劉曉波

子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛機制研究進(jìn)展

劉曉波①

子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛是由炎癥、傷害及神經(jīng)源性質(zhì)三大機制共同介導(dǎo)并產(chǎn)生，即神經(jīng)末梢受各理化因素影響，通過傳入神經(jīng)到脊髓神經(jīng)后根，再到大腦皮層，引起痛覺。本文對近年來國內(nèi)外對子宮內(nèi)膜異位癥盆腔疼痛的機制方面研究進(jìn)展作一綜述。

子宮內(nèi)膜異位癥； 前列腺素； 炎癥反應(yīng)； 甾體激素； 神經(jīng)纖維； 機械因素

First-author's address：Baishan Maternal and Child Health Hospital，Baishan 134300，China

子宮內(nèi)膜異位癥（Endometriosis，EMS）簡稱內(nèi)異癥，其導(dǎo)致盆腔疼痛的機制至今尚未明確，內(nèi)異癥疼痛形式多樣，定位不明，合并有胃腸、泌尿、精神系統(tǒng)和心理疾患，嚴(yán)重影響婦女身心健康。痛經(jīng)等功能性的疼痛癥狀主要由內(nèi)異癥患者新鮮具有代謝活性的腹膜內(nèi)異位病灶引發(fā)，而性交痛等器質(zhì)性的疼痛癥狀則大多由病灶的浸潤、結(jié)節(jié)和纖維樣變性導(dǎo)致。目前研究表明前列腺素、炎癥反應(yīng)、甾體激素、神經(jīng)激素以及免疫、機械因素等均與EMS疼痛關(guān)系密切，本文對近年來國內(nèi)外這些方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 前列腺素與EMS疼痛

前列腺素E2是出名的致痛因子，某研究顯示，非孕期子宮其內(nèi)膜主要合成PGE2和PGF2α，PGE2抑制子宮收縮，相反PGF2α加強子宮收縮，血流量降低，肌肉缺血與缺氧而致痛。痛經(jīng)患者中子宮內(nèi)膜前列腺素含量比正常婦女升高顯著，痛經(jīng)愈重，經(jīng)血中水平就愈高［1］。另有研究證實痛經(jīng)患者腹腔液、血液和巧囊的組織液中前列腺素含量也增高［2-3］。局部過高前列腺素水平易誘發(fā)炎癥反應(yīng)，激活緩激肽等引發(fā)疼痛和痛覺過敏，增加感覺神經(jīng)末梢對組胺、5-羥色胺等致痛物質(zhì)的敏感性，可激活傷害性感受器引起疼痛，亦可提高細(xì)胞內(nèi)CAMP水平，從而激活蛋白激酶A途徑、磷酸化河豚毒素不敏感型鈉通道和辣椒素受體，通道激活電壓下降，初級傳入神經(jīng)元末梢細(xì)胞膜興奮性增加，傷害性感受器閾值下降。

2 炎癥反應(yīng)與EMS疼痛

EMS又被喻為一種炎癥性疾病，其盆腔疼痛產(chǎn)生離不開炎癥因子、細(xì)胞因子的參與。研究發(fā)現(xiàn)，腹膜液中的炎癥因子在EMS復(fù)發(fā)中起重要作用，如IL-6、TNF、某些妊娠相關(guān)蛋白都和內(nèi)異癥慢性盆腔痛相關(guān)，具體致痛機制不詳［4］。轉(zhuǎn)化生長因子1、TRPV1經(jīng)疼痛感受器傳導(dǎo)，發(fā)生炎癥反應(yīng)與血管形成致痛，但詳細(xì)傳導(dǎo)路徑、機制需后續(xù)研究。

異位內(nèi)膜中，類固醇生成急性調(diào)控蛋白（STAR）和芳香酶的高表達(dá)促使異位內(nèi)膜呈現(xiàn)出高雌激素水平，并刺激環(huán)氧化酶2（COX-2）的表達(dá)增加，而COX-2水平升高促進(jìn)PGE2產(chǎn)生增多，同樣為STAR和芳香酶的主要激活蛋白，COX-2與PGE2不斷積聚，形成正反饋循環(huán)，導(dǎo)致疼痛。

3 免疫因素與EMS疼痛

3.1 EMS患者存在免疫功能紊亂 研究發(fā)現(xiàn)，EMS患者腹腔液及腹膜異位灶中的巨噬細(xì)胞及巨噬細(xì)胞遷移抑制因子增多，巨噬細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IL-1可誘導(dǎo)前列腺素和纖維蛋白原合成，刺激成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致盆腔纖維粘連、纖維化；IL-8和IL-10可促進(jìn)血管生長和種植，刺激異位內(nèi)膜增生，增強炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致盆腔粘連、纖維化，限制盆腔臟器活動，造成疼痛。陳博宇等［5］發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性痛經(jīng)組中一氧化氮/一氧化氮合酶（NO/ NOS）的表達(dá)在整個月經(jīng)周期中均明顯高于無痛經(jīng)組，推測內(nèi)異癥繼發(fā)性痛經(jīng)或許與NO/NOS的高表相關(guān)。NO導(dǎo)致痛經(jīng)的推測機制：NO濃度升高，刺激PGS物質(zhì)的釋放，PG釋放，使血管擴張，通透性增強，使炎癥介質(zhì)和致痛物質(zhì)滲出，作用到相應(yīng)部位。相關(guān)實驗研究表明，NO的供體硝普鈉可使卵巢產(chǎn)生PGE2與PGF2α，而NOS對抗劑硝基-左旋-精氨酸，可阻斷卵巢產(chǎn)生PGS［6］。有關(guān)實驗顯示，缺少巨噬細(xì)胞的異位內(nèi)膜無法生長，血管不能蔓延到病灶中，說明組織里巨噬細(xì)胞對內(nèi)異癥發(fā)生的血管化和異位內(nèi)膜生長必不可少［7］。

3.2 近年來發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞在EMS發(fā)生發(fā)展中起重要作用 Anaf等［8］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異灶中肥大細(xì)胞數(shù)目明顯增加，高密度的局部神經(jīng)纖維，在光鏡下脫顆粒肥大細(xì)胞與神經(jīng)末梢緊密相鄰。被激活的肥大細(xì)胞能夠產(chǎn)生組胺、白三烯等炎癥細(xì)胞趨化因子和NGF等物質(zhì)，調(diào)節(jié)神經(jīng)病理性疼痛。組胺能直接或通過召集白細(xì)胞，促進(jìn)其釋放PGE2、類花生四烯酸物質(zhì)、活性氧等間接使感覺神經(jīng)元敏化，并且這些化學(xué)物質(zhì)作用于局部組織，同時脊髓背側(cè)角產(chǎn)生和釋放P物質(zhì)，能夠使次級神經(jīng)元所支配的肌肉出現(xiàn)異常收縮，出現(xiàn)臨床癥狀。

3.3 免疫反應(yīng)的改變促進(jìn)著EMS發(fā)生與發(fā)展 樹突狀細(xì)胞（DCS）是在免疫反應(yīng)初期起重要作用的細(xì)胞之一，近年的研究顯示，EMS患者基底層內(nèi)膜中CD1α+的樹突狀細(xì)胞，CD83+的樹突狀細(xì)胞濃度異常與異位子宮內(nèi)膜中免疫反應(yīng)失常相關(guān)，主要參與EMS疼痛傳遞及血管化。2009年Schulke等［9］對內(nèi)膜樹突狀細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，EMS患者增殖期基底層不成熟的CD5樹突狀細(xì)胞明顯多于正常對照組；月經(jīng)周期各階段，EMS患者成熟的CD未樹突狀細(xì)胞在基底層和功能層分布均明顯減少，提示EMS患者的子宮內(nèi)膜基底層和功能層存在樹突狀細(xì)胞功能異常和成熟障礙。

4 甾體激素與EMS疼痛

EMS是一種雌激素依賴性疾病，應(yīng)用抗雌激素藥物后，患者疼痛癥狀可減輕或消失，雌激素參與患者疼痛的發(fā)生。用促性腺激素釋放激素造成低雌激素狀態(tài)可緩解痛經(jīng)，說明EMS疼痛與雌激素有關(guān)，研究證實異位病灶的腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)雌激素、孕激素受體表達(dá)上調(diào)。ER-α陽性細(xì)胞比率增加可能成為EMT等雌激素依賴性疾病發(fā)生的重要因素［10］。Hudelist等［11］研究顯示，異位內(nèi)膜組織中ER-β表達(dá)增加而ER-α表達(dá)減少。說明異位內(nèi)膜激素受體的改變可能影響局部雌激素代謝，致使異化內(nèi)膜出現(xiàn)不成熟生長而使異位灶持續(xù)增長。Bulletti等［12］用人離體灌注子宮模型證實，雌激素增加子宮收縮的頻率和持續(xù)時間。Richter等［13］報道，雌激素可上調(diào)非妊娠子宮縮宮素（OT）受體的表達(dá)，提示雌激素可促進(jìn)子宮收縮并與OT協(xié)同調(diào)節(jié)子宮運動。有研究顯示催產(chǎn)素受體過量表達(dá)主要通過對異位內(nèi)膜生長微環(huán)境的影響，促進(jìn)異位內(nèi)膜的增殖和轉(zhuǎn)移，加速EMS的發(fā)展，可能通過肌肉收縮、前列腺素的釋放以及粘連等方面，參與內(nèi)異癥疼痛的發(fā)生和發(fā)展［14］。同時，有研究表明雌激素和PG之間存在正反饋機制。Muellert等［15］用CAMP類似物培養(yǎng)異位間質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)芳香酶活性異常增高，證實了某些細(xì)胞因子如胰島素樣生長因子，白介素-6、8等可通過CAMP依賴的信號傳導(dǎo)通道誘導(dǎo)芳香酶活性，并認(rèn)為在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，PGE2是最強的誘導(dǎo)劑，可通過CAMP誘導(dǎo)前列腺素E受體Ⅱ型而作用，雌激素通過刺激培養(yǎng)的內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生COX-2而增加PGE2生成。因此，甾體激素引起疼痛的作用可能與前列腺素有關(guān)。

5 神經(jīng)纖維與EMS疼痛

5.1 國內(nèi)外對EMS疼痛即從神經(jīng)纖維及傳導(dǎo)等方面研究出現(xiàn)新成果 盆腔器官痛覺是由有髓鞘Aδ及無髓鞘C感覺神經(jīng)纖維傳導(dǎo)，并在盆腔形成周圍神經(jīng)叢傳導(dǎo)盆腔感覺。文獻(xiàn)［16］提出內(nèi)異癥疼痛機制之一就是異位內(nèi)膜病灶中神經(jīng)纖維支配的形成，有實驗顯示異位病灶存在不同程度異常神經(jīng)的分布，從而出現(xiàn)疼痛癥狀。子宮內(nèi)膜受到創(chuàng)傷后，其子宮峽部神經(jīng)增生，出現(xiàn)間質(zhì)神經(jīng)纖維增生，動脈周圍神經(jīng)纖維增生，微小神經(jīng)瘤形成［17］。目前多項研究發(fā)現(xiàn)，異位宮內(nèi)膜的功能層里，小神經(jīng)纖維密度顯著升高，這些異位子宮內(nèi)膜里自主感覺神經(jīng)支配參與EMS疼痛發(fā)生［18］。據(jù)報道EMS粘連部位存在滲入神經(jīng)纖維，從而引發(fā)不同特征性的表現(xiàn)（性交痛、排便痛、尿道及腸道的癥狀）［19］。

5.2 神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)纖維上受體結(jié)合后傳導(dǎo)痛覺 神經(jīng)生長因子（NGF）與其特異性神經(jīng)細(xì)胞受體結(jié)合后，神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生增殖、分化，數(shù)量增加，在EMS疼痛、痛覺過敏中起重要作用［20］。β-內(nèi)啡肽通過激活阿片肽受體，抑制初級傳入神經(jīng)元釋放P物質(zhì)，并在脊髓背角處阻斷感受疼痛的神經(jīng)興奮傳遞而起作用。胡電等［21］研究報道：EMS疼痛患者中血漿孤啡肽含量明顯升高，說明孤啡肽含量的變化和內(nèi)異癥疼痛有直接關(guān)系。血管加壓素（AVP）是神經(jīng)垂體合成的一種多肽激素，AVP作用于子宮血管加壓素受體，引起子宮收縮，導(dǎo)致子宮局部缺血和疼痛。

5.3 血管生成 某國外研究發(fā)現(xiàn)，血管上皮生長因-A（VEGF-A）在EMS患者血清及腹膜液中顯著增加，說明EMS盆腔疼痛患者中血管形成的情況較無疼痛癥狀者常見并且血管結(jié)構(gòu)不同［22］。研究發(fā)現(xiàn)，在位、異位內(nèi)膜均有VEGF高表達(dá)［23］，VEGF能直接作用于神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，從而促進(jìn)神經(jīng)生長。神經(jīng)細(xì)胞的生長必須有血管形成的參與，而新生毛細(xì)血管四周總是會有神經(jīng)纖維的生長分布，因此兩者之間相輔相成。

6 機械作用與EMS疼痛

EMS主要病理改變是：隨者卵巢激素改變，異位內(nèi)膜出現(xiàn)周期性脫落出血，局部病變重復(fù)出血、吸收形成周圍纖維組織的增生、粘連，從而形成瘢痕疙瘩和囊腫。卵巢出現(xiàn)的異位囊腫，早期無明顯疼痛癥狀，隨著囊腫的逐漸增大，卵巢的皮質(zhì)部分發(fā)生擴張，產(chǎn)生盆腔深部不適與鈍痛癥狀。重度EMS的病灶使盆腔局部結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，例如卵巢和輸卵管周圍發(fā)生粘連、直腸子宮陷凹完全封閉、腸管與盆壁大面積粘連等，致使器官活動受限，從而產(chǎn)生盆腔疼痛。相關(guān)研究顯示，卵巢、子宮底部、子宮后部、輸卵管等處的粘連和盆腔疼痛密切相關(guān)［24］。對清醒狀態(tài)下的患者進(jìn)行微創(chuàng)腹腔鏡手術(shù)，并讓這些患者對粘連處導(dǎo)致的疼痛進(jìn)行評分，研究顯示粘連主要是限制盆腔臟器的移動產(chǎn)生痛感，也就是讓兩個盆腔臟器較薄處和疏松粘連處疼痛更加顯著，固定兩個盆腔臟器較厚處、致密粘連處疼痛更輕［25］。如前所述，EMS患者產(chǎn)生疼痛機理可能是異位內(nèi)膜周期性變化導(dǎo)致周圍組織損傷，引起各種炎癥介質(zhì)如5-HT、VEGF、NGF等釋放，直接激活異位病灶中增生神經(jīng)纖維，引起痛覺過敏遞質(zhì)如NGF、前列腺素等從免疫細(xì)胞與肥大細(xì)胞里分泌，NGF等物質(zhì)也能使病灶和其周圍神經(jīng)細(xì)胞增生發(fā)育，其增生的神經(jīng)纖維又釋放分泌前列腺素、P物質(zhì)等，從而進(jìn)一步促使周圍組織痛覺過敏遞質(zhì)的產(chǎn)生，這些細(xì)胞、炎癥因子與感覺神經(jīng)末梢間構(gòu)成一條神經(jīng)疼痛調(diào)節(jié)通路。隨著經(jīng)血逆流學(xué)說，在位內(nèi)膜決定論，古子宮等EMS發(fā)生學(xué)說的相繼提出，其相關(guān)疼痛機制的薄紗也將被揭開，而更多的則需要未來的研究去證實和探討。

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Research Progress of Endometriosis Pelvic Pain Mechanisms

LIU Xiao-bo.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：134-137

Endometriosis pelvic pain is by inflammation，injury and neural source properties three mechanisms of mediating and produce together，namely the nerve endings are influenced by the physical and chemical factors，through afferent nerve to after spinal nerve root， then to the cerebral cortex， and causes pain.In this paper，at home and abroad in recent years，the research progress on the mechanism of endometriosis pelvic pain.

Endometriosis； Prostaglandin； Inflammatory response； Steroid hormone； Nerve fibers； Mechanical factor

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.036

①吉林省白山市婦幼保健院 吉林 白山 134300

劉曉波

（2016-01-07） （本文編輯：周亞杰）