王志維 牛玉旭 林 輝

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院胸心外科，武漢市 430060，E-mail：wangzhiwp@sina.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院胸心外科，南寧市 530021)

綜 述

CCR9及其配體CCL25在腫瘤中的作用及其作用機(jī)制研究進(jìn)展

王志維1牛玉旭1林 輝2

(1 武漢大學(xué)人民醫(yī)院胸心外科，武漢市 430060，E-mail：wangzhiwp@sina.com；2 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院胸心外科，南寧市 530021)

癌癥嚴(yán)重威脅人類(lèi)的生命健康，放射治療、化學(xué)治療和手術(shù)治療是目前主流的治療方式，但其弊端也是不可忽視的。近年來(lái)，趨化因子與腫瘤的相關(guān)研究越來(lái)越深入。趨化因子受體9(CCR9)在多種惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)，而CC族趨化因子配體25(CCL25)是CCR9的唯一配體，CCL25/CCR9與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切。本文圍繞CCL25/CCR9的現(xiàn)階段研究成果進(jìn)行綜述。

腫瘤；趨化因子受體9；CC族趨化因子配體25；分子機(jī)制；綜述

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人口老齡化不斷加劇，社會(huì)的工業(yè)化、城市化以及生活方式的改變，我國(guó)慢性非傳染性疾病的負(fù)擔(dān)日益加重，其所致死亡比例已占所有疾病死亡的82.45%，其中惡性腫瘤占全死因的22.32%[1]。最新版的《全球癌癥報(bào)告2014》指出，2012年全球癌癥患者和死亡病例均大幅度增加，有1 400萬(wàn)人被診斷患癌，預(yù)測(cè)至2035年將增至2 400萬(wàn)[2]。2012年全球罹患人數(shù)最多的3大癌癥依次為肺癌(180萬(wàn))、乳腺癌(170萬(wàn))、大腸癌(140萬(wàn))；近一半的新增癌癥病例出現(xiàn)在亞洲，其中大部分在中國(guó)，中國(guó)新增癌癥病例在全球位居第一；中國(guó)新增307萬(wàn)癌癥患者，其中約220萬(wàn)人死亡，分別占全球總量的21.9%和26.8%。男性發(fā)病率最高的前3位癌癥分別是肺癌、前列腺癌、大腸癌，女性則是乳腺癌、大腸癌、宮頸癌[3]。

目前，對(duì)于大多數(shù)癌癥，手術(shù)療法、放射療法及化學(xué)療法是主要的治療手段，三者都能不同程度地延長(zhǎng)患者生命、提高患者生存質(zhì)量，但均存在巨大弊端，其中手術(shù)給患者帶來(lái)巨大創(chuàng)傷，術(shù)后恢復(fù)期長(zhǎng)，而放、化療過(guò)程也讓患者痛苦不堪。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，靶向治療為癌癥患者帶來(lái)了福音，提供了一條新的治療途徑，其可對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、侵襲等過(guò)程進(jìn)行針對(duì)性治療，比如靶向基因-病毒治療[4-7]、抗體治療、RNA干擾技術(shù)、小分子靶向藥物和納米技術(shù)等。同時(shí)越來(lái)越多的研究表明，CC族趨化因子配體25(C-C motif chemokine ligand 25，CCL25)/趨化因子受體(C-C motif chemokine receptor，CCR)9與肺癌[8-10]、前列腺癌[11]、乳腺癌[12]、卵巢癌[13]、胰腺癌[14-15]以及黑色素瘤[16]等多種腫瘤關(guān)系密切，尋求CCL25/CCR9方面的突破，或許會(huì)給腫瘤防治帶來(lái)曙光。本文主要對(duì)近年來(lái)CCL25/CCR9的研究進(jìn)展作一綜述，并探討其發(fā)展前景。

1 CCL25/CCR9的生物學(xué)特征

趨化因子是一系列結(jié)構(gòu)類(lèi)似、有20%～70%氨基酸同源性的小分子細(xì)胞因子超家族，以結(jié)合特異性的7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體的方式定位在細(xì)胞表面發(fā)揮作用[17]。趨化因子目前分為四大家族，包括α趨化因子(CXC亞族)、β趨化因子(CC亞族)、γ-趨化因子(C亞族)和δ-趨化因子(CX3C亞族)[17-18]。CCL25 又稱(chēng)為胸腺表達(dá)趨化因子，由Vicari等[19]在人和小鼠的胸腺中發(fā)現(xiàn)的，主要在胸腺和小腸上皮表達(dá)，對(duì)來(lái)自脾、腸淋巴組織和小腸自身分泌IgA的細(xì)胞具有趨化活性，是CCR9的唯一配體。CCR9既往被稱(chēng)為孤兒G蛋白偶聯(lián)受體-9-6(G protein-coupled receptor-9-6，GPR-9-6)，在1996年由Bonner等發(fā)現(xiàn)，后經(jīng)Zaballos等證明是CCL25的特異性受體[20]。其可以調(diào)節(jié)CCR9陽(yáng)性CD4+T淋巴細(xì)胞的趨化運(yùn)動(dòng)，參與多種生理和病理過(guò)程，在炎癥反應(yīng)、免疫細(xì)胞發(fā)育和分化、過(guò)敏性疾病、白細(xì)胞運(yùn)輸?shù)恼{(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定等過(guò)程中發(fā)揮重要作用[21]，被認(rèn)為是歸巢淋巴細(xì)胞的表面標(biāo)志。

2 CCL25/CCR9在相關(guān)腫瘤方面的研究進(jìn)展

研究表明， CCR9與腫瘤的器官特異性轉(zhuǎn)移有關(guān)[22]，在多種惡性腫瘤中過(guò)度表達(dá)，與腫瘤的發(fā)生及進(jìn)展關(guān)系密切[23]。趨化因子作為關(guān)鍵的調(diào)節(jié)介質(zhì)，不僅介導(dǎo)癌細(xì)胞歸巢到轉(zhuǎn)移灶，還會(huì)募集多種類(lèi)型細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境，其中包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、腫瘤相關(guān)白細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、腫瘤相關(guān)嗜中性粒細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞等[24]。

2.1 CCL25/CCR9與黑色素瘤、結(jié)腸癌等腫瘤 Letsch等[25]曾發(fā)現(xiàn)CCR9會(huì)在黑色素瘤小腸轉(zhuǎn)移灶表達(dá)。而CCL25/CCR9生物軸很有可能會(huì)募集CCR9陽(yáng)性表達(dá)的T細(xì)胞到小腸，而這些細(xì)胞在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病等腸道病變中也發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[26]。CCR9表達(dá)于黑色素瘤細(xì)胞，增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性，很可能是黑色素瘤轉(zhuǎn)移到小腸過(guò)程中的“歸巢受體”[27]。Amersi等[16]對(duì)198例已發(fā)生轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者的腫瘤組織CCR9表達(dá)情況進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，96例肝、腎臟、肺、膀胱、胰腺、胃、腎上腺及結(jié)腸等部位的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤CCR9全部陰性，而102例小腸部位的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，其中有88例表達(dá)CCR9；此外，23例原發(fā)黑色素瘤的石蠟標(biāo)本中11例為CCR9陽(yáng)性，其中CCL25在CCR9陽(yáng)性標(biāo)本的表達(dá)要高于CCR9陰性標(biāo)本；體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CCR9陽(yáng)性的黑色素瘤細(xì)胞能在CCL25作用下發(fā)生遷移，通過(guò)給予抗CCR9抗體拮抗或RNA干擾能阻斷該遷移侵襲過(guò)程。Kuhnelt-Leddihn等[28]使用免疫組織化學(xué)法對(duì)38例原發(fā)性黑色素瘤組織CXC族趨化因子受體(chemokine CXC-motif receptor，CXCR)4、CCR7、CCR9和CCR10的蛋白質(zhì)進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)CXCR4和CCR9過(guò)度表達(dá)與患者生存以及預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性，而CCR7和CCR10的過(guò)度表達(dá)則會(huì)預(yù)示著患者生存率降低以及預(yù)后不良。以上研究結(jié)果表明CCL25/CCR9參與黑色素瘤的發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移，但能否作為黑色素瘤患者預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，還有待進(jìn)一步深入研究。

CCR9及其配體CCL25組成的信號(hào)軸對(duì)于小腸和結(jié)腸非常重要。小腸和結(jié)腸上皮細(xì)胞可以產(chǎn)生CCL25[29-31]，而后者能吸引CCR9陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腸道。 Chen等[32]發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常結(jié)腸黏膜，CCR9在腺癌和侵襲前結(jié)直腸癌細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性結(jié)直腸癌細(xì)胞株及從早期腫瘤中分離的結(jié)腸癌細(xì)胞株全部為CCR9陽(yáng)性。這表明CCR9可能在結(jié)腸癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。同時(shí)，Chen等[32]通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)分析，注入小鼠體內(nèi)的CCR9陽(yáng)性的早期結(jié)腸癌起始細(xì)胞(colon-cancer-initiating cell，CCIC)，全部可以形成正常的結(jié)腸、小腸異種移植物；而通常使用的結(jié)直腸癌細(xì)胞株、CCR9陰性的CCIC僅能形成胃腸外腫瘤，從而認(rèn)為通過(guò)阻斷CCL25/CCR9生物軸可以抑制CCIC形成結(jié)腸或者小腸腫瘤，但卻會(huì)增加腸外腫瘤的多樣性，并且該阻斷過(guò)程與促進(jìn)CCR9蛋白酶降解及抑制CCL25介導(dǎo)的蛋白激酶(Akt)信號(hào)通路密切相關(guān)。該研究證明了結(jié)腸癌與CCL25/CCR9生物軸之間緊密的聯(lián)系，但目前CCL25/CCR9在結(jié)腸癌領(lǐng)域的研究偏少，尚需進(jìn)一步系統(tǒng)性的研究。

2.2 CCL25/CCR9與前列腺癌 Sharma等[23]在比較正常前列腺上皮細(xì)胞和多種前列腺癌細(xì)胞系中的CCR9和CCL25的表達(dá)水平時(shí)發(fā)現(xiàn)，CCR9在前列腺淋巴結(jié)癌細(xì)胞系(lymph node carcinoma of prostate cell line，LNCaP)中高度表達(dá)，在前列腺癌細(xì)胞系(prostate cancer cell line-3，PC3)中為中度表達(dá)但強(qiáng)于前列腺上皮細(xì)胞，這提示前列腺癌細(xì)胞系比前列腺上皮細(xì)胞有更高的CCR9表達(dá)量；而阻斷CCL25/CCR9相互作用可以降低PC3和LNCaP細(xì)胞的遷移侵襲能力。曾有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，CCL25/CCR9在特定生物環(huán)境下具有抗凋亡作用，因此前列腺癌細(xì)胞系中CCR9及轉(zhuǎn)移部位的CCL25表達(dá)均增高，不僅能吸引循環(huán)中的癌細(xì)胞還能在保護(hù)癌細(xì)胞方面起積極作用[23]。這表明CCL25的靶向阻斷藥物配合化療藥物或許會(huì)為前列腺癌臨床治療提供一種新選擇。

2.3 CCL25/CCR9與胰腺癌 李杰等[14]發(fā)現(xiàn)在胰腺癌引流淋巴結(jié)中，CCR9及CCL25的表達(dá)均高于胰腺癌組織，而胰腺癌組織中CCR9、CCL25的表達(dá)高于良性病變組織；并且CCR9和CCL25與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)，隨著癌細(xì)胞分化程度的降低和臨床病理分期的增加，表達(dá)呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。這提示CCL25/CCR9可能在胰腺癌發(fā)生淋巴結(jié)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移過(guò)程中起促進(jìn)作用。Heinrich等[33]的研究也得到了相似的結(jié)果，其發(fā)現(xiàn)CCR9、CCL25在正常的胰腺組織中不表達(dá)，而CCR9在胰腺癌組織中高表達(dá)，CCL25在癌細(xì)胞和腫瘤旁基質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)。其在隨后的遷移侵襲實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了CCL25能增強(qiáng)胰腺癌-1(pancreatic cancer-1，PNAC-1)細(xì)胞的侵襲性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)給予抗CCR9抗體則能減少侵襲細(xì)胞的數(shù)量，減弱PNAC-1細(xì)胞的侵襲性，抑制PNAC-1細(xì)胞侵襲的發(fā)生發(fā)展。同時(shí)期，Shen等[34]發(fā)現(xiàn)CCR9在人和鼠的胰腺內(nèi)皮腫瘤樣病變組織均有表達(dá)，而在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步證實(shí)，CCR9在人和鼠細(xì)胞株(如PanIN、5143PDA、5143LM、PANC-1和HPDE)上都有表達(dá)，并且在細(xì)胞株5143PDA、PANC-1中的表達(dá)率更高，CCL25/CCR9對(duì)胰腺內(nèi)皮腫瘤樣細(xì)胞及胰腺癌細(xì)胞株P(guān)ANC-1的增殖具有促進(jìn)作用，提示CCL25/CCR9在胰腺內(nèi)皮腫瘤樣病變的惡變過(guò)程中發(fā)揮作用。因此CCL25/CCR9在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中作用不可忽視。

2.4 CCL25/CCR9與非小細(xì)胞肺癌 王志維等[10]發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌組織中的CCR9蛋白陽(yáng)性率明顯高于癌旁正常肺組織，CCR9表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌病理組織類(lèi)型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、p-TNM分期有關(guān)，CCR9蛋白表達(dá)與患者術(shù)后總生存率呈負(fù)相關(guān)，且CCR9是非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者術(shù)后總生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。鐘永瀧等[35]也得到了相似的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，并且還發(fā)現(xiàn)癌組織中的CCR9陽(yáng)性表達(dá)率(61.25%)遠(yuǎn)高于癌旁正常組織(3.75%)，并且CCR9在肺腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率為73.53%，高于肺鱗癌組織的50.00%。Gupta等[9]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌患者血清中的CCL25明顯上升，且與病理組織類(lèi)型相關(guān)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)CCL25可對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs)進(jìn)行調(diào)節(jié)從而發(fā)揮作用。因此，CCR9與非小細(xì)胞肺癌之間關(guān)系密切，但目前CCR9對(duì)肺癌發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移的具體分子機(jī)制尚不明確，還需進(jìn)一步探索。

2.5 CCL25/CCR9與卵巢癌 Singh等[13]通過(guò)體外遷移侵襲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CCL25可以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞遷移，而CCR9抗體可阻斷該遷移侵襲過(guò)程；并發(fā)現(xiàn)在癌細(xì)胞中CCR9呈過(guò)度表達(dá)；此外CCL25對(duì)OVCAR-3、CAVO-3細(xì)胞系的MMP具體調(diào)節(jié)作用不同，其中OVCAR-3細(xì)胞系中MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-13的m-RNA和蛋白表達(dá)較對(duì)照組會(huì)明顯升高，CAVO-3細(xì)胞系在CCL25作用下MMP-1、MMP-8、MMP-3、MMP-10、MMP-2的蛋白以及MMP-2的m-RNA的表達(dá)會(huì)提高。而MMP在卵巢癌的侵襲轉(zhuǎn)移中有重要中作用。另外一項(xiàng)研究表明，CCL25/CCR9能提高卵巢癌細(xì)胞內(nèi)抗凋亡信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，避免順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[36]。上述研究提示，CCL25/CCR9能減少順鉑誘導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞凋亡，在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展以及治療方面有著重要的意義，值得繼續(xù)深入研究。

2.6 CCL25/CCR9與乳腺癌 Johnson-Holiday等[12]發(fā)現(xiàn)CCR9在乳腺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)，并且隨著細(xì)胞侵襲性增強(qiáng)其表達(dá)量也會(huì)逐漸增加；而CCL25可促進(jìn)MMP-2、MMP-9、MMP-11、MMP-13的m-RNA、蛋白以及MMP-1蛋白的表達(dá)，該過(guò)程能在抗CCR9抗體參與的情況下被抑制。該研究結(jié)果與Johnson等[37]的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相吻合，進(jìn)一步提示該過(guò)程是CCL25/CCR9共同參與完成的。而Johnson等[37]還發(fā)現(xiàn)，CCL25/CCR9能增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的存活，且能誘導(dǎo)磷脂酰基醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/Akt途徑的激活及下游調(diào)節(jié)因子糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase，GSK)-3β和叉頭轉(zhuǎn)錄因子(forkhead-type transcription factors，F(xiàn)KHR)的磷酸化，PI3K抑制劑渥曼青霉素可阻斷該過(guò)程。MMP是一組金屬鋅離子依賴(lài)性?xún)?nèi)肽酶，是人體內(nèi)降解細(xì)胞外基質(zhì)的主要酶類(lèi)，其中MMP-2，MMP-9 能夠特異的降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜的主要成分 IV 型膠原，被認(rèn)為是腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中重要的MMP[38]。TIMPs是一種內(nèi)源性的 MMP天然抑制劑，在正常組織中的MMPs與TIMPs之間保持相對(duì)平衡狀態(tài)，共同維持著ECM的降解或聚集。因此，CCL25/CCR9生物軸在乳腺癌細(xì)胞侵襲、存活及順鉑耐藥性上有著重要作用，而其分子機(jī)制與FAK無(wú)關(guān)，主要涉及PI3K/Akt途徑。

3 CCL25/CCR9 調(diào)控腫瘤發(fā)生、發(fā)展等過(guò)程的可能分子機(jī)制

3.1 PI3K/AKT信號(hào)通路在腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用 PI3K/Akt信號(hào)通路是機(jī)體內(nèi)非常重要的信號(hào)通路之一，參與多種生長(zhǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)，與細(xì)胞的生理功能和某些疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。 Akt是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中重要蛋白激酶，為 PI3K 下游的靶蛋白，是PI3K/Akt信號(hào)通路的核心?；罨腁kt通過(guò)磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白，如哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin，mTOR)、B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2，BCL-2)家族、轉(zhuǎn)錄因子E2F-1、GSK3和S6蛋白激酶等，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。Li等[39]發(fā)現(xiàn)在惡性腫瘤中，活化的PI3K/Akt/mTOR途徑可上調(diào)MMP-2表達(dá)。而水通道蛋白3(aquaporin-3)通過(guò)激活PI3K/Akt信號(hào)通路，正反饋調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞的 MMP表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲、遷移[40]。 Lee等[41]的研究結(jié)果提示，活化的Akt能夠增加核轉(zhuǎn)錄因子κB的轉(zhuǎn)錄活性，使MMP-2、MMP-9表達(dá)增加，有助于癌細(xì)胞侵襲。淋巴管生成是腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期事件，也是其中的必要環(huán)節(jié)。同時(shí)，VEGF(vascular endothelial growth factor， VEGF)是一種重要的血管生成因子，VEGF-C、VEGF-D是VEGF家族中的新成員，又稱(chēng)為淋巴管生成因子，兩者的受體均為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3(vascular endothelial growth factor receptor-3，VEGFR-3)，特異地表達(dá)于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF-C、VEGF-D及其受體VEGFR-3是調(diào)控淋巴管生成最重要的信號(hào)通路，與惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究表明，VEGF-C、VEGF-D與VEGF的受體VEGFR-3結(jié)合后，通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)和PI3K信號(hào)通路促進(jìn)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，增加新生淋巴管的數(shù)目[39，42]。Yu等[43]在非小細(xì)胞肺癌的研究中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞色素P450ω-羥化酶通過(guò)激活PI3K與胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2)信號(hào)通路，上調(diào) MMP-9表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤侵襲。總之，某些特定因子通過(guò)活化以PI3K/Akt信號(hào)通路為中心的、復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控VEGF、MMP及TIMPs的表達(dá)，從而在腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮作用。具體機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 PI3K/Akt 信號(hào)通路在腫瘤生物學(xué)方面的作用機(jī)制

3.2 CCL25/CCR9生物軸活化PI3K/Akt信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞生物學(xué)活性的影響 Sharma等[23]發(fā)現(xiàn)，CCL25/CCR9 生物軸通過(guò)活化PI3K/Akt信號(hào)通路，抑制化療藥物誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞的凋亡。其他學(xué)者在關(guān)于乳腺癌和卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)CCR9及其配體CCL25相互作用，能增強(qiáng)PI3KP85/AktSer473/GSK-3βSer9/FKHRThr24的磷酸化水平，抑制化療藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的凋亡[36，45]。以上4個(gè)因子在腫瘤細(xì)胞的凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中有著重要的作用。另有研究表明，CCL25/CCR9生物軸的相互作用抑制非小細(xì)胞肺癌的凋亡，而這一作用是通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路的活化并以PI3K/Akt依賴(lài)的方式實(shí)現(xiàn)的[46]。此外，CCR9與配體CCL25相互作用，能激活CD4+T淋巴細(xì)胞相關(guān)酶MAPK、PI3K、GSK-3β以及核轉(zhuǎn)錄因子κB，從而逃避Fas的細(xì)胞凋亡[29]。Sharma等[23]在前列腺癌的研究中也得到了相同的結(jié)論。Johnson等[36]也發(fā)現(xiàn)，CCL25/CCR9生物軸相互作用通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路的活化及其下游調(diào)節(jié)因子GSK-3β和FKHR的磷酸化，抑制化療藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的凋亡。

4 展 望

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶向治療從理想走進(jìn)現(xiàn)實(shí)，而其也以痛苦小、療效好的優(yōu)勢(shì)開(kāi)始被越來(lái)越多的患者所接受。CCR9作為一個(gè)重要的靶點(diǎn)，為多種癌癥的診治提供了一種嶄新的治療方向。但腫瘤疾病的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，CCR9、CXCR4[47-53]、CXCR6[54-55]等多種因子都參與腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移等過(guò)程，目前其完整的分子機(jī)制尚未闡述清楚。但隨著對(duì)CCR9更深入的研究，明確CCR9在多種疾病中具體的發(fā)病機(jī)制，對(duì)其他因子的探索會(huì)有相當(dāng)重要的參考價(jià)值，對(duì)腫瘤的治療也必會(huì)有突破性進(jìn)展，勢(shì)必也會(huì)給患者帶來(lái)更多的福音。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、盡早靶向治療從而達(dá)到最理想的治療效果將成為腫瘤治療的一種策略。探尋CCL25/CCR9在相關(guān)腫瘤中的確切分子機(jī)制，研制開(kāi)發(fā)相關(guān)的靶向藥物，延長(zhǎng)患者壽命，提高患者生存質(zhì)量，最終徹底消滅腫瘤，是醫(yī)務(wù)工作者未來(lái)共同努力的方向之一。

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林輝(1957～)，男，博士，教授，主任醫(yī)師，研究方向：胸心疾病臨床診斷的研究，E-mail： linhui33622@126.com。

R 73-37

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