利用多變量分析患者的RS評(píng)分與化療使用之間的關(guān)系，得出21基因檢測使高風(fēng)險(xiǎn)患者化療減少，使低風(fēng)險(xiǎn)患者化療增加的結(jié)論。

Bargallo等[17]對(duì)98例ER陽性,HER-2陰性,臨床分期I～I(xiàn)IIa腋淋巴結(jié)陰性或1～3枚腋淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者進(jìn)行了分析，96名患者中48%被推薦使用化療，21基因評(píng)分后治療決定改變?yōu)?1/96（32%）的病人進(jìn)行化療,包括17/62（27%）淋巴結(jié)陰性患者和14/34（41%）腋下淋巴結(jié)陽性患者。建議化療的患者的比例從48%下降至34%（P=0.024）。92%的醫(yī)生認(rèn)為他們更有信心在開始他們的治療前推薦21基因檢測。

321 基因的相關(guān)研究進(jìn)展

目前與21基因相關(guān)的研究正在進(jìn)一步開展，人們致力于研究21基因檢測結(jié)果與一些臨床指標(biāo)的關(guān)系，并試圖從這些研究中找出21基因檢測與臨床治療更深層次的聯(lián)系，讓更多患者能夠接受精準(zhǔn)治療。

一項(xiàng)研究[18]檢驗(yàn)在術(shù)前中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率（NLR）和早期患者雌激素受體陽性乳腺癌患者的21基因檢測RS評(píng)分之間是否存在相關(guān)性，該研究回顧了242例雌激素受體陽性并進(jìn)行了RS評(píng)分的乳腺癌患者的醫(yī)療記錄，分析了術(shù)前NLR和RS之間的相關(guān)性。患者診斷時(shí)的平均年齡是59.5歲，腫瘤大小范圍0.50～5.50 cm,平均1.8 cm，73.2%的腫瘤直徑＜2 cm；66.3%腫瘤分級(jí)為2級(jí)，其余幾乎同樣分為等級(jí)1和3；孕激素受體（PR）陽性出現(xiàn)在86.6%的病人，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在22.3%的病人，RS的中位值為18，NLR的平均值是2.11，分析表明NLR和RS之間無顯著相關(guān)性。

Thaker NG等[19]對(duì)傳統(tǒng)IBTR!列線圖（臨床病理的因素來確定局部區(qū)域復(fù)發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)并用來預(yù)測對(duì)側(cè)乳房腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)）和RS評(píng)分之間的關(guān)系進(jìn)行分析。308例患者被給定一個(gè)低事件率，實(shí)際的IBTR率沒有被報(bào)道。大部分病例為階段I/II（98%）和病理分級(jí)I/II級(jí)（77%）。平均年齡為54歲。沒有放射治療的病例的IBTR!的中位數(shù)是10%，RS評(píng)分低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)分別為160例（52%）、123例（40%）、25例（8%）?？偟膩碚f，IBTR!與RS不相關(guān)（P= 0.77）。但有趣的是，Ki-67表達(dá)與IBTR!（P=0.019）和RS評(píng)分（P=0.002）均有相關(guān)性。進(jìn)一步的研究是必要的，以確定RS是否能提供評(píng)估局部區(qū)域復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)生物信息互補(bǔ)因素。這種聯(lián)系可能被允許用于決定個(gè)體化的治療。

Dowsett M等[20]對(duì)于絕經(jīng)后女性乳腺癌患者給予他莫昔芬或者聯(lián)合阿那曲唑、三苯氧胺。將患者分為淋巴結(jié)陽性組和淋巴結(jié)陰性組，并對(duì)其腫瘤組織進(jìn)行RS評(píng)分及復(fù)發(fā)隨訪。其結(jié)果顯示兩組中，RS評(píng)分均可預(yù)測遠(yuǎn)期療效，且淋巴結(jié)陽性患者（不論淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多少）有同樣的預(yù)測效果。

西德研究小組的Ⅲ期臨床研究[21]對(duì)2009～2011年來自中心實(shí)驗(yàn)室腫瘤數(shù)據(jù)庫的3 198例患者數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，淋巴結(jié)陽性患者41.1%，病變分級(jí)為3級(jí)患者32.5%。348例（15.3%）RS評(píng)分≤11患者省略化療。中位隨訪35個(gè)月，該組患者3年DFS為98%，RS評(píng)分12～25及＞25、術(shù)后接受化療的患者，DFS分別為92%和98%。該研究表明RS評(píng)分與傳統(tǒng)預(yù)后指標(biāo)明顯不一致，證實(shí)了RS評(píng)分是有效的臨床病理預(yù)后因素，可作為早期激素受體陽性乳腺癌化療指征。

4 展望

在這個(gè)提倡“精準(zhǔn)醫(yī)療”的時(shí)代，21基因檢測相比傳統(tǒng)病理指標(biāo)指導(dǎo)治療的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在：對(duì)每個(gè)腫瘤患者提供了個(gè)體化基因檢測結(jié)果，提供了更精確的資料讓醫(yī)生及患者更詳細(xì)了解腫瘤狀況，進(jìn)一步地協(xié)助擬訂患者個(gè)體化的癌癥康復(fù)管理計(jì)劃。假使一個(gè)乳腺癌患者術(shù)后所測得RS復(fù)發(fā)評(píng)分為76分，則該患者在手術(shù)后不僅僅需要接受化療和激素治療，更需要提高癌癥治療管理等級(jí)（如定期復(fù)檢、接受專業(yè)營養(yǎng)師的飲食建議等）。如此更能避免治療上處理不足或處理過度等狀況。

21基因檢測也存在著不完善的地方，如費(fèi)用較為昂貴，在我國仍然無法有效開展該檢測項(xiàng)目；如該檢測對(duì)化療的效益與預(yù)測僅針對(duì)較為經(jīng)典的化療方案，而部分化療方案由于藥物的副作用大已經(jīng)被新的化療方案取代；如中級(jí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的患者到底該結(jié)合何種指標(biāo)行何種治療才能有效避免過度化療，這些問題無疑是在以后的工作中需進(jìn)一步完善。

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（2016-03-06收稿）

R737.9；R730.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.06.025

俞雅晴（1990-），女，碩士生。E-mail:312405219@qq.com